Intestino, microbiota  y homeostasis de la glucosa en el embarazo

Para acomodar las demandas dinámicas de energía del embarazo, mientras se mantiene la homeostasis metabólica, son requeridas significativas alteraciones en el metabolismo materno. Las adaptaciones maternas  inapropiadas  pueden alterar la división de nutrientes entre la madre y el feto, afectando la salud de ambos. Aunque los mecanismos que subyacen a las adaptaciones metabólicas en el embarazo no son entendidos completamente, ellas son disparadas, al menos en parte,  por rutas mediadas por hormonas. Sin embargo, se ha sugerido que solo estos cambios  son insuficientes para explicar los cambios metabólicos que ocurren en el embarazo temprano y tardío.

   En el embarazo temprano, el metabolismo materno es anabólico como preparación  para enfrentar las crecientes  demandas del crecimiento de la placenta y el feto más tarde en el embarazo. En el embarazo tardío, el metabolismo materno se vuelve catabólico y la energía es usada para la oxidación de lípidos, con altos niveles de glucosa para apoyar el crecimiento y el metabolismo de feto y placenta. Estos cambios en el uso de energía son mediados por alteraciones en la secreción y sensibilidad de la insulina materna. Hasta recientemente, el disparador detrás de estas adaptaciones metabólicas se pensaba que dependían completamente de rutas mediadas por hormonas. Sin embargo, descubrimientos recientes que demuestran que la relación huésped-microbioma gobierna la regulación de la glucosa en el estado de no embarazo, abrieron la puerta a nuevas investigaciones  del intestino materno y su contenido bacteriano, así como su contribución a la función metabólica.

   Está bien establecido que la sensibilidad a la insulina materna  disminuye en el curso de la gestación para facilitar la captación periférica de glucosa e incrementar la producción hepática de glucosa para enfrentar el aumento de  la demanda  de aporte de glucosa al feto. El tiempo exacto de inicio de la resistencia a insulina se mantiene controversial. La hiperglucemia y la hiperinsulinemia no son patológicas, los elevados niveles de glucosa sanguínea materna se mantienen en un rango saludable debido a la transferencia transplacentaria, independiente de insulina, de glucosa al feto así como el aumento en la producción de insulina materna para compensar la resistencia materna a la insulina.

   ¿Cómo responde el páncreas materno a la demanda sostenida de insulina del embarazo? Las células β pancreáticas son plásticas y pueden responder a cambios en la demanda de insulina y, aunque esto es patológico en enfermedades metabólicas, esta misma expansión de células β ocurre fisiológicamente en el embarazo. En estudios con roedores, la proliferación es la fuerza que maneja la expansión de células β. Estudios más recientes han identificado una población de progenitores de células β (Ins⁺Glut2^LO) que aumentan previo a la expansión de células β relacionada con el embarazo, aunque no está claro la magnitud en  que estas células contribuyen a la expansión. Además de la expansión de células β, la capacidad secretora de insulina también incrementa en el embarazo. La expansión y la capacidad secretora de insulina aumentada de las células β incrementan la producción de insulina en el páncreas y compensan la disminución de la sensibilidad a la insulina en la madre. Estas adaptaciones altamente coordinadas en la sensibilidad y secreción de insulina permiten la transferencia de glucosa materna al feto.

   Varias hormonas placentarias contribuyen a los cambios en la sensibilidad y secreción de la insulina materna. Estas hormonas placentarias incluyen lactógeno placentario (LP), hormona de crecimiento placentaria (HGP) y progesterona que alteran la señal del receptor de insulina, lo cual resulta en un estado progresivo de resistencia a la insulina materna que maneja la síntesis y mayor secreción de insulina. La expansión de células β coincide con el inicio de la secreción de LP, HGP y prolactina (Prl) por la placenta. Estas hormonas regulan la sensibilidad y secreción de insulina. El embarazo se caracteriza no solo por cambios hormonales sino también en el sistema inmune. Factores inflamatorio secretado por las células inmune maternas y el tejido adiposo como factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina (IL)-6 están asociados con resistencia a la insulina durante el embarazo.

