La microbiota intestinal y el balance energético

Los seres humanos son superorganismos compuestos por 10%  de células humanas y 90% de células microbianas.  Los genomas humano y microbiano han co-evolucionado y su metabolismo y supervivencia están ahora inextricablemente relacionados. El intestino de los humanos es uno de los sitios más densamente poblados por microbios simbióticos (“microbiota intestinal”) con las bacterias como principal constituyente de los microorganismos. La microbiota  intestinal lleva a cabo diversas actividades metabólicas que no son codificadas en el genoma humano, como ocurre con  el procesamiento de los polisacáridos de la dieta, por ejemplo. Adicionalmente, la microbiota intestinal intercambia metabolitos  con el huésped e interactúa con las rutas de señalización del huésped para modular el metabolismo de los ácidos biliares, los lípidos y los aminoácidos, entre otros.

La microbiota intestinal de los humanos comprende más de 1000 filotipos. En los individuos sanos, estos pueden ser clasificados en seis divisiones/phyla bacterianas: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia. Los Bacteroidetes y Firmicutes representan más del 90% del total de la microbiota intestinal. En lo que se refiere al género de los microorganismos, los principales constituyentes de la microbiota intestinal humana son anaerobios obligados  de los géneros Bacteroides, Eubacterium, Clostridium, Ruminococus, Peptococcus, Peptoestretococcus, Bifidobacterium y Fusobacterium; menos predominantes son los anaerobios facultativos de los géneros Escherichia, Enterobacter, Enterococcus, Klebsiella, Lactobacillus y Proteus. Sin embargo, es conveniente tener presente que la composición bacteriana (miembros y abundancia de especies) de la microbiota intestinal es única para cada persona. Esto puede deberse, al menos en parte, a diferencias en los hábitos dietéticos a largo plazo, los cuales han sido asociados con algunos enterotipos (asociaciones de géneros y especies) humanos. Especifícamente, el enterotipo Bacteroides ha sido asociado con el consumo  de dietas ricas en proteínas y grasas saturadas, mientras que el enterotipo Prevotella ha sido asociado con el bajo consumo de proteínas y grasas pero con alta ingesta  de carbohidratos y azúcares simples. Entonces, un cambio en la dieta claramente altera la microbiota intestinal y estas alteraciones pueden contribuir al fenotipo metabólico del huésped.

Los cambios en la ingesta diaria de carbohidratos también pueden afectar grupos específicos de bacterias en un período corto de tiempo. El consumo de inulina (prebiótico) incrementa los niveles de F. prausnitzii y Bifidobacterium sp en humanos. Las dietas que son suplementadas con fibras incrementan los niveles de Ruminococcus bromii y Eubacterium rectale. La microbiota intestinal también reacciona a la grasa de la dieta. Las dieta ricas en grasas reducen los niveles  de Bacteroidetes e incrementan los niveles de Firmicutes y Proteobacteria.  Este cambio es rápido, ocurre en las primeras 24 horas.

El balance energético puede ser significativamente impactado por la presencia, composición y acciones de la microbiota intestinal.  Los productos del metabolismo microbiano actúan como moléculas de señalización e influyen en el metabolismo del huésped. Los productos microbianos afectan directamente la función intestinal pero también pueden afectar al hígado, al cerebro, al tejido adiposo y al músculo.  Las actividades enzimáticas microbianas pueden actuar directamente sobre la fermentación  de polisacáridos y el metabolismo de los ácidos biliares, o actuar conjuntamente con el huésped en el metabolismo de la colina.

