Utilidad clínica  de la hormona anti-mulleriana en pediatría

La hormona anti-mulleriana (AMH) es producida exclusivamente en la gónadas. Las células de Sertoli secretan AMH, una glucoproteína actualmente usada ampliamente. Las funciones sexualmente dimórficas de la AMH no solo han  sido parte en el diagnóstico de la diferencias en el desarrollo sexual, sino que han tenido extensa utilidad clínica en la fertilidad y salud reproductiva femeninas y su importancia ha crecido con el hallazgo de acciones reguladoras neuroendocrinas de la AMH.

   La AMH es secretada como una glucoproteína dimérica estructuralmente relacionada con el factor de crecimiento transformante β y la inhibina. Sometida a clivaje proteolítico genera dímeros bioactivos C-terminal de 25 kDa que se unen al receptor de AMH tipo 2. El ligando unido al receptor tipo 2 fosforila al receptor tipo 1, también un receptor serina/treonina quinasa que pertenece a una clase de quinasa similar a activina (ALK2) que inducen  la señalización a través de la fosforilación de proteínas Smad intracelulares, las cuales se trasladan al núcleo y modulan la transcripción de genes. El gen de la AMH se localiza en el cromosoma 19p13.3 y es regulado en células de Sertoli y células granulosas específicas para sexo y estado de desarrollo (fetal, neonatal, pre- y postpuberal) y regulado pos SRY con activación de AMH por SOX-9 y posterior incremento en la actividad del promotor AMH por los factores de transcripción factor esteroidogénico 1 (SF-1), GATA-4 y WT-1 y regulado a la baja por DAX-1. En los testículos,  altos niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) activan la secreción de AMH, pero los andrógenos, específicamente la testosterona intratesticular regula a la baja la secreción de AMH a través del receptor de andrógenos, pero requiere la unión de SF-1 a los sitios promotores de AMH. En las células granulosas del ovario, la secreción de AMH parece ser regulada por los factores de transcripción SF-1, FOXL2, FOG-2 y GATA-4 y estimulada por FSH y hormona luteinizante (LH).

   En las células de Sertoli fetales, la expresión de AMH comienza alrededor de  las 8 semanas de gestación durante una corta ventana cuando los conductos de Muller son responsables de sus efectos, provocando la regresión irreversible de los conductos de Muller en la novena semana. La AMH continúa siendo producida por los testículos fetales a través de la gestación a pesar del incremento en testosterona pues las células de Sertoli en el feto no expresan receptores de andrógenos. Postnatalmente, después de una disminución transitoria, los niveles de AMH aumentan en la infancia y continúa manteniéndose alta en varones hasta disminuir en los estadios 2 y 3 de la pubertad cuando los niveles de testosterona intratesticular comienzan a aumentar.

   En los ovarios fetales, la expresión de AMH es detectada alrededor de la semana 23 de gestación con niveles detectables en suero hasta la semana 26 posnatal. La expresión de AMH es alta en células granulosas de folículos secundarios, preantrales y antrales pequeños y disminuye significativamente en los folículos antrales grandes. La AMH puede suprimir el reclutamiento inicial de folículos primordiales y también modular la sensibilidad folicular a la FSH, regulando el crecimiento de folículos y el reclutamiento cíclico de folículos antrales más grandes.  La AMP también regula a la baja la actividad aromatasa en las células granulosas disminuyendo la producción  de estradiol hasta la selección folicular. La AMH tiende a ser 35 veces más baja en hembras comparadas con varones en la infancia y se mantiene estable a través de la infancia y la adolescencia, aumentando a los 16 años, alcanzando un pico en adultos jóvenes. La AMH disminuye en la edad reproductiva provocando la disminución del pool de folículos antrales y disminuye rápidamente en la menopausia, por lo que ha sido propuesta como un marcador de  envejecimiento ovárico.

   La diferenciación sexual es un proceso cuidadosamente orquestado con múltiples elementos reguladores que impactan las etapas de diferenciación. La primera utilidad clínica de la AMH fue en el diagnóstico de diferencias de desarrollo sexual. Mientras la presencia de los derivados de los conductos de Muller refleja la carencia de secreción de AMH durante la sexta a la décima semanas de vida fetal, las mediciones en suero de AMH después del nacimiento reflejan no solo la función de las células de Sertoli en pacientes con diferencias en el desarrollo sexual (DSD) sino que también sirve como un biomarcador de la influencia de FSH y andrógenos. Las concentraciones de AMH se correlacionan positivamente con la FSH, pero inversamente con los niveles de testosterona en la niñez y la adolescencia. Las concentraciones de AMH varían por patología, defecto genético y etapa del desarrollo. En la disgenesia gonadal 46,XY, las concentraciones de AMH son proporcionales a la presencia de tejido testicular. Típicamente  son bajas o no detectables en condiciones que afectan el desarrollo testicular. En la hipoplasia de células de Leydig y defectos en la síntesis de andrógenos, las concentraciones son típicamente normales y aún pueden ser altas durante la mini-pubertad de la infancia debido a la carencia del efecto supresor de los andrógenos. En la deficiencia de 5α-reductasa, caracterizada por una alta relación testosterona/dehidotestosterona, la AMH está en el rango más bajo un hombre normal, pues la dihirotestosterona no es requerida para la supresión de la secreción de AMH. Sin embargo, en el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, los niveles relativamente altos de gonadotropinas y la carencia de un receptor de andrógenos funcional causan niveles inapropiadamente altos de AMH para el nivel de testosterona en suero. En el síndrome de Klinefelter, la AMH está en el rango normal de referencia durante la minipubertad de la infancia y la niñez. La disminución de AMH con la pubertad es retardada en adolescentes con síndrome de Klinefelter. Esto ha sido atribuido a las relativas bajas concentraciones de testosterona acopladas con la  destrucción células de Sertoli y la carencia de células germinales meióticas. Los niveles de AMH en adultos con síndrome de Klinefelter son más bajos que en hombres sanos y es atribuido a la destrucción de tejido testicular y células de Sertoli en estos individuos. En niños con genitales externos masculinos y criptorquidismo, la detección de AMH  secretada por las células de Sertoli puede ayudar a diferenciar entre ausencia de gónadas (anorquia con AMH indetectable) y testículos no descendidos con función intacta de las células de Sertoli. La AMH es baja o ausente en los pacientes con  criptorquidismo.

