Sirtuina 2 en enfermedades cardiovasculares

En general, un incremento en la edad de las personas se corresponde con un incremento en la prevalencia y mortalidad debida a enfermedades cardiovasculares (ECV). Aunque varios cambios moleculares acompañan al envejecimiento, la desregulación en el pool NAD⁺/NADH es considerada una característica que define al envejecimiento. La disminución en NAD⁺ está asociada con el desarrollo de varias ECV como hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca, mientras la suplementación de NAD⁺ mejora la función cardiaca. Los efectos beneficiosos de la suplementación de NAD⁺ en el corazón son mediados por una familia de enzimas dependientes de NAD⁺ llamadas sirtuinas (SIRT).

   En mamíferos, hay siete SIRT distribuidas mayoritariamente en tres compartimentos subcelulares: el citoplasma (SIRT1, SIRT2), el núcleo (SIRT1, SIRT6, SIRT7) y las mitocondrias (SIRT3, SIRT4, SIRT5). Las SIRT regulan diversos procesos fisiológicos como el metabolismo, el estrés oxidativo, la reparación de ADN, la síntesis de proteínas, la inflamación y la muerte celular. Debido a su dependencia crítica de NAD⁺, la función de las  SIRT forma un enlace entre metabolismo energético y función celular. Adicionalmente, las SIRT juegan un rol vital en el sistema cardiovascular y están implicadas en la patogénesis de hipertrofia cardiaca y fibrosis, isquemia-reperfusión, cardiomiopatía diabética, disfunción endotelial e insuficiencia cardiaca. Específicamente, los roles de SIRT1, SIRT3, SIRT6 y SIRT7 han sido bien estudiados en el sistema cardiovascular. Sin embargo, relativamente poco se conoce acerca de la regulación fisiológica y fisiopatológica por la SIRT2 citoplasmática, a pesar de sus roles cruciales en diversos procesos celulares.

   La SIRT2 es una proteína predominantemente citoplasmática con localización nuclear dependiendo del contexto. Sin embargo, en los cardiomiocitos, la SIRT2 se localiza en el citoplasma en condiciones basales y de estrés. De las tres isoformas principales de SIRT2 detectadas, la isoforma 1 (~43 kDa) y la isoforma 2 (~39 kDa) exhiben robusta actividad desacetilasa. En humanos, la isoforma 3 (~36 kDa) no exhibe actividad desacetilasa hacia los sustratos de SIRT2 establecidos, pero puede interactuar con estos sustratos. La SIRT2 cataliza la remoción de los grupos acetil de las proteínas usando mecanismos dependientes de NAD⁺. Aunque primariamente caracterizada como desacetilasa, la SIRT2 puede también remover grupos acil como 4-oxononanoil, miristoil, grupos crotonil y grupos benzoíl. A través de estas actividades catalíticas, la SIRT2 regula múltiples funciones celulares como mitosis, diferenciación celular, respuesta al estrés, supervivencia celular y homeostasis, jugando un rol importante en salud y enfermedad.

   El corazón está hecho de una variedad de células como miocitos cardiacos, fibroblastos, células endoteliales y células inmunes, las cuales tienen diversas funciones y en conjunto definen y regulan la estructura y  función cardiacas. Sin embargo, el daño o disfunción de alguno de estos tipos de células debido a la edad o daño patológico causa remodelación cardiaca mal adaptada, provocando condiciones patológicas como hipertrofia e insuficiencia cardiacas. La desacetilasa citoplasmática SIRT2 juega roles importantes en varios tipos de células del corazón y su deficiencia provoca una variedad de complicaciones cardiovasculares.

   La hipertrofia cardiaca se caracteriza por agrandamiento de los cardiomiocitos que provoca engrosamiento del miocardio y ocurre como una respuesta adaptativa a diversos tipos de estrés como sobre carga de presión o volumen. Mientras los cambios inicialmente son compensados, el estrés crónico en el corazón provoca cambios mal adaptados, incrementando significativamente el riesgo de insuficiencia cardiaca.   La evidencia sugiere que los niveles de SIRT2 son regulados dinámicamente en el corazón y la deficiencia de SIRT2 contribuye al desarrollo de la hipertrofia. Los niveles de SIRT2 son regulados a la baja en la hipertrofia cardiaca de pacientes humanos. La reducción en los niveles de SIRT2 es atribuida a mecanismos reguladores transcripcionales y epigenéticos.

