Homeostasis metabólica

Uno de los principios subyacentes de la homeostasis metabólica son  los períodos de transición entre disponibilidad de nutrientes y escases de nutrientes. En los mamíferos esto es mantenido a través de un cuidadoso balance entre depósito de nutrientes durante períodos de alimentación y liberación de nutrientes almacenados durante el ayuno. La homeostasis metabólica es mediada a nivel de varios órganos periféricos claves incluyendo el tracto gastrointestinal, el cual es el primero que maneja los nutrientes ingeridos y contiene otro órgano como el microbioma intestinal. Las células de los islotes pancreáticos liberan hormonas metabólicas. El hígado, el músculo esquelético y los adipocitos funcionan como depósitos de nutrientes. Las acciones de todos estos órganos deben estar temporalmente coordinados para limitar, por ejemplo, la disglicemia debida a producción hepática o la dislipidemia debida a aumento de la lipólisis durante períodos de absorción de nutrientes. En humanos y posiblemente en todos los mamíferos, la homeostasis metabólica es determina a nivel del cerebro por el ciclo sueño-vigilia. Loa mamíferos difieren en su relación entre niveles de actividad y los períodos luz-oscuridad, con  algunas especies como  los humanos activos durante el día mientras otros, incluyendo roedores, son activos en la noche. Sin embargo, la relación causal entre vigilia y capacidad para ingerir nutrientes se mantiene a través de todas las especies y es, en gran parte, determinada por el reloj circadiano. El reloj circadiano tiene un rol  esencial en asegurar la homeostasis metabólica desde la perspectiva de la sincronización entre tejidos metabólicos periféricos claves durante el período de alimentación.

   El reloj circadiano es un asa de retroalimentación transcripcional-translacional autorregulado que existe en todas las células  nucleadas del cuerpo. En los mamíferos, la señal activadora  zeitgeber (ZT) para el reloj  es la luz, recibida a través de células especializadas en la retina y transportada al núcleo supraquiasmático del hipotálamo vía tracto retinohipotalámico. La importancia del reloj circadiano en la homeostasis metabólica es enfatizada por datos epidemiológicos que demuestran un incremento en el riesgo de disrupción metabólica o enfermedad (por ejemplo, resistencia a la insulina, dislipidemia, obesidad, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes tipo 2) en trabajadores con turnos laborales cambiantes y aquellos con jet lag o exposición a la luz alterada así como en roedores con mutaciones de genes reloj específicos. El rol crítico del reloj en la homeostasis metabólica es enfatizado por hallazgos que demuestran que el polimorfismo en los genes reloj está asociado con alteraciones en el tiempo de la ingesta de alimentos, así como con obesidad, hiperglucemia y diabetes.

   El reloj en el núcleo supraquiasmático juega un rol integral en el metabolismo periférico a través de la regulación de la ingesta de alimento así como de los patrones diurnos en varias hormonas metabólicas (por ejemplo, cortisol y hormona de crecimiento). Aunque los tejidos periféricos expresan células reloj autónomas, también trabajan en sincronía con otros tejidos para mantener la homeostasis metabólica durante los períodos de alimentación y ayuno.

   Las células epiteliales intestinales (IEC) son el primer punto de contacto de los nutrientes ingeridos con un tejido metabólico, jugando un rol crítico en la digestión de macromoléculas y la absorción de productos digestivos. Las IEC no solo expresan la maquinaria reloj sino también exhiben múltiples ritmos circadianos sincronizados, muchos de los cuales están coordinados con la ingesta de nutrientes. Los genes para varias  enzimas así como varios transportadores minerales del “brush border” de IEC también exhiben ritmos circadianos, incrementando en asociación con el período de alimentación para aumentar la capacidad digestiva y absortiva. Más aún, la disrupción genética del reloj circadiano está asociada con patrones anormales de absorción de carbohidratos, grasas y proteínas en el intestino. Mientras algunos de estos genes parecen estar bajo el control regulador directo de las proteínas reloj, los impulsos vagales circadianos pueden afectar su expresión y un desvío en el tiempo de ingesta de nutrientes puede inducir un desvío paralelo en su expresión. En los años recientes, está claro  que el microbioma intestinal juega un rol en el entrenamiento de estos patrones de expresión de genes. Varios estudios sugieren a los ácidos grasos de cadena corta (SCFA por ejemplo, butirato) y el inositol-1,4.5 trifosfato, los cuales exhiben patrones circadianos de expresión relacionados con el tiempo de ingesta de nutrientes. Como una consecuencia, la ausencia total de microbioma en ratones libres de gérmenes  induce cambios en los patrones de absorción de nutrientes.

