La regulación de la foenixina

Desde su identificación hace ocho años, el péptido foenixina (PNX) ha sido relacionado con numerosos procesos fisiológicos y posibles aplicaciones terapéuticas. La PNX fue descubierta por Yosten y colaboradores usando un algoritmo bioinformático basado en los datos del proyecto Genoma Humano. La PNX fue detectada en mayor cantidad en el hipotálamo de la rata, pero también está presente en corazón, bazo, timo y páncreas entre otros tejidos. En el hipotálamo, la presencia de PNX ha sido identificada en varios núcleos incluyendo el núcleo arqueado (ARC), núcleo paraventricular (NPV), núcleo supraóptico y eminencia media. La PNX deriva del C-terminal de la proteína de membrana 20 (SMIM20), una proteína involucrada en la  respiración celular a través de su rol en el ensamble de la citocromo C oxidasa mitocondrial. La PNX es producida predominantemente en dos isoformas amidadas: un péptido de 14 aminoácidos (PNX-14) y un péptido con N-terminal extendido de 20 aminoácidos (PNX-20). La PNX-14 es idéntica en humanos, roedores y cerdos, mientras la PNX-20 difiere por un aminoácido en cerdos. Aunque los patrones de distribución de las isoformas PNX no han sido completamente aclarados, los estudios sugieren que las isoformas muestran un patrón de expresión tisular ligeramente diferente. Por ejemplo, PNX-20 es más altamente expresada en el hipotálamo, aunque PNX-14 y PNX-20 parecen funcionar de manera similar.

   Un estudio reciente reporta que la PNX estimula la expresión de los genes Gnrh y kisspeptina (kiss1) en neuronas hipotalámicas, lo cual indica que PNX es un regulador positivo del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). En la hipófisis, la PNX potencia la actividad de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y estimula la secreción de hormona luteinizante (LH). Estudios posteriores indican que la inyección de PNX podría impactar un amplio rango de procesos fisiológicos, incluyendo patrones de alimentación, inflamación, memoria, ansiedad y balance de agua.

   Tres potenciales receptores fueron identificados para la PNX y el receptor orfan acoplado a proteína G 173 (GPR173) se encontró que media los efectos de la PNX sobre la expresión de los genes Gnrh y Kiss1  en neuronas  hipotalámicas. El GPR173 es expresado en varios núcleos hipotalámicos, incluyendo ARC, NPV, núcleo ventromedial y área preóptica medial. Adicionalmente, el GPR173 es ampliamente expresado en tejidos periféricos, incluyendo corazón, páncreas y ovario.

   Además del control reproductivo, la PNX funciona en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. La homeostasis energética es, en parte, controlada centralmente por neuronas hipotalámicas que gobiernan el apetito y el gasto de energía a través de la secreción de neuropéptidos. Por ejemplo, el neuropéptido Y (NPY) es un péptido orexigénico y la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α) es un péptido anorexigénico. Estos neuropéptidos son secretados por el ARC y su acción en el NPV resulta en cambios en la ingesta de alimentos y el gasto de energía. Dado que la PNX es expresada en núcleos asociados con la homeostasis energética, incluyendo ARC y NPV, no es sorprendente que controle la ingesta de alimentos. La PNX también activa numerosas regiones cerebrales asociadas con la ingesta de  alimentos, incluyendo núcleo supraóptico y núcleo del tracto solitario (NTS) demostrando que sus receptores y actividad están ampliamente distribuidos a través del cerebro. Recientemente, se ha demostrado que la PNX no solo impacta la homeostasis energética por su acción en el cerebro sino también puede actuar sobre células intestinales. En células endocrinas del estómago MGN3-1, la PNX incrementa la secreción de ghrelina, mientras en las células enteroendocrinas STC-1, la PNX suprime la secreción de colecistoquinina, pero no tiene efecto sobre el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), el polipéptido inhibidor gástrico y el, péptido YY.

   Los datos emergentes demuestran que la expresión y secreción de PNX son controladas por factores metabólicos. La evidencia preliminar demuestra que la PNX se correlaciona con el índice de masa corporal en humanos. El incremento postprandial en PNX es alterado en ratas alimentadas con dieta rica en grasas, sugiriendo que los niveles elevados de grasas interfieren con la función normal de PNX contribuyendo a la patogénesis de la obesidad. Los nutrientes parece  que regulan la secreción de PNX en la periferia. En islotes pancreáticos, la exposición a altos niveles de glucosa incrementa la secreción de PNX, consistente con la teoría que la PNX podría ser anorexigénica. Estos estudios demuestran que la PNX está asociada con el peso corporal y puede ser regulada   por grasas y glucosa.