   Los estudios sugieren que la deficiencia de SIRT2 dispara el desarrollo espontáneo de hipertrofia e insuficiencia cardiacas afectando el estatus de acetilación de moléculas claves y factores de transcripción. Un estudio reciente encontró que el daño de SIRT2 provoca el desarrollo de hipertrofia cardiaca  a través de la regulación a la baja de la ruta AMPK, la cual es conocida como regulador negativo de hipertrofia cardiaca a través de la supresión de rutas anabólicas como la síntesis de proteínas. Los estudios moleculares revelan que la SIRT2 se une y desacetila a LKB1, activador al alza de AMPK, la cual a su vez estimula la fosforilacion y activación de LKB1. La AMPK media los efectos protectores de la SIRT2 en el corazón. La droga anti-diabética metformina también ejerce sus efectos cardioprotectores de una manera dependiente de SIRT2/AMPK. La metformina es reconocida por aliviar  la remodelación cardiaca asociada con hipertrofia cardiaca patológica. Adicionalmente, mejora la supervivencia y función cardiacas activando la ruta AMPK-eNOS.

   Además de la AMPK, varios estudios demuestran un rol crítico para la quinasa GSK3β en la mediación de los efectos anti-hipertrofia de la SIRT2. La GSK3β es un inhibidor endógeno del crecimiento e hipertrofia de cardiomiocitos bajo estímulos hipertróficos fisiológicos y patológicos. La SIRT2 se une –y desacetila- a GSK3β en un residuo lisina y aumenta su unión a ATP y promueve su actividad catalítica. Los estudios también indican que la ruta calcineurina-NFAT es también un contribuyente significativo del desarrollo de hipertrofia cardiaca, donde la activación constante de calcineurina es crítica y suficiente para inducir hipertrofia cardiaca y progresión de la insuficiencia cardiaca. La calcineurina, una Ser/Thr fosfatasa, es activada por el incremento intracelular de calcio y desfosforila y promueve la localización nuclear de la familia NFAT de factores de transcripción. El NFAT activado induce la expresión de genes hipertróficos, un aspecto crítico de la reactivación del programa fetal de genes. La SIRT2 se une directamente –y desacetila- al- factor de transcripción NFATc2, una abundante isoforma NFAT del corazón, para regular su localización nuclear y activación.

   El estrés oxidativo en el corazón resulta de la excesiva producción de sustancias reactivas de oxigeno (ROS) provocando daño celular inducido por inflamación, disfunción mitocondrial y muerte celular, contribuyendo a muchas patologías como hipertrofia cardiaca, ateroesclerosis, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca. La regulación de SIRT2 mediada por miARN  regula críticamente el estrés oxidativo y la expresión de genes antioxidantes.

   Los pacientes que sufren de diabetes mellitus a menudo desarrollan anormalidades en su estructura y función cardiacas sin otros factores de riesgo como hipertensión arterial, enfermedad valvular o enfermedad de arteria coronaria, lo cual es conocido como cardiomiopatía diabética. En los corazones diabéticos, los cambios en la contractilidad del miocardio están asociados con cambios en la densidad y estabilidad de los microtúbulos. Los estudios indican que la estabilidad de los microtúbulos, a su vez, está asociada con su  acetilación y la hiperacetilación incrementa la estabilidad de los microtúbulos y la unión diferencial de proteínas asociadas con los microtúbulos, regula la función de los microtúbulos. Los niveles de SIRT2 están significativamente reducidos en el corazón de ratones diabéticos y esta regulación a la baja de SIRT2 resulta en niveles significativamente altos de α-tubulina acetilada. Más aún, la reducción en los niveles y actividad de SIRT2 está directamente asociada con el incremento de productos de glicación avanzada (AGE) bajo condiciones de hiperglucemia. Los AGE pueden interactuar con moléculas en la matriz extracelular y cambiar la señal intracelular y la arquitectura celular, incrementando la rigidez y promoviendo la disfunción contráctil cardiaca. El tratamiento con resveratrol, activador de sirtuinas, mejