La correlación entre melatonina y hormonas reproductivas

La melatonina, N-acetil-5-metoxitriptamina, es una hormona conocida por estar asociada con la modulación de los ritmos circadiano y estacional en muchas funciones biológicas del cuerpo. Esta hormona es liberada rítmicamente en la noche por la glándula pineal y su síntesis está bajo el control del oscilador endógeno en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual a su vez está sincronizado con el ciclo luz/oscuridad ambiental. Más aún, el tiempo y el intervalo de la producción nocturna de melatonina cambian de acuerdo a la duración de las noches. La secreción de melatonina es el reflejo interno del fotoperíodo externo. Entre otras acciones, la melatonina es conocida por integrar alteraciones rítmicas para controlar la fisiología circadiana y estacional en varios procesos como metabolismo, inmunidad, función cerebral y reproducción. Particularmente, el rol de la melatonina en el control de la fisiología reproductiva ha sido documentado en los últimos años. Este control es adquirido a nivel del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), el cual determina el desarrollo del ciclo reproductivo. La influencia de la melatonina en la síntesis y liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por el hipotálamo es bien conocida, eventualmente regulando una variedad de respuestas fisiológicas en la función y actividad gonadal.

   La síntesis de melatonina involucra al triptófano como precursor que es convertido en serotonina después de hidroxilación y descarboxilación para producir melatonina. La regulación de la síntesis de melatonina en la glándula pineal es controlada por una ruta neural multisináptica que involucra al tracto retinohipotalámico y al  NSQ del hipotálamo. La información llega a la glándula pineal vía fibras simpáticas postganglionares periféricas. Las elevaciones nocturnas en estimulación noradrenérgica vía receptores β y α1 adrenérgicos en los pinealocitos, activa la proteína quinasa C (PKC) e incrementa el movimiento de Ca^2+, provocando un incremento en la concentración intracelular de cAMP. La acumulación de cAMP activa la proteína quinasa A (PKA) la cual a su vez incrementa la actividad de la arilalquil-amina-N-acetiltransferasa (AANAT). Una vez sintetizada, la melatonina es secretada directamente en el líquido cerebro espinal del tercer ventrículo y en la circulación sanguínea, alcanzando todos los tejidos del cuerpo en un corto período de tiempo.

   La melatonina es capaz de regular  varias funciones fisiológicas a partir del ciclo sueño/vigilia y la modulación de ritmos circadianos para el desarrollo neural y la protección y regulación del sistema inmune y las funciones endocrinas. Estas acciones son manejadas a través de la activación de receptores de membrana acoplados a proteína G, MT1 y MT2, y un potencial receptor citoplasmático MT3. Debido a la conexión entre receptores y proteínas Gαi/o, la modulación del segundo mensajero cAMP y los niveles de calcio y también la activación de subtipos de PKC son las rutas de señalización disparadas por la melatonina más aceptadas. Receptores de membrana de melatonina funcionales  han sido descritos en varias estructuras cerebrales y también en tejidos no neurales como sistema cardiovascular, sistema inmune, sistema endocrino, tracto gastrointestinal, hueso y órganos reproductivos. Adicionalmente, la melatonina también exhibe múltiples acciones a través de un mecanismo independiente de receptor.

   Un estudio, usando un protocolo de rutina constante, determinó una posible influencia de diferencia de sexo en el metabolismo y la excreción de melatonina. Los hallazgos indican que las hembras exhiben una mayor amplitud en el ritmo de los niveles plasmáticos de melatonina, pero no reporta diferencia entre hembras y varones en los niveles urinarios de 6-sulfatoximelatonina (aMT6), el principal metabolito urinario de la melatonina. Diferencias individuales en peso corporal, edad, consumo de cafeína, medicaciones, privación  de sueño y diferencias metodológicas en la medición de melatonina han sido asociadas con la variabilidad  en los niveles de melatonina. La presencia de receptores de melatonina en los órganos reproductivos humanos y la evidencia de receptores de hormonas sexuales en la glándula pineal sugiere una relevante interacción entre hormonas sexuales y melatonina.