Un mecanismo esencial por el cual la microbiota intestinal aumenta la producción de energía en el huésped  es a través de la hidrólisis y fermentación de los polisacáridos de la dieta. Los polisacáridos no digeribles, fermentables, como la oligofructosa (inulina), son metabolizados por la microbiota del colon a oligosacáridos y monosacáridos y luego fermentados  a ácidos grasos de cadena corta, especialmente acetato, propionato y butirato. Los ácidos grasos de cadena corta son absorbidos rápidamente por los colonocitos, donde el butirato proporciona la energía para el metabolismo celular  y el acetato y el propionato pasan a la circulación sistémica  y son captados  por el hígado y órganos periféricos, donde ellos son sustratos para la gluconeogénesis  y la lipogénesis.  Los ácidos grasos de cadena corta, además de funcionar como fuentes de energía, controlan la expresión de genes a través de la inhibición de la enzima desacetilasa de histona por parte del butirato y la regulación  metabólica a través de receptores de ácidos grasos libres acoplados a proteína G como el GPR43 (o FFAR2) y el GPR41 (o FFAR3). Estos receptores están implicados en los efectos saludables de los ácidos grasos de cadena corta sobre el apetito y el metabolismo energético. En estudios in vitro se ha demostrado que el acetato activa preferencialmente al GPR43, el propionato activa GPR43 y GPR41 y el butirato activa preferencialmente  al GPR41. La señalización a través de estos receptores afecta diferentes funciones dependiendo del tipo celular. Por ejemplo, los ácidos grasos de cadena corta, suprimen la inflamación, a través de receptores GPR43, en célula inmunes como los neutrófilos y aumentan la secreción del péptido glucagonoide 1 (GLP 1) en las células L del intestino delgado y el colon. Adicionalmente, la microbiota intestinal induce la expresión del péptido YY en las células L a través de un mecanismo dependiente de receptores GPR41. Como se sabe ambos péptidos intestinales disminuyen el apetito y la ingesta de energía. De esta manera la producción de ácidos grasos de cadena corta por la microbiota intestinal está asociada con un incremento en la saciedad y una reducción en la ingesta de alimentos en el huésped. Además de los efectos sobre los péptidos intestinales, el butirato y el propionato inducen la expresión de leptina en el tejido adiposo proporcionando un potencial mecanismo de regulación del apetito. En suma, la evidencia acumulada indica que los ácidos grasos de cadena corta reducen el apetito y/o alteran el metabolismo energético para promover un peso corporal saludable.

La microbiota intestinal también interviene en el metabolismo de los ácidos biliares. Los ácidos biliares primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico, son sintetizados en el hígado a partir del colesterol y son importantes para que el colesterol, las grasas y las vitaminas liposolubles puedan ser absorbidos en el intestino delgado. En los humanos, los ácidos biliares primarios son conjugados con glicina  y son captados en el ileum distal para ser luego transportados al hígado. Sin embargo, las bacterias de esta parte del ileum desconjugan a estos ácidos biliares, los cuales escapan a la captación intestinal, y son metabolizados  por la microbiota intestinal  en ácidos biliares secundarios (ácido desoxicólico a partir del ácido cólico y ácido litocólico a partir del ácido quenodesoxicólico). Los ácidos biliares también funcionan como moléculas de señalización y se unen a receptores celulares, como el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor acoplado a proteína G, TGR5. Ambos receptores han sido involucrados en el metabolismo de la glucosa, el FXR altera, mientras que el TGR5 promueve la homeostasis de la glucosa. El FXR es activado por los ácidos biliares primarios y el TGR5 por los ácidos biliares secundarios. La activación de receptores TGR5 en las células L del intestino induce la secreción de GLP1, el cual con su acción sobre el hígado y el páncreas aumenta la tolerancia a la glucosa. En músculo y tejido adiposo, la activación de los receptores TGR5  incrementa el gasto de energía  y protegen contra la obesidad inducida por dieta.

Por otra parte, investigaciones recientes reportan que la microbiota intestinal predispone al huésped a la obesidad y la resistencia a la insulina, al menos en parte, disminuyendo la actividad de la proteína kinasa activada por el AMP (AMPK) y la oxidación de los  ácidos grasos en tejidos periféricos. La AMPK es una enzima expresada en el hígado, el cerebro y el músculo esquelético que funciona como sensor de energía celular y regulador metabólico. La enzima es  activada  por la fosforilación de  Thr 172 de la subunidad catalítica α, cuando la relación intracelular AMP/ATP o NAD/NADH aumentan en respuesta  al estrés metabólico provocado por el ejercicio o la deprivación de glucosa, por ejemplo. La activación de la AMPK incrementa los niveles de energía celular a través de la estimulación de rutas catabólicas (por ejemplo, transporte de glucosa, oxidación de grasas) y la inhibición  de rutas anabólicas (por ejemplo, síntesis de glucógeno, ácidos grasos y proteínas), al menos en parte, mediante la inhibición del blanco de rapamicina (mTOR). La AMPK estimula la β oxidación de ácidos grasos a través de la fosforilación de la  acetil CoA carboxilasa. La disminución resultante de los niveles celulares de malonil CoA activa la carnitina palmitoil transferasa 1, la enzima limitante  en la β oxidación mitocondrial. Hasta el presente, el mecanismo de este efecto supresor de la microbiota intestinal sobre la actividad de la AMPK no es conocido.

Fuente: Shen J, Obin MS y Zhao L (2013). The gut microbiota, obesity and insulin resistance. Molecular Aspects of Medicine 34: 39-58.