El envejecimiento y  la secreción de insulina

Los defectos en la secreción de insulina relacionados con la edad han sido demostrados en roedores y en humanos. En los humanos, durante el envejecimiento, disminuyen la amplitud de los pulsos secretorios de insulina y la respuesta a las oscilaciones de glucosa. La disminución de la sensibilidad a las incretinas, el incremento del estrés oxidativo y la disminución de la función mitocondrial en las células β del páncreas, son algunos factores que contribuyen a la disminución en la secreción de insulina.

La secreción de insulina por las células β es un proceso complejo que involucra la integración de múltiples estímulos, tales como nutrientes, hormonas y neurotransmisores, pero el estímulo primario es la glucosa circulante. En la secreción de insulina estimulada por la glucosa hay cinco etapas importantes y regulables: (1) la glucosa es transportada en las células β a través de transportadores de glucosa, especialmente GLUT2; (2) la generación de ATP a través de la oxidación de la glucosa; (3) la elevación de la relación ATP/ADP induce el cierre  de los canales de K⁺ sensibles al ATP (K_ATP), lo cual provoca la despolarización de la membrana celular; (4) la entrada de Ca²⁺ extracelular en la célula β; (5) el aumenta en el Ca²⁺ citoplasmático dispara la exocitosis de los gránulos de insulina. El envejecimiento afecta a cada uno de estos procesos y por consiguiente a la secreción de insulina.

El transporte de la glucosa es un evento primario en la secreción de insulina estimulada por la glucosa. El GLUT2 asegura el flujo bidireccional, dentro y fuera de la célula, de glucosa y otros azucares de la dieta como fructosa y galactosa por su baja afinidad y su alta capacidad, y su  disminución en la célula β está asociada con  hiperglucemia en humanos y animales. La disminución de la secreción de insulina estimulada por la glucosa se correlaciona directamente con la disminución en la expresión de GLUT2 en la célula β de roedores. Por otro lado, las altas concentraciones extracelulares de glucosa aumentan la endocitosis  de los GLUT2 disminuyendo, por tanto, la secreción de insulina. Esto indica que la hiperglucemia afecta directamente la función de las células β. La disminución en la expresión de GLUT2 asociada con la edad ha sido demostrada en estudios con animales. Sin embargo, la evidencia reciente demuestra que las células β humanas expresan tres transportadores de glucosa, GLUT1, 2 y 3. Los mayores niveles de GLUT 1 y GLUT3 pueden introducir diferencias en la regulación  de la glucosa en los islotes pancreáticos  de humanos y de roedores.

En las células β del páncreas, la oxidación de la glucosa resulta en el incremento de la producción de ATP el cual es requerido para  la secreción de insulina. El metabolismo de la glucosa se inicia con su fosforilación  por la glucoquinasa. El nivel de la expresión del gen de  glucoquinasa aumenta significativamente con la edad en ratas sanas, lo que sugiere un potencial mecanismo en las células β para responder tanto a la intolerancia a la glucosa como a  la resistencia a la insulina asociadas con la edad. Por otro lado, la evidencia experimental indica que la tasa de oxidación de glucosa es baja en los animales viejos. En humanos, se ha reportado que los viejos, comparados con los jóvenes, expresan  baja oxidación de glucosa y alta oxidación de lípidos. En comparación con otros tejidos, los islotes pancreáticos contienen 40 a 70 veces más actividad de la enzima mitocondrial glicerofosfato deshidrogenasa. Esta enzima juega un papel crucial en el transporte y la reducción de NAD del citoplasma a la mitocondria, una disminución de su actividad provoca la acumulación de NADH en el citoplasma y, en consecuencia, un incremento en la relación NAD/NAD⁺ citoplasmática, una disminución en la glucolisis y una reducción de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Los estudios con ratas han reportado una reducción de 50% aproximadamente en la actividad de la glicerofosfato deshidrogenasa en los animales viejos, lo que sugiere que la enzima podría tener un papel importante en la disminución de la secreción de insulina estimulada por glucosa en el envejecimiento.

La disminución en la secreción de insulina estimulada por glucosa durante el envejecimiento también se atribuye a la inadecuada inhibición de la salida de K⁺  y a la disminuida captación de Ca²⁺ en la célula β. El Ca²⁺ constituye el principal estimulo para la exocitosis de los gránulos de insulina y regula varias etapas del proceso como el tamaño de los pools de vesículas, el evento de fusión y el tamaño del poro de fusión. Dado que la captación neta de Ca²⁺ disminuye con la edad, es razonable especular que la exocitosis de los gránulos de insulina también disminuye con la edad.

Con relación a la masa de células β, se ha demostrado que la edad se correlaciona con una disminución en la actividad proliferativa y un aumento en la apoptosis de células β. En ratones, la tasa de proliferación y la capacidad de regeneración de las células β disminuyen gradualmente con la edad. La disminución en la actividad de enzimas antioxidantes asociada con la edad y el consiguiente incremento  en el estrés oxidativo en las células β contribuyen al incremento de la apoptosis. Adicionalmente, la formación de placas de amiloide en el envejecimiento podría aumentar la apoptosis celular y, por tanto, disminuir el volumen de los islotes y la masa de células β.

Es un hecho bien documentado que el envejecimiento está asociado con una disminución en la acción de la insulina lo cual contribuye a la alta prevalencia de tolerancia a la glucosa alterada y diabetes tipo 2 en los adultos mayores. Algunos estudios apoyan la hipótesis que indica que la disminución en la acción de la insulina en los adultos mayores está relacionada con el incremento de la grasa abdominal más que con la edad en sí. Sin embargo, otros estudios sugieren que la resistencia a la insulina asociada con la edad no puede ser explicada solamente por la obesidad abdominal concomitante. Por otro  lado, se ha demostrado que los niveles circulantes de ácidos graso libres son significativamente mayores en animales viejos en comparación con los jóvenes. También se ha reportado que el incremento en los niveles de ácidos grasos libres   causa resistencia a la insulina con disminución de captación de glucosa estimulada por la insulina y de la síntesis de glucógeno en humanos. El hígado graso es también resistente a la insulina en términos de la inhibición de la producción de glucosa y estimulación de la síntesis de glucógeno. Entonces, los altos niveles de ácidos grasos libres podrían ser el mecanismo común para la resistencia a la insulina en la obesidad, la diabetes tipo 2 y el envejecimiento.

En resumen, varios aspectos de la función de la célula β del páncreas endocrino disminuyen  en el envejecimiento contribuyendo, a su vez, con  la disminución en la secreción de insulina asociada con la edad.

Fuente: Gong Z y Muzumdar RH (2012). Pancreatic function, type 2 diabetes, and metabolism in aging. International Journal of Endocrinology Volumen 2012, artículo ID 320482.