Las kisspeptinas y el control neuroendocrino de la reproducción

Las kisspeptinas, inicialmente catalogadas como factores supresores de metástasis, son codificadas por el gen kiss1 y operan vía el receptor acoplado a proteína G, GPR54 (kiss1R). Las neuronas que expresan kiss1 se encuentran en el hipotálamo, con dos poblaciones prominentes: una en el núcleo arqueado (ARC) y otra en el área preóptica/rostral, principalmente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) en roedores y es mucho mayor en las hembras que en los varones. Las poblaciones de neuronas kiss1 de ARC y AVPV son reguladas de manera opuesta por los esteroides sexuales, los cuales reprimen la expresión de kiss1 en el ARC, pero la estimulan en el AVPV, como base de su regulación por retroalimentación negativa y positiva de gonadotropinas, respectivamente. Durante la pubertad, las neuronas kiss1 incrementan el número de aposiciones y acciones excitadoras sobre las neuronas GnRH.

   Las kisspeptinas activan neuronas GnRH y provocan una robusta respuesta de gonadotropinas en diferentes especies, incluyendo humanos. Un subgrupo de neuronas kiss1 en el ARC llamado neuronas KNDy co-expresan neuroquinina B (NKB) y dinorfina (Dyn) como señales estimuladoras e inhibidoras reciprocas, respectivamente par el control de las neuronas GnRH. En roedores, las neuronas kiss1 del AVPV juegan un rol clave en la generación del pico pre-ovulatorio de gonadotropina como principal disparador de la ovulación. Las neuronas kiss1 son moduladas por factores nutricionales y metabólicos que se ha propuesto que participan en el control metabólico de la pubertad y la reproducción.

   La señal kisspeptina en el hipotálamo juega un rol indispensable en el inicio fisiológico de la pubertad. Las kisspeptinas actúan en concierto con otros transmisores centrales y operan como amplificadores de la cascada de eventos que provocan la activación completa de la neurosecreción de GnRH en la pubertad. Los estudios iniciales demuestran un rol de la sustancia P (SP), codificada por Tac1, la cual opera vía el receptor NK1R, en el control de la pubertad. La interacción de la SP con la señal kisspeptina ocurre en dos sitios (1) la mitad de las neuronas Kiss1 muestran respuesta electrofisiológica a la SP, sugiriendo que la SP puede aumentar la descarga kisspeptina a las neuronas GnRH, (2) NK1R y GPR54  pueden heterodimerizarse. Otros transmisores centrales, además de kisspeptinas y taquiquininas, juegan un rol en el control de la pubertad. Un estudio reciente demuestra que las neuronas en el núcleo premamilar ventral (PMV) expresan PACAP (polipéptido activador de la adenil ciclasa de la hipófisis), el cual se proyecta y activa un grupo de neuronas Kiss1 en ARC y AVPV, sugiriendo una nueva ruta PACAP/kispeptina para la modulación de la pubertad.

   Los estudios farmacológicos han reforzado el concepto que NKB opera principalmente vía estimulación de la descarga kisspeptina sobre las neuronas GnRH, análisis que han permitido también  ponderar la contribución relativa de NKB (co-expresada en neuronas Kiss1) y otras taquiquininas como SP y NKA en el control de GnRH y la secreción de gonadotropinas. El trabajo farmacológico en roedores ha proporcionado evidencia de un efecto diferencial de NKB y otras taquiquinina dependiendo del estatus gonadal, el estado de desarrollo, el sexo y aún las gonadotropinas (LH vs FSH).

   El advenimiento de métodos más incivos también ha permito progresos en la caracterización de las propiedades neuroanatómicas y moleculares de la población de neuronas KNDy en diferentes especies y sus conexiones.  Esta técnica ha permitido identificar diferencias de sexo con alto número de conexiones en ratones hembras  en las neuronas que responden a los estrógenos en el núcleo periventricular y área preóptica medial. Estos análisis no solo han documentado que en humanos el grado de co-expresión de Dyn en las neuronas Kiss1/NKB en el ARC es mucho menor que en roedores, sino también diferencias en el grupo de co-transmisores de las neuronas Kiss1, pues en contraste con ratones, las neuronas Kiss1 humanas no  co-expresan galanina, ellas expresan SP, opioides derivados de proencefalina y CART (transcripto regulado por anfetamina y cocaína), el cual no se encuentra en las neuronas en  Kiss1 del ARC de roedores. Estos hallazgos sugieren potenciales diferencias funcionales entre las especies.