   Muchos reportes apoyan un rol crítico de la melatonina sobre los niveles de hormonas reproductivas y, por tanto, en las actividades reproductivas a través de la activación de receptores localizados en el eje HHG. En hombres, las investigaciones no reportan diferencias en la síntesis de hormona luteotrópica (LH), hormona estimulante de folículo (FSH) y testosterona después de la administración de melatonina. Por el contrario, en mujeres, los hallazgos indican una clara respuesta de las hormonas reproductivas al tratamiento exógeno con melatonina. Por ejemplo, el tratamiento con melatonina aumenta la amplitud  del pulso de LH y los niveles de LH durante la fase folicular del ciclo menstrual. Adicionalmente, la administración nocturna de melatonina disminuye los niveles de FSH. Estos estudios proporcionan  evidencia convincente de un ajuste de hormonas del sistema reproductivo femenino por la melatonina.

   La melatonina secretada por la glándula pineal regula a la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un componente central del eje HHG, afectando la secreción de hormonas reproductivas. Adicionalmente, la melatonina puede ajustar los niveles de hormonas reproductivas vía un circuito indirecto a través del sistema KISS-1/GPR54. El consenso actual es que los efectos de la melatonina sobre las hormonas reproductivas pueden ser coordinados por tres diferentes sitios de acción (1) Las neuronas hipotalámicas GnRH, (2) la hipófisis, (3) gónadas/órganos reproductivos.

   Los receptores de las hormonas reproductivas están presentes en la glándula pineal de roedores, bovinos y humanos, sugiriendo un posible rol de las hormonas reproductivas sobre la síntesis de melatonina. Es aceptado que los niveles plasmáticos de testosterona pueden ser indispensables para preservar el pico nocturno de melatonina. Por otra parte, en mujeres, está bien documentado que los niveles plasmáticos de melatonina disminuyen con la edad, alcanzando niveles mínimos en la menopausia. La secreción nocturna de melatonina incrementa en mujeres que usan anticonceptivos orales. Con respecto a la progesterona, la síntesis de melatonina disminuye en mujeres postmenopáusicas tratadas con progesterona durante el período de oscuridad. Por tanto, es posible sugerir que las hormonas reproductivas afectan el pico nocturno de melatonina, los niveles circulantes y la duración de la secreción. Es viable considerar que las alteraciones hormonales asociadas con la edad ajustan los niveles de melatonina a través de la regulación de actividad de la AANAT. También es posible que las acciones directas o indirectas de la melatonina apoyen las fluctuaciones de las hormonas reproductivas. La melatonina puede actuar en las células de Leydig del testículo y las células tecales del ovario.  La melatonina regula la secreción de testosterona, aumenta la respuesta de las células de Sertoli a  la FSH durante el desarrollo testicular y tiene un rol en el crecimiento celular, la proliferación y la actividad secretora de las células testiculares. Adicionalmente, esta hormona puede proteger al testículo contra la generación local  de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la agresión inflamatoria. También, la melatonina protege a los espermatozoides de la apoptosis. La melatonina  presenta un rol modulador del balance oxidante/antioxidante que mantiene la fertilidad masculina y la espermatogénesis, pues el microambiente testicular se caracteriza por baja tensión de oxígeno y estrés oxidativo debido a la abundancia de ácidos grasos insaturados y la presencia de sistemas generadores de ROS incluyendo las mitocondrias y una variedad de enzimas que participan en la espermatogénesis.

   La melatonina regula la esteroidogénesis a través de la proteína StAR. La melatonina también puede inducir la expresión de la 5-α reductasa, la cual es importante para la conversión de testosterona en la forma activa 5α-dihidrotestosterona. La melatonina también inhibe la expresión de la 3α- hidroesteroide deshidrogenasa, una enzima que cataliza la interconversión entre 5α- dihidrotestosterona y 3α-androstanediol. Adicionalmente, la melatonina incrementa significativamente la inhibina B, considerada un marcador de daño de las células de Sertoli. La melatonina tiene múltiples rutas de transducción para modular la fisiología de las células de Sertoli e influir en la espermatogénesis.

