La oxintomodulina y el metabolismo de la glucosa

La primera evidencia de la existencia de la oxintomodulina se produjo en 1968 cuando se descubrió que en respuesta a una carga oral de glucosa el intestino secretaba dos péptidos con inmunoreactividad similar al glucagón. Uno  de ellos fue llamado oxintomodulina por su capacidad de modular la secreción de ácido en las células oxínticas del estómago.   La oxintomodulina es un péptido de 37 aminoácidos secretado por las células L presentes en yeyuno, ileon y colon en respuesta  a la ingestión de nutrientes. La molécula de oxintomodulina contiene la secuencia completa del glucagón (29 aminoácidos) con  una extensión de 8 aminoácidos en el extremo carboxilo. En el intestino, el procesamiento post-translacional del proglucagón por la convertasa 1/3 produce predominantemente glicentina, péptido glucagonoide 1 (GLP1) y péptido glucagonoide2 (GLP2). De la glicentina se derivan dos péptidos: el péptido pancreático relacionado con la glicentina y la oxintomodulina. Un proceso similar ocurre en las neuronas del núcleo del tracto solitario.

En los humanos, la vida media de la oxintomodulina es aproximadamente de 12 minutos y es removida de la circulación por aclaramiento renal. Como ocurre con el GLP1, la oxintomodulina también es rápidamente metabolizada por la dipeptidil peptidasa IV en la superficie de las células endoteliales de los capilares en la mucosa intestinal adyacente a los sitios de secreción. La oxintomodulina también puede ser atacada por otras enzimas como las ectopeptidasas y la endopeptidasa neutral 24.11. Por lo tanto, es posible que los niveles circulantes activos de oxintomodulina reflejen sólo una pequeña porción del producto secretado y que la concentración en el sitio de secreción en el intestino o en el cerebro sea suficiente para producir las respuestas fisiológicas. Por otra parte, los niveles plasmáticos de oxintomodulina muestran una variación diurna independiente de la ingesta de alimentos, los niveles más bajos se detectan en la mañana y los más altos en la noche.

La oxintomodulina es un agonista dual  del receptor del receptor de GLP1 y del receptor de glucagón combinando los efectos de ambas hormonas. La oxintomodulina  causa pérdida de peso en pacientes obesos  a través de la supresión de la ingesta de alimentos  y el incremento en el gasto de energía. El efecto anoréxico de la oxintomodulina es mediado por la activación del receptor de GLP1, no así el incremento del gasto de energía que se ha demostrado que es independiente del receptor de  GLP1. Estos datos han dado soporte para una hipótesis que propone que el efecto diferencial entre la oxintomodulina y el GLP1  podría ser mediado por la activación del receptor de glucagón o por un receptor aún no identificado. En este sentido, estudios recientes han demostrado que la oxintomodulina tiene propiedades glucogenolíticas en el hígado perfundido de ratón, lo que sugiere que la oxintomodulina podría activar funcionalmente al receptor de glucagón. La activación del receptor de glucagón está asociada con una elevación de los niveles de glucosa pero el agonismo simultáneo del receptor de GLP1 podría contrarrestar este efecto.

La oxintomodulina estimula al páncreas endocrino para que secrete insulina, somatostatina y glucagón. La secreción de insulina estimulada por la oxintomodulina se lleva a cabo de una manera dependiente de glucosa. Este efecto es posible que ocurra por dos vías,  mediado a través de nervios sensoriales que expresan el receptor de GLP1 o por la activación directa de los receptores de glucagón y de GLP1 en las células β. Estudios recientes reportan que  la administración de oxintomodulina mejora la tolerancia a la glucosa en ratones con obesidad inducida por dieta. Adicionalmente, la oxintomodulina reduce la apoptosis de células β, un efecto que es mediado al menos en parte a través de la activación directa del receptor de GLP1.

En otras acciones, la oxintomodulina disminuye la secreción del páncreas exocrino y la secreción de ácido en el estómago, al tiempo que estimula la captación intestinal de glucosa. En el corazón, la oxintomodulina incrementa la frecuencia cardiaca cuando es administrada en ratones pero este efecto no ha sido confirmado en humanos. En una investigación con ratas obesas resistentes a la insulina, se demostró que el ZP2495, un agonista dual de los receptores de GLP1 y glucagón incrementa la oxidación de glucosa y la tasa de glucolisis sin comprometer el estatus energético del corazón. Sobre la base de este resultado se ha sugerido que los agonistas duales de los receptores de GLP1 y glucagón  podrían tener efectos beneficiosos para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca o el shock cardiogénico en sujetos con resistencia a la insulina.  Hasta el presente no se han publicado datos sobre los efectos renales de la oxintomodulina en los humanos, ni reportes que exploren el efecto de la oxintomodulina  sobre la neuroprotección. Sin embargo, varios estudios sugieren que la activación simultánea de los receptores de GLP1 y glucagón podría resultar en potenciales efectos beneficiosos en los trastornos neurodegenerativos.

Fuente: Pocai A (2012). Un raveling oxyntomodulin, GLP1`s enigmatic brother. Journal of Endocrinology 215: 335-346.