   En la caracterización de sus co-transmisores, las neuronas KNDy han demostrado ser también glutamatérgicas, al menos en ratones. El glutamato no participa en el control de la neurosecreción de GnRH sino que es relevante en la modulación estrogénica de estas poblaciones neuronales con roles claves en la homeostasis  metabólica, vía proyecciones KNDy, de una manera independiente de kisspetinas. En efecto, las neuronas KNDy expresan altos niveles del receptor α de estrógenos (ERα) y excitabilidad aumentada de las neuronas Kiss1 y la transmisión de glutamato disparada por estrógenos parece jugar un rol relevante en el control de la alimentación en ratones.

   El advenimiento de técnicas modernas para funcionamiento celular, manipulación in vivo, acoplados con los progresos de la interacción física entre fibras Kiss1 del ARC y neuronas GnRH ha proporcionado evidencia directa del modo de acción y relevancia fisiológica de las neuronas KNDy en el control de la secreción pulsátil de GnRH. El uso de estas técnicas ha proporcionado evidencia en ratones que un subgrupo de neuronas Kiss1 del ARC, sostenible con células KNDy, son el centro del llamado pulso generador de GnRH como mayor disparador extrínseco de los pulsos de GnRH. Estos estudios no solo apoyan el concepto que las neuronas Kiss1 del ARC son el pulso generador de GnRH sino también una relación no lineal entre frecuencia de pulso generador y frecuencia de LH, con inhibición de la secreción pulsátil de LH después de estimulación con frecuencia ultra alta.

   Entre los avances sobre la caracterización de mecanismos para el control transcripcional de Kiss1, posiblemente el concepto más relevante de los mecanismos que controlan la expresión de Kiss1 es el reconocimiento de los roles de diferentes mecanismos epigenéticos en este fenómeno. La regulación epigenética de la reproducción influye no solo en otras poblaciones neuronales (por ejemplo, neuronas GnRH) sino también en otros tejidos reproductivos como la hipófisis y las gónadas. Otro mecanismo epigenético involucra ARN no codificantes que participan en la regulación de varios aspectos de la función reproductiva. Esto es particularmente el caso de los microARN (miARN), los cuales operan a diferentes niveles para modular varias facetas de la función reproductiva.

   Las neuronas POMC en el ARC son un elemento central para la homeostasis metabólica. Adicionalmente, esta población neuronal modula la función reproductiva  y su principal producto α-MSH, actúa vía receptores melanocortina 3 (MC3R) y MC4R para modular directamente la actividad neurosecretora GnRH. Otro producto de las neuronas POMC, CART, también modula neuronas Kiss1. Las fibras CART positivas se encuentran en estrecho contacto con neuronas Kiss1 de ARC y AVPV, así como también neuronas GnRH, y el CART excita neuronas Kiss1 y GnRH en ratones. Las neuronas NPY/AgRP no solo  antagonizan la función de las neuronas POMC en términos de ingesta de alimentos y control metabólico, sino que tienen efectos opuestos en términos de control de la función reproductiva.