   Los cambios que ocurren en la función intestinal y la composición de la microbiota intestinal durante el embarazo también contribuyen a las respuestas metabólicas maternas en el embarazo. Durante el embarazo, aumenta la ingesta de alimentos (hiperfagia) acompañada por cambios en el tracto gastrointestinal. En ratas, la longitud y el peso del intestino incrementan durante el embarazo. El epitelio mucosal, el principal sitio de absorción de nutrientes también incrementa de peso por 30-40% en ratas, acompañado por un incremento en la longitud de las vellosidades  en el intestino delgado. En conjunto, estas adaptaciones incrementan el área de superficie disponible para la absorción de nutrientes. Algunos estudios también demuestran que la absorción de nutrientes es influenciada por una reducción en el transito gastrointestinal que ocurre en humanos y roedores en el embarazo, incrementando el tiempo disponible para la absorción de los nutrientes de la dieta.

   El intestino es el órgano endocrino más grande del cuerpo, con al menos 15 tipos de células diferentes, cada una con un perfil de secreción hormonal único. Muchas de estas hormonas juegan roles en la digestión, absorción y motilidad intestinales. Algunas de las hormonas claves incluyen serotonina (involucrada en la motilidad intestinal y el metabolismo de glucosa), péptido YY (involucrado en la supresión del apetito) y colecistoquinina (involucrada en la secreción de enzimas pancreáticas, regulación del apetito y motilidad intestinal), Sin embargo, de todos los factores endocrinos que podrían contribuir a las adaptaciones metabólicas maternas en el embarazo,  el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) es particularmente  importante  por sus relaciones con la microbiota intestinal, la estructura y función intestinales y la síntesis y secreción pancreática de insulina.

   El GLP-1 es una incretina, estimula la secreción de insulina de manera independiente de la glucosa, incrementa la biosíntesis de insulina y, al menos en roedores, induce la proliferación de células β. El GLP-1 también actúa como un estimulador indirecto de la sensibilidad a la insulina a través de su efecto sobre la saciedad, lo cual provoca pérdida de peso. El GLP-1 es un producto del gen proglucagón (Gcg) expresado en células L intestinales,  células α pancreáticas, neuronas en el tallo cerebral caudal e hipotálamo.  El GLP-1 es secretado por las células L en respuesta a nutrientes presentes en la luz intestinal, aunque las células L también responden a componentes y metabolitos de la microbiota intestinal.

   La expresión de Gcg es regulada a nivel transcripcional y post-traslacional. Una vez expresado, GCG experimenta clivajes tejido-específicos por las enzimas convertasas de prohormonas (PC),  (PC1/3, PC2). La PC2 actúa primariamente en las células α pancreáticas para generar glucagón, mientras la PC1/3 es expresada en las células L intestinales y en el sistema nervioso. En el intestino, la PC1/3 libera GLP-1 a partir de la CGC en dos isoformas bioactivas: GLP-1(7-36)NH₂ y en menor extensión GLP-1(5-37)NH₂. Las células L también responden a la insulina. La secreción de GLP-1 es alterada en la obesidad y la DMT2. Dado el estado de resistencia a la insulina en el embarazo, es posible que las células L maternas puedan responder menos a la insulina en el embarazo. Aunque la mayor parte del GLP-1 es producido por las células L en el intestino, moderados incrementos de la producción de GLP-1  intra-islotes han sido reportados en el contexto de aumento de la demanda metabólica como en los estados pre-diabético y diabético y durante el embarazo. El GLP-1 intra-islote actúa de manera autocrina/paracrino y, por tanto, no afecta los niveles circulantes de GLP-1. Una vez secretado, el GLP-1 tiene una vida media muy corta en la circulación y es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa (DPP IV, una serina proteasa) a las formas inactivas GLP1 (9-36)NH₂ y GLP-1 (9-37)NH₂.