   Además de los enterocitos absortivos, las células enteroendocrinas también exhiben patrones circadianos. En ratas machos, los ritmos circadianos de colecistoquinina (de las células I), el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP de las células K) y neurotensina (de las células N) se correlacionan positivamente con el tiempo de ingesta de alimento y la capacidad de manejo de nutrientes, mientras el pico de ghrelina (de las células X/A) ocurre durante el período de ayuno/inactividad. Estudios recientes demuestran que los genes reloj así como el microbioma intestinal, son requeridos para el ritmo circadiano de la función intestinal de las células L. Las células L co-secretan múltiples hormonas derivadas de la misma prohormona (GCG) incluyendo la incretina y factor de saciedad péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), la hormona intestinotrófica GLP-2 y la anorexígena oxintomodulina. El ritmo de secreción de GLP-2, el cual se presume paralelo al de GLP-1, puede asistir en la coordinación del patrón de absorción de nutrientes pues el GLP-2 estimula la translocación del transportador sodio-glucosa-1 a la membrana del  brush borde del enterocito. Más aún, GIP-1 y GIP-2 aumentan la inserción del transportador de glucosa-2 en la membrana basolateral, incrementando la absorción de glucosa a través del epitelio intestinal, mientras GIP-1 adicionalmente sirve como hormona incretina. Las células intestinales L secretan un factor de saciedad adicional, péptido YY, el cual también es liberado en altos niveles durante el período de actividad en ratas. El ritmo normal de secreción de las células L sigue el patrón de la ingesta de alimentos, sugiriendo que la ingesta de nutrientes es un zeitgeber para las células intestinales L. La disbiosis intestinal incluyendo la inducida por alteraciones en el tiempo de alimentación, la composición de la dieta y administración de antibióticos están asociadas con un una profunda disrupción en el ritmo de secreción de las células L.

   Los humanos exhiben incremento en la secreción de insulina en el inicio del período de alimentación normal. La liberación circadiana alterada de insulina y la expresión de genes reloj en los islotes también ha sido demostrada en la diabetes tipo 2. Cambios en la sensibilidad a la insulina también afectan la función de las células β pancreáticas in vivo. Consistente con los estudios que demuestran patrones circadianos en la secreción de insulina, la co-secreción del polipéptido amiloide de los islotes (o amilina) es también circadiana y puede contribuir a los cambios rítmicos no solo en la secreción de insulina sino también en la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, los ritmos circadianos  en GLP-1 y GIP parecen estar coordinados y aumentar la respuesta de las células β a la ingesta de nutrientes con efectividad óptima durante el período normal de alimentación. El microbioma intestinal ha sido implicado en la regulación directa de la función de las células β a través de los receptores de SCFA, FFA2 y FFA3. Por tanto, se puede presumir que los patrones circadianos en los metabolitos microbianos pueden jugar un rol como zeitgeber de célula β contribuyendo al ritmo normal de secreción de insulina. Además de los efectos anabólicos de la insulina en hígado, músculo  esquelético y tejido adiposo, es conocido que estos diferentes tipos de células expresan relojes circadianos autónomos.

   En los hepatocitos, procesos como captación de glucosa y ácidos grasos son estimulados por insulina, mientras la gluconeogénesis y la lipólisis son reguladas al alza por glucagón entre otras hormonas catabólicas que también muestran ritmos circadianos (por ejemplo, hormona de crecimiento y cortisol). Sin embargo, el manejo hepático de nutrientes es también controlado temporalmente por la maquinaria del reloj circadiano. La sensibilidad hepática a la insulina, la cual normalmente aumenta durante  el período alimentación/actividad en humanos, es reducida en pacientes con diabetes tipo 2. A nivel molecular, la expresión de genes metabólicos hepáticos, incluyendo transportador de glucosa-2, glucógeno sintetasa, fosforilasa, receptor α activado por proliferador de peroxisoma (PPRA-α) y proteína-1 de unión al elemento regulador de esterol, es controlada por el reloj circadiano, resultando en ritmos que son coordinados apropiadamente con los estados de alimentación y ayuno. Las hormonas oxintomodulina y ghrelina también sirven como un enlace directo entre el intestino  y los ritmos circadianos en el hígado, notablemente a través de la modulación de la expresión de Per2. Los SCFA también entrenan el reloj hepático, lo cual sirve para sincronizar los ritmos circadianos hepáticos con la ingesta de nutrientes.

