Los reguladores de las neuronas AgRP

Las neuronas que producen  proteína relacionada con el Agouti (AgRP) en el núcleo arcuato del hipotálamo son reguladoras críticas de la ingesta de alimentos. La activación de las neuronas AgRP en ratones causa hiperfagia, incrementa la motivación por la comida e inicia una intensa conducta relacionada con la alimentación, mientras que la inhibición  reduce la ingesta de alimentos. La actividad de las neuronas AgRP aumenta dramáticamente en respuesta al ayuno, señalando una necesidad de comer. Las neuronas AgRP producen también neuropéptido Y (NPY) y ácido gamma aminobutírico (GABA).

Las neuronas AgRP son blancos cruciales  de la acción de hormonas que regulan la ingesta de alimentos. Una de estas hormonas es la grelina, la cual promueve un balance energético positivo. La grelina fue identificada en 1999 como un ligando endógeno del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHSR) y es sintetizada y secretada principalmente por las células endocrinas del estómago y el intestino. La administración, central y periférica, de grelina estimula el apetito y la ingesta de alimentos, incrementa el peso corporal, promueve la adiposidad y disminuye el gasto de energía en roedores indicando un impacto orexigénico a través de  señales centrales. En el núcleo arcuato, los GHSRs son expresados predominantemente en las neuronas AgRP y en una proporción muy baja en las neuronas pro-opiomelanocortina (POMC), la población neuronal anorexigénica. La grelina dispara la actividad de las neuronas AgRP e inhibe indirectamente las neuronas POMC,  a través de la activación de las neuronas AgRP. La AgRP antagoniza los receptores melanocortina, MC3R y MC4R, los cuales son estimulados por los productos resultantes del clivaje de la POMC.

La leptina, una hormona producida por el tejido adiposo, contrarresta los efectos de la grelina en la regulación del balance energético y la ingesta de alimentos.  El gen de la leptina fue clonado en 1994 y un año después fue clonado el gen del receptor de leptina (ObR o LepR). Los ratones con deficiencia de leptina o de su receptor muestran un fenotipo obeso, indicando el papel crucial de la señal de leptina  en la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía. El ObR es altamente expresado en el hipotálamo, en el núcleo arcuato se expresa densamente en las neuronas AgRP y POMC. Consistente con su papel anorexigénico, la leptina inhibe directamente la actividad de las neuronas AgRP y despolariza las neuronas POMC.  Aunque los GHSRs y los ObRs son co-expresados en la parte medial del núcleo arcuato, la función de los ObRs es independiente de los GHSR.

La insulina, producida y secretada por las células β del páncreas, es una hormona con un papel crucial en la regulación de la glucemia. Además de las acciones glucorreguladoras en tejidos periféricos, la insulina también es importante por sus acciones en el cerebro, especialmente en el hipotálamo. Los receptores de insulina (IR) son expresados en muchas regiones del sistema nervioso central incluyendo al hipotálamo. La señal insulina/PI3K en las neuronas AgRP y POMC es requerida para el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Estudios recientes sugieren que la insulina actúa sobre las neuronas AgRP para ejercer una acción anorexigénica, la cual es mediada por la activación de la ruta de señalización fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K). La insulina, igual que la leptina,  hiperpolariza las neuronas AgRP. Aunque los IRs y los ObRs son coexpresados en las neuronas AgRP y POMC, las acciones de ambos receptores  son integradas por la PI3K en las neuronas POMC, pero no en las neuronas AgRP.

Las neuronas AgRP también están sometidas a regulación neural, aunque sobre ello el conocimiento es muy poco. Un estudio reciente reporta que la disminución de impulsos glutamatérgicos en las neuronas AgRP está asociada con  disminución en el peso corporal y en la ingesta de alimentos y que los receptores NMDA de glutamato son requeridos para la activación (aumento de las sinapsis excitatorias en las espinas dendríticas) inducida por el ayuno de las neuronas AgRP. En este sentido, se ha propuesto el siguiente modelo tentativo para explicar como el ayuno regula la activación de las neuronas AgRP: ayuno → espinogénesis dendrítica → formación de nuevas sinapsis excitatorias → transmisión glutamatégica aumentada → activación de neuronas AgRP. La pregunta obvia es identificar la(s) fuente(s) de los impulsos gltamatérgicos. Al respecto, se sugiere que tales fuentes podrían estar en los núcleos hipotalámicos arcuato, ventromedial, dorsomedial,  y paraventricular, o en regiones extrahipotalámicas como el núcleo basolateral de la amígdala y el núcleo premamilar ventral.

Fuente: Liu T. et al (2013). Action of neurotransmitter: a key to unlock the AgRP neuron feeding circuit. Frontiers in Neuroscience 6, artículo 200.