   La digestión y absorción de nutrientes en el intestino son asistidas por una comunidad de microorganismos presentes en el intestino que fermentan los componentes de la dieta no digeribles. Son trillones de microbios que tienen una relación mutua con el huésped y colectivamente son referidos como la microbiota intestinal. En humanos, numerosos desórdenes metabólicos incluyendo obesidad y DMT2 han sido asociados con una composición alterada o “disbiótica” de la microbiota intestinal. Un estudio reciente demuestra disminución de la diversidad alfa en el tercer trimestre del embarazo en comparación con el primer trimestre. Adicionalmente, la abundancia relativa  de Proteobacterias y Actinobacterias aumenta con disminución en el género Faecalibacterium en el tercer trimestre del embarazo. Esto ha sido asociado con desórdenes metabólicos e inflamatorios debidos a la reducción en la producción de metabolitos beneficiosos. El control endocrino de la composición de la microbiota juega un rol en el embarazo, dado los cambios dinámicos que ocurren en los niveles de hormonas y, por tanto, tiene efectos sobre el metabolismo general tanto directos como indirectos a través de la microbiota intestinal.

   La microbiota intestinal puede ejercer muchos de sus efecto sobre el huésped vía componentes bacterianos. El movimiento paracelular de bacterias vivas y/o sus componentes a través de la barrera intestinal alterada contribuye a la resistencia a la insulina relacionada con DMT2 y obesidad, un estado referido como endotoxemia. Este proceso es facilitado por componentes de la membrana bacteriana, incluyendo lipopolisacáridos (LPS) y péptidoglucan que se unen a los sensores inmunes innatos, receptor similar a Toll 4 (TLR4) y la proteína 1 que contiene dominio de oligomerización de unión  a nucleótido, respectivamente, resultando en disrupción de la señal del receptor de insulina. Estos sensores también estimulan la producción de citoquinas pro-inflamatorias como TNF e IL-6 que, a su vez, también pueden alterar la señal del receptor de insulina.

   Las bacterias también producen metabolitos que son beneficiosos para la salud, incluyendo la fermentación de carbohidratos no digeribles en ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que procesan ácidos biliares (AB) en AB secundarios  y el procesamiento de triptófano en compuestos indol. Los AGCC pueden  ser usados por el huésped directamente para energía, como sustratos para la gluconeogénesis y lipogénesis. Los receptores de AGCC (GPR42, GPR43 y GPR109a) están presentes en numerosos órganos y sistemas y han sido implicados en muchos procesos metabólicos, incluyendo función de músculo esquelético y tejido adiposo, sensibilidad y secreción de insulina y producción de hormonas intestinales como GLP-1. Los receptores de AGCC, GPR41 y GPR43, son expresados en las células L y la secreción de GLP-1 es estimulada por acetato, propionato y butirato. Los receptores de AB (FXR y TGR5) están presentes en hígado, intestino e islotes pancreáticos y son capaces de regular el metabolismo de la glucosa alterando la absorción de glucosa en el intestino e incrementando  la secreción de insulina por las células β pancreáticas. Los receptores de AB secundarios están presentes en las células enteroendocrinas del intestino donde promueven la secreción de hormonas intestinales. El incremento de AB en suero ha sido observado durante el embarazo así como la desconjugación microbiana de AB primarios en secundarios, resultando en una mayor proporción de AB secundarios. Los LPS estimulan la expresión de Gcg y Pcsk1 (los cuales codifican la enzima PC1/3) y la secreción de GLP-1 de una manera dependiente de TLR4 en roedores y humanos. Por el contrario, la exposición  crónica a TNF suprime la expresión de Gcg y la secreción de GLP-1.

   En conclusión, está bien establecido que el intestino y su acompañante la microbiota intestinal constituye un sitio  de  regulación inmunológica y endocrina que median el metabolismo del cuerpo.  Durante el embarazo, ocurren significativas adaptaciones metabólicas para acomodar las crecientes demandas de energía del feto en desarrollo y para prevenir consecuencias adversas del embarazo. Los estudios recientes demuestran que la microbiota intestinal materna puede jugar un rol en estas adaptaciones. El intestino es un nuevo campo de investigación para entender cómo las adaptaciones metabólicas maternas en el embarazo son iniciadas y reguladas. Es conocido que las adaptaciones metabólicas inadecuadas pueden resultar en complicaciones del embarazo como DMT2.

Fuente: Yeo E et al (2022). The intestine and the microbiota en maternal glucose homeostasis during pregnancy. Journal of Endocrinology 253:1-19.