   El músculo esquelético es el principal tejido responsable de la captación de glucosa mediada por insulina y la resistencia a la insulina en este tejido es un contribuyente clave de la tolerancia a la glucosa alterada así como de diabetes tipo 2. La translocación del transportador de glucosa 4 (GLUT4) a la membrana plasmática es una función clave de la insulina en los miocitos y la captación de glucosa, por tanto,  está sincronizada con la ingesta de alimento a través del patrón circadiano en secreción de insulina. Sin embargo, las funciones del músculo esquelético son también reguladas por relojes celulares autónomos. La expresión rítmica del reloj regula la expresión del gen para GLUT4 y puede contribuir a los ritmos de capacidad respiratoria mitocondrial y secreción de mioquinas. Más aún, el regulador master de la biogénesis de músculo esquelético, proteína-1 de determinación de mioblastos, es también un blanco directo del reloj circadiano.

   Los otros dos efectores mayores del reloj circadiano son el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo marrón (TAM), los cuales son esenciales para el almacenamiento de energía (BAT) y la termogénesis sin escalofríos (TAM), respectivamente. Los genes del reloj circadiano expresados por BAT regulan el metabolismo de lípidos, con los genes para transportadores claves y enzimas metabólicas que exhiben ritmicidad circadiana bajo el control directo de BMAL1. Las funciones del TAB también son afectadas por las hormonas insulina y glucagón y posiblemente por su ritmo circadiano. Más aún, los ritmos en la ingesta de nutrientes como los de ácidos grasos libres, también contribuyen a la actividad circadiana del TAB. La disrupción del reloj circadiano inducida por dieta rica en grasas está  asociada con un incremento en la  infiltración de macrófagos en el TAB y elevada expresión de citoquinas pro-inflamatorias.

   La expresión de genes reloj en el TAM es afectada negativamente por la dieta rica  en grasas, con una amplitud disminuida en el ciclo de los componentes reloj, así como disminución en la expresión de la proteína desacopladora-1 (UCP-1), la cual también es afectada por la disrupción circadiana. El TAB también secreta un número de adipoquinas que afectan la función del TAM incluyendo las hormonas leptina y adiponectina, las cuales oscilan con un ritmo circadiano. La leptina aumenta la expresión de UCP-1 en el TAB incrementando el gasto de energía. Por el contrario, la adiponectina inhibe la expresión de UCP-1 en el TAM. El balance entre leptina y adiponectina con la leptina correlacionada positivamente y la adiponectina inversamente con la masa grasa, contribuye a la homeostasis metabólica durante el ciclo luz/oscuridad de 24 horas. La actividad del TAM también es afectada por los ácidos biliares y varias hormonas intestinales con ritmos circadianos, incluyendo colecistoquinina, la cual estimula al TAM a través del sistema nervioso simpático y la ghrelina que inhibe al TAM. Estos factores  coordinan la actividad circadiana del TAM con el ciclo alimentación-ayuno.

   Las asas de retroalimentación entre los tejidos regulados circadianamente también contribuyen a la homeostasis metabólica. Por ejemplo, la ingesta de nutrientes estimula la liberación de hormonas de las células L que sirven como factores de saciedad de corto plazo (GLP-1, oxintomodulina y péptido YY), mientras la ghrelina y el glucagón disminuyen con la alimentación. La interleucina-6 secretada por el músculo esquelético durante el ejercicio y la leptina liberada por el TAB estimulan la secreción de las células L, la leptina proporciona una señal orexigénica al cerebro para suprimir la ingesta de alimentos a largo plazo.

   En conclusión,  el uso de señales de retroalimentación positivas y negativas, tanto hormonales y metabólicas, entre los tejidos asegura que las rutas metabólicas periféricas estén sincronizadas con el tiempo de la ingesta de alimentos, optimizando la distribución de nutrientes y previniendo enfermedades metabólicas. Los relojes periféricos tienen un rol esencial en el mantenimiento  de la homeostasis metabólica como se pone evidencia no solo por la relación altamente sincronizada entre el intestino y su microbioma,  las células de los islotes pancreáticos, los hepatocitos, los miocitos y los adipocitos sino también por las consecuencias metabólicas de la disrupción circadiana en uno o más de estos diferentes tejidos.

Fuente: Brubaker BL, Martchenko A. Metabolic homeostasis: it´s all in the timing. Endocrinology 163: 1-12.