   La melatonina presenta varios efectos en los ovarios. (1) Influye en la acción de la LH, (2) juega un rol en el mantenimiento de la morfología folicular, importante para el proceso de ovulación, (3) la melatonina está involucrada en  la dinámica folicular, la ovulación, la degradación del cuerpo lúteo, la calidad del oocito y la esteroidogénesis. El nivel de estrógenos puede interferir con la actividad de los receptores de melatonina (MT1 y MT2) en células granulosas de ratas. Por tanto, los estrógenos pueden cambiar el efecto del receptor de melatonina sobre la señal cAMP. Consecuentemente, melatonina y estrógenos coparticipan en los procesos de crecimiento folicular, angiogénesis y mantenimiento de la calidad del oocito. Esto puede explicar la razón porque la concentración folicular de melatonina es tres veces mayor que la de la circulación. Adicionalmente, la melatonina juega un rol en la morfología del ovario, la dinámica folicular y la integridad del folículo ovárico. La melatonina puede mantener la salud folicular a través de la inhibición de la apoptosis de células granulosas. La melatonina también activa las rutas StAR y PI3K/AKT en las células tecales del ovario e influye en la producción de andrógenos. La ruta PI3K/AKT es importante para la esteroidogénesis y la apoptosis. Por tanto, la melatonina puede modular la acción de la LH en la esteroidogénesis y la apoptosis a través de esta ruta, al menos en las células tecales.

   Además de sus efectos autocrino y paracrinos, la melatonina actúa como un antioxidante directo e indirecto, su estructura molecular consiste en un anillo pirrólico que contiene electrones que fácilmente atrapan ROS y especies nitrosativas reactivas (NOS). Estas reacciones generan otras moléculas antioxidantes estables como 3-hidroximelatonina cíclica, N1-acetil-N2-formil-5-metoxikinuramina y N1-acetil-5-metoxikinuramina, cuyos potenciales de atrapamiento de radicales libres son aún mayores que los observados para la melatonina. Con relación a los efectos antioxidantes indirectos, la melatonina incrementa la expresión de enzimas antioxidantes como superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa. Adicionalmente, la melatonina por su naturaleza anfipática cruza libremente todas las membranas del organismo, alcanzando las mitocondrias donde su rol es crucial para eliminar radicales libres en la cadena trasportadora de electrones. La melatonina ejerce sus efectos antioxidantes  por mecanismos dependientes de receptor y mecanismos independientes de receptor.

   La transición endocrina en la menopausia se caracteriza por disrupción de los sistemas regulados por estrógenos como termo-regulación, sueño y ritmos circadianos. Está bien documentado que entre mujeres menopáusicas y postmenopáusicas, uno de los mayores problemas reside en la desregulación de los ciclos sueño/vigilia probablemente como resultado de una reducción no solo de estrógenos sino también de los niveles de melatonina. La administración de melatonina resincroniza los ritmos circadianos, afectando síntomas asociados con fluctuaciones hormonales. En ratas ovariectomizadas, el tratamiento con melatonina reduce la ingesta de alimentos y previene el incremento de peso corporal y colesterol, cambios metabólicos asociados con la menopausia y la postmenopausia. Basados en la evidencia disponible actualmente, es razonable sugerir que la melatonina es una alternativa terapéutica para el control de la complejidad de síntomas del climaterio relacionados con la deficiencia de hormonas esteroides en mujeres menopáusicas y postmenopáusicas.

   En conclusión, está claro que la melatonina interactúa con las hormonas esteroides sexuales de una manera recíproca, donde la acción de la melatonina influye pero también es influenciada por los esteroides sexuales. Esta comunicación depende de los niveles de melatonina, la edad, el estatus hormonal y las condiciones ambientales. Más aún, las rutas directas o indirectas involucradas en esta interacción tienen un alto nivel de complejidad. Clínicamente, la relación entre la melatonina y las hormonas esteroides sexuales es de particular importancia en la reproducción masculina y femenina así como también en la transición a la menopausia.

Fuente: Cipolla-Neto J et al (2022). The crosstalk between melatonin  and sex steroid hormones. Neuroendocrinology 112: 115-129.