La osteocalcina y el metabolismo de la glucosa

La hipótesis que sugiere que la osteocalcina, una proteína de 6 kDa dependiente de la vitamina K producida en los osteoblastos, actúa como una hormona que afecta la sensibilidad de los tejidos a la insulina y el gasto de energía  fue propuesta en 2007 sobre la base de una serie de estudios in vitro e in vivo  en modelos de ratones “knockout”. En estos modelos, la forma incompletamente carboxilada (es decir, la que contiene sólo 1 o 2 residuos de ácido γ-carboxiglutámico) de la osteocalcina fue identificada como una proteína con función hormonal. A partir de estos reportes, un número creciente de estudios en humanos han usado análisis correlativos post hoc para examinar las asociaciones entre la osteocalcina y el metabolismo de la glucosa.

En la naturaleza existen dos formas estructurales principales de vitamina K, la filoquinona (o vitamina K₁) y la menaquinona  (o vitamina K₂). La filoquinona es la forma más común de la vitamina en la dieta y se encuentra en vegetales verdes y en aceites vegetales. La vitamina K es requerida para la formación de ácido γ-carboxiglutámico, un aminoácido único que es creado por la modificación post-translacional dependiente de vitamina K de residuos específicos de ácido glutámico de todas las proteínas que contiene el  ácido γ-carboxiglutámico, incluyendo la osteocalcina que contiene tres residuos ácido γ-carboxiglutámico. Todas las formas de vitamina K tienen en común la estructura 2-metil-1,4-naftoquinona. Esta estructura es el sitio activo de esta vitamina que actúa como un cofactor enzimático. Coincidiendo con la γ-carboxilación, la forma quinol activa de la vitamina K es oxidada y posteriormente es reciclada  por una epóxido reductasa de vitamina K. Las proteínas que incluyen ácido γ-carboxiglutámico contienen un propéptido como sitio de reconocimiento para la unión con la enzima carboxilasa dependiente de vitamina K. Después de la carboxilación, el propéptido es removido y la forma madura de la proteína es secretada. El requerimiento de la γ-carboxilación dependiente de vitamina K para activar proteínas ha sido demostrada en tejidos con diversas funciones biológicas. En el esqueleto, la proteína ácido γ-carboxiglutámico de la matriz  y la protéina rica en ácido γ-carboxiglutámico (también conocida como UCMA) requieren la presencia  de ácido γ-carboxiglutámico par funcionar como inhibidores de la calcificación  en cartílago y otros tejidos blandos. En el caso de la osteocalcina, los residuos de ácido γ-carboxiglutámico están involucrados en la regulación del tamaño y la forma del cristal de hidroxiapatita.

La osteocalcina humana es codificada por un gen localizado en el brazo largo  del cromosoma 1 y su función en el hueso es dictada por su extructura. Los estudios de inmunolocalización han demostrado que la proteína está distribuida a través de las regiones mineralizadas de la matriz ósea. La osteocalcina es una proteína globular con tres α-hélices, un  C terminal  hidrofóbico y un N terminal no estructurado. Los tres residuos de ácido γ-carboxiglutámico se encuentran en la primera hélice  (en las posiciones 17, 21 y 24 en la osteocalcina humana) y se unen al Ca²⁺ libre y a los cristales de hidroxiapatita.  Cuando los residuos de ácido γ-carboxiglutámico se unen al Ca²⁺ libre, facilitan un cambio conformacional en la osteocalcina que favorece su alineación  de una manera complementaria con los iones Ca²⁺ del eje C del cristal de hidroxiapatita, lo cual le permite controlar el tamaño y la forma del cristal en la red de fibras colágenas. En todas las especies estudiadas, la osteocalcina aparece en los huesos coincidiendo con el inicio de  la mineralización in útero, y sus niveles aumentan con la deposición de hidroxiapatita durante el crecimiento del esqueleto. La concentración de osteocalcina en la circulación  es una medida de la formación de hueso.

En la mayoría de las especies estudiadas, los tres sitios de ácido γ-carboxiglutámico dependientes de vitamina K en la molécula de osteocalcina  son carboxilados. En los humanos, sin embargo,  la osteocalcina del hueso  es incompletamente carboxilada. Altas dosis de warfarina administradas conjuntamente con altas dosis de vitamina K mantienen una adecuada coagulación sanguínea pero la osteocalcina no es completamente carboxilada, lo cual sugiere que el hígado secuestra la vitamina K en detrimento  del hueso. In vitro, la carboxilación es un proceso ordenado en el cual primero ocurre la carboxilación de los glutamato en las posiciones 21 y 24 y posteriormente la del glutamato en la posición 17. El grado de carboxilacion de la osteocalcina está determinado por la disponibilidad de vitamina K en la dieta. La osteocalcina circulante es también incompletamente carboxilada. Esto podría ser consecuencia de dos procesos separados: la incompleta carboxilación  de la osteocalcina en el hueso por una ingesta subóptima de vitamina K o por la descarboxilación   de la osteocalcina durante la resorción ósea. La resorción ósea por los osteoclastos produce un ambiente ácido que descarboxila la osteocalcina intacta. La descarboxilación ocurre en el residuo ácido γ-carboxiglutámico en la posición 17 y es suficiente para la acción hormonal.

La osteocalcina ha sido propuesta como una hormona que mejora la tolerancia a la glucosa porque incrementa la proliferación de las células β y la expresión y secreción de insulina. La osteocalcina también aumenta la sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos, incrementa la expresión de adiponectina y protege contra la adiposidad. Algunos reportes sugieren que la osteocalcina regula  la sensibilidad a la insulina  a través de su efecto sobre la adiponectina, una hormona derivada del adipocito. Esta hormona, cuyos niveles disminuyen en la medida que aumenta la masa grasa, es reconocida como un importante regulador de la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Algunos investigadores también han propuesto que la leptina tiene un rol indirecto en la acción hormonal de la osteocalcina.

En los humanos, las concentraciones circulantes de osteocalcina total son, en general, inversamente asociadas con la glucemia, consistente con la hipótesis que sugiere que la osteocalcina afecta la función de la célula β y la sensibiliad de los tejidos a la insulina. Sin embargo, los datos con respecto a la forma incompletamente carboxilada de la osteocalcina no son concluyentes. Pocos estudios han medido la osteocalcina incompletamente carboxilada circulante. Algunos de estos estudios han reportado una asociación inversa  en individuos obesos y adolescentes masculinos. El rol de la osteocalcina incompletamente carboxilada en el metabolismo de la glucosa de los humanos, a diferencia de lo reportado en ratones,  aún no está completamente definido.

Fuente: Booth SL et al (2013). The role of osteocalcin in human glucose metabolism: marker or mediator?  Nature Reviews Endocrinology 9: 43-55.