Las neuronas AgRP y la regulación del balance energético

Las neuronas AgRP constituyen una población de aproximadamente 1000 células que producen proteína relacionada con el agouti (AgRP), neuropéptido Y (NPY) y ácido gamma aminobutírico (GABA). Desde su descubrimiento en 1997, la AgRP ha sido considerada como agonista inverso de lo receptores melanocortina MC3R y MC4R. La AgRP  es coexpresada con el NPY, otro neuropéptido que estimula la ingesta de alimentos y regula la ganancia de peso.  La naturaleza inhibitoria de las neuronas NPY/AgRP ha sido confirmada a través de la identificación del GABA como su neurotransmisor ionotrópico. Estas células son ahora conocidas como neuronas AgRP porque, a diferencia del NPY y el GABA que son ampliamente expresados en el sistema nervioso, la AgRP es producida únicamente por estas neuronas.  Las neuronas AgRP están localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo, en el fondo del tercer ventrículo,  cercanas a la eminencia media. En esta región, la barrera hemato-encefálica es fenestrada lo cual facilita el intercambio sangre-cerebro y las neuronas que residen allí son referidas como “neuronas de primer orden” porque son las primeras que responden a las señales circulantes de hambre y saciedad.

En el núcleo arcuato del hipotálamo existe también  un grupo de  neuronas que producen  pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto relacionado con la cocaína y la anfetamina (CART). Estas neuronas secretan hormonaadrenocorticotropa (ACTH) y  hormona estimulante de melanocitos (MSH α, β y γ), las cuales  derivan del procesamiento post-translacional de la POMC. Las neuronas POMC y AgRP son dos componentes, funcionalmente opuestos, del “sistema melanocortina central”, un término que se refiere a un conjunto de  rutas de señalización hormonal, neuropeptidérgica y paracrina que son definidas por componentes que incluyen a los receptores melanocortina(MC1-5R) acoplados a proteína G. En el sistema nervioso central se localizan los MC3R Y MC4R, los últimos están ampliamente distribuidos, mientras que los primeros se expresan principalmente en las neuronas POMC y AgRP. La relación antagónica entre los dos grupos de neuronas  resulta de  la inhibición tónica GABAergica de las neuronas AgRP sobre las neuronas POMC y de la interacción del NPY con el receptor NPY-Y1de las neuronas POMC. Las dos poblaciones de neuronas emiten proyecciones intrahipotalámicas hacia el hipotálamo lateral y los núcleos paraventricular, ventromedial y dorsomedial, y proyecciones extrahipotalámicas hacia el núcleo del tracto solitario, el núcleo parabraquial, la amígdala y el lecho de la estría terminal. En estas regiones, las proyecciones de las neuronas AgRP se encuentran en aposición con fibras que contiene α-MSH. La liberación de α-MSH por las neuronas POMC y su unión a los MCRs inicia la ruta de señalización anoréxica central que produce la disminución de la ingesta de alimentos y el incremento en el gasto de energía mientras que las neuronas AgRP ejercen su acción orexigénica, al menos en parte, bloqueando la unión de la α-MSH a su receptor  y por lo tanto inhiben la ruta anoréxica inducida por la α-MSH. Por otro parte, las neuronas AgRP ejercen  una inhibición tónica GABAergica sobre las neuronasdel núcleo paraventricular que producen hormona liberadora de tirotropina, oxitocina y hormona liberadora de corticotropina, todas ellas expresan MC4R. La unión de la α-MSH al MC4R en estas neuronas tiene una acción positiva  sobre los ejes hipotálamo-hipófisis-tiroides (HPT) e hipotálamo-hipófisis-adrenal.  Durante el ayuno, el incremento en la liberación de AgRP es un mecanismo clave para la adaptación del eje HPT al balance energético negativo.

En síntesis, el concepto dominante es que la acción orexigénica y anabólica de las neuronas  AgRP resulta del antagonismo con las neuronas POMC. Sin embargo, hay varias líneas de evidencias que apoyan una ruta independiente de melanocortina. Algunos datos recientes sugieren que la AgRP puede ejercer su acción como agonista de receptores no identificados, los cuales  son independientes de la ruta de señalización  de las melanocortinas, mientras que otros datos sugieren algunas funciones de las neuronas AgRP no relacionadas con la alimentación. En estas investigaciones se demostró que la inhibición de las neuronas POMC no es necesaria ni suficiente para disparar la ingesta de alimentos por parte de las neuronas AgRP pues la co-estimulación de ambos tipos de neuronas resulta en una rápida respuesta para ingerir los alimentos. En otras palabras, la extinción de la señal α-MSH no es obligatoria para que las neuronas AgRP inicien la ingesta de alimentos.

El GABA producido por las neuronas AgRP es requerido para mediar su acción de una manera independiente de melanocortina, especialmente en el núcleo parabraquial, una estructura pontina  que relaciona los circuitos sensoriales gustativos con los centros cerebrales que procesan los aspectos de recompensa y motivación relacionados con la alimentación a través de la activación del sistema dopaminérgicomesolímbico.  Las señales de  saciedad viscerosensitivas iniciadas en el sistema digestivo llegan al núcleo del tracto solitario primariamente por la porción aferente  del nervio vago. A su vez, el núcleo del tracto solitario ejerce una acción anoréxica a través de la excitación glutamatérgica del núcleo parabraquial. La activación de las neuronas AgRPinhibe, a través del GABA, la excitación del núcleo parabraquial y por tanto minimiza la influencia de las señales de saciedad viscerosensitivas.

Un estudio reciente proporciona evidencia de que las neuronas AgRP participan directamente en la modulación de la señal dopaminégica a través de una proyección directa en el área tegmental ventral. El reforzamiento y la motivación asociados con la alimentación están relacionados con la liberación de dopamina por las neuronas del área tegmental ventral que se proyectan al núcleo acumbens y otras regiones del sistema límbico. La liberación de dopamina en el área tegmental ventral es estimulada por los alimentos ricos en grasas y azúcares así como también por otros objetos de deseo (sexo, drogas, etc). Una actividad reducida de las neuronas AgRP resulta en una mayor excitabilidad de las neuronas del área tegmental ventral y por lo tanto en un aumento de la motivación y recompensa mediadas por la dopamina.

En resumen, el núcleo arcuato del hipotálamo contiene al menos dos poblaciones de neuronas –AgRP y POMC- que continuamente procesan las señales que reflejan el estatus energético y promueven las respuestas conductuales y metabólicas apropiadas para los cambios en la demanda de energía. La activación de las neuronas POMC disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. La activación de las neuronas AgRP  –no la inhibición de las neuronas POMC- es necesaria y suficiente para promover la alimentación. Las proyecciones de axones que expresan AgRP inervan estructura mesolímbicas, pontinas y del cerebro medio donde regulan la alimentación y otras funciones  como la recompensa y la motivación. El GABA producido por las neuronaasAgRP es el mediador de muchas de las funciones críticas, independientes de melanocortina,  de estas neuronas.

Fuente: Cansell C. et al (2012). ArcuateAgRP neurons and the regulation of energy balance. Frontiers in Endocrinology 3, artículo169.