   Los bajos niveles de AMH también son característicos de varones prepuberales  con hipogonadismo hipogonadotrópico quienes tienen disminuido el número y la función de las células de Sertoli debido a la deficiencia de FSH. La inhibina B  a menudo en paralelo  con la secreción de AMH, tiene un alto valor discriminatorio para distinguir hipogonadismo hipofgonadotrópico de retardo constitucional del crecimiento y la pubertad. Durante la pubertad, la AMH es baja para el estado de Tanner (carencia del efecto FSH) y alta para la edad (carencia del efecto testosterona). En la pubertad precoz en varones incluyendo pubertad precoz central y las formas independientes de gonadotropinas, la secreción de AMH es baja para la   edad debido al aumento de testosterona intratesticular. En las hembras con pubertad precoz, los niveles de AMH no difieren de los valores de los controles sanos.

   Los niveles de AMH son consistentemente altos en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). El crecimiento anormalmente lento de folículos primarios resulta en un elevado número de células productoras de AMH.  Altos niveles de AMH en hijas  adolescentes de mujeres afectadas con PCOS está asociada con ciclos menstruales irregulares y mayor volumen de los ovarios, sugiriendo diferencias en la foliculogénesis ovárica en adolescentes con riesgo de desarrollar PCOS. Algunos autores proponen que los niveles de AMH altos son un adyuvante en el diagnóstico de PCOS en adolescentes y reportan que un nivel de AMH>3,4 ng/ml distingue mejor adolescentes con PCOS de los controles.

   La reserva ovárica representa el número de oocitos o la cantidad de oocitos que permanecen en el ovario. La AMH es un marcador bioquímico sensible de la reserva ovárica y puede ser  más sensible cuando se compara con los niveles de FSH y estradiol en la fase folicular temprana. La AMH es expresada en las células granulosas de folículos en crecimiento después del reclutamiento de folículos primordiales del pool en reposo y la expresión incrementa hasta el estadio de folículos antrales grandes y folículos antrales pequeños. La expresión de AMH se pierde en el folículo atrésico y el cuerpo lúteo. Con la edad, la AMH disminuye y sus niveles en suero se correlacionan fuertemente con la disminución en el tamaño del pool de folículos antrales. La AMH no es expresada por folículos primordiales o preantrales pequeños y previo al inicio de la  pubertad puede correlacionarse pobremente con  la reserva ovárica en niños.

   El síndrome de Turner (ST), causado por anomalías en el cromosoma X, se caracteriza por un incremento en el riesgo de insuficiencia ovárica primaria (POI) debido a la acelerada apoptosis de folículos ováricos antes y/o después de la pubertad. En adolescentes y adultos jóvenes con ST, los altos niveles de AMH están asociados con pubertad espontánea y se correlacionan  negativamente con los niveles de FSH y LH. Adicionalmente, valores de AMH< 4 pmol/l han sido reportados como predictivos de ausencia de pubertad en hembras prepuberales y POI en pacientes adolescentes y adultos.

   En conclusión, la utilidad clínica de la AMH ha continuado expandiéndose con el entendimiento de la diferenciación sexual y la dilucidación de la base molecular de su mecanismo de acción. Originalmente se pensaba que la expresión de AMH estaba limitada a las gónadas, pero estudios recientes han confirmado acciones de la AMH en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas para incrementar la actividad de neuronas GnRH y la sensibilidad del gonadotropo de la hipófisis a la señal GnRH, modulando la secreción GnRH/LH/FSH a través de posibles acciones endocrinas (AMH gonadal circulante), o aún efectos autocrinos. Las acciones paracrinas de la AMH en ovarios adultos regulan el reclutamiento folicular y la esteroidogénesis. En conjunción con gonadotropinas y testosterona, la AMH puede ser un marcador  diagnóstico útil de la masa y función de las células de Sertoli en varones.

Fuente: Shankar RK et al (2022). Clinical utility of anti-mullerian hormone in pediatrics. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 107: 309-323.