    Los estudios conducidos en la última década reportan potenciales acciones reguladoras de hormonas metabólicas en el control de las neuronas Kiss1. Este es el caso de leptina, insulina y ghrelina. La expresión del receptor de insulina ha sido detectada en neuronas Kiss1 de ratón y la insulina activa canales TRPC5 para excitar este tipo de células. Por otra parte, los estudios iniciales evidencian que la hormona orexigénica, ghrelina, inhibe la expresión hipotalámica de neuronas Kiss1 como mecanismo para la supresión de la pulsatilidad de LH en ratas. Estudios más recientes en ratones han demostrado la  co-expresión del receptor de ghrelina y ERα en sub grupo de neuronas Kiss1 y documentado que la respuesta de las neuronas Kiss1 a la ghrelina es modulada por estradiol. El blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) es un modulador de la expresión de neuronas Kiss1 y contribuye a trasmitir los efectos permisivos de la leptina en el inicio de la pubertad en ratas hembras. Recientemente, ha sido explorado el rol del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) en las neuronas Kiss1. El PTEN es conocido por bloquear la PI3K. El PTEN puede restringir la ruta PI3K/mTOR en las neuronas Kiss1 para suprimir el eje gonadotrópico en condiciones de déficit de energía. El rol de la AMPK en el control metabólico del eje reproductivo y particularmente de las neuronas Kiss1 ha sido explorado en los años recientes. La AMPK es regulada y opera de manera opuesta a mTOR. La AMPK es activada en condiciones  de déficit de energía y es inhibida por la leptina. El SIRT1 es otro sensor metabólico que ha sido propuesto como modulador de neuronas Kiss1. Este es un miembro de la familia sirtuina que opera como  desacetilasa clase III dependiente de NAD⁺ actuando sobre varios blancos como histonas y p53 para modular numerosos procesos  biológicos. Como en el caso de la AMPK, SIRT1 puede funcionar como sensor de energía celular y es activado por condiciones de restricción de energía. La expresión de SIRT1 se encuentra en el ARC y el ayuno causa un moderado incremento de sus niveles.

   Hay total consenso que el sitio primario de expresión y acciones de las kisspeptinas para el control del eje reproductivo es el hipotálamo. Sin embargo, hay amplia evidencia de la expresión de Kiss1, kisspeptinas y  GR54  en múltiples tejidos periféricos, reproductivos y no reproductivos, donde las kisspeptinas participan en muchas funciones biológicas. Estas incluyen no solo un potencial rol como supresor de metástasis en diferentes canceres, sino también la modulación local de la función de la hipófisis y las gónadas, la regulación de la placenta humana, el control de la secreción pancreática de insulina, el tono vascular y el desarrollo renal.

   Kiss1, kisspeptinas y GPR54 son expresados en el ovario de mamíferos, incluyendo ratas, monos y humanos con una variedad de funciones como el control de la pubertad en ratas, modulación de células granulosa y envejecimiento ovárico en ratas. En este contexto, los estudios farmacológicos, usando antagonistas de kisspeptinas han demostrado que el bloqueo de las acciones de las kisspeptinas localmente en el ovario de la rata no solo perturba la maduración del ovario en la pubertad sino que también reduce el cuerpo lúteo mientas la inyección directa de kisspeptina en el ovario evoca los efectos opuestos.

   Con relación a la expresión testicular y acciones de las kisspetinas, la evidencia indica la presencia en células de Leydig pero no en células de Sertoli en ratones. Los niveles de kisspeptina son modulados por la LH. A su vez, las kisspeptinas aumentan la magnitud de la respuesta de la testosterona al agonista de LH, gonadotropina coriónica humana (hCG) en monos in vivo. Sin embargo, el rol fisiológico de las kisspetinas locales en el control de la función testicular se mantiene controversial.

   En conclusión, el descubrimiento de la dimensión reproductiva de las kisspeptinas y los esfuerzos de investigación para la caracterización de sus funciones fisiológicas y mecanismos de acción en el control del eje reproductivo, puede ser considerado uno de los aspectos más relevantes en la neuroendocrinología contemporánea. Mientras la distribución anatómica y algunas características funcionales de las principales poblaciones de neuronas Kiss1 han sido bien establecidas, la heterogeneidad molecular de las neuronas Kiss1 de ARC y AVPV, su origen diferencial y sus patrones transcripcionales dependientes de sexo, estado de desarrollo y estatus funcional del eje reproductivo se mantienen aún desconocidos. Los mecanismos epigenéticos responsables del control de la expresión de Kiss1 han proporcionado un complemento al conocimiento previo del control transcripcional de Kiss1. Notable progreso se ha logrado sobre el conocimiento de los mecanismos  moleculares para el control de neuronas Kiss1 por factores metabólicos y nutricionales.

Fuente: Sobrino V el at (2022). Kisspeptins and the neuroendocrine control of reproduction: recent progress and new frontiers in kissspeptin research. Frontiers in Neuroendocrinology 65: 100977.