   Dado el rol de la PNX en el eje HHG, se podría esperar que el gen Pnx o la proteína PNX sean regulados por péptidos y hormonas reproductivos. La expresión del gen Pnx puede ser regulada indirectamente por estradiol a través de neuronas intermedias. Aunque el hipotálamo expresa PNX y GPR173 en niveles altos, ellos también están localizados en el ovario donde su expresión cambia con el desarrollo del folículo y el sistema parece ser gobernado por la maduración del oocito. La expresión de Pnx y GPR173 aumenta a través del desarrollo folicular con los niveles más altos en el folículo antral y el cuerpo lúteo.

   Múltiples estudios han sugerido que la PNX está involucrada en la respuesta fisiológica a diversos tipos de estrés. La PNX es expresada en neuronas del núcleo del tracto solitario, las cuales  están relacionadas con los circuitos del estrés debido a su conectividad con regiones del cerebro anterior implicadas en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). El estrés puede modular la sensibilidad neuronal a PNX, potencialmente a través de desensibilización o internalización de GPR173. Los niveles centrales de PNX incrementan en animales inmovilizados con estrés físico y psicológico. Los niveles plasmáticos de PNX son bajos en pacientes con anorexia nervosa, un tipo de estrés metabólico frecuentemente asociado con hipercortisolemia. Por tanto, el estrés puede regular y ser regulado por la PNX.

   Además del estrés psicológico y fisiológico, la evidencia corrobora los efectos protectores de la PNX en las rutas de estrés oxidativo e inflamatorias en ratas. La neuroinflamación y sus citoquinas, neurotransmisores y otras moléculas de señalización acompañantes se comunican a través de microglias, neuronas y astrocitos para intermodular la expresión celular de proteínas necesarias. Los neuropéptidos cuya expresión de  mARN y proteína cambian con estímulos inflamatorios incluyen péptido relacionado con el agouti (AgRP), NPY y nesfatina-1, los cuales se relacionan con la PNX en distribución anatómica  y función. Por tanto, por inducción de efectos protectores de la PNX en el cerebro, su expresión podría ser regulada por el contexto de inflamación para ayudar a restaurar la función fisiológica. Además del sistema nervioso central, los efectos anti-inflamatorios de la PNX confieren protección a órganos y sistemas sometidos a isquemia seguida por reperfusión. Es cardioprotectora activando quinasas y factores de supervivencia e inhibiendo la apoptosis y hepatoprotectora en ratones con enfermedad hepática grasa no alcohólica inducida por dieta rica en grasa. Por tanto, las acciones beneficiosas de la PNX en la inflamación implican que los marcadores inflamatorios contribuyen al control de la síntesis, liberación, degradación y disponibilidad tisular del péptido.

   Dos aspectos no explorados de la expresión del gen Pnx son el análisis de su región promotora y consideración de reguladores epigenéticos como micro ARN (miARN). Un análisis preliminar de la región reguladora de Pnx en ratones revela que hay numerosos elementos de respuesta para factores de transcripción relacionados con la reproducción y la inflamación. Hay también elementos de respuesta glucocorticoides que sugieren que las hormonas del estrés podrían regular la transcripción de Pnx. Cuando consideramos la regulación de Pnx, debemos también considerar que es deriva de la  SMIM20, una proteína de membrana relacionada con la función mitocondrial. Los miARN son críticos para la fertilidad y la pérdida global de expresión de miARN en células granulosas y útero causa infertilidad. miARN específicos tiene roles cruciales en la fertilidad. Por ejemplo, miR-30 controla el inicio de la pubertad a través de Mkrn3.

   En conclusión, la PNX es un péptido dinámico cuya regulación aún no está muy clara. La mayor evidencia de la regulación del gen Pnx está relacionada con la homeostasis energética donde la PNX parece ser regulada por el estatus nutricional y, en particular, por los ácidos grasos libres. La PNX también parce ser ansiolítica y anti-inflamatoria, aunque si estos procesos regulan directamente el sistema PNX y GPR173 requiere más investigación. La PNX es crucial para la función reproductiva a través de la estimulación de hipotálamo, hipófisis y ovarios, pero poco se conoce acerca de su regulación por hormonas y péptidos reproductivos. La pregunta ¿qué puede controlar la expresión de PNX? se mantiene. La respuesta es clave para delinear los roles fisiológicos de la PNX, definir su desregulación en estados fisiopatológicos y establecer potenciales usos terapéuticos para la PNX.

Fuente: Mcllwraith E K et al (2022). The regulation of phoenixin: A fascinating multidimensional peptide. Journal of the Endocrine Society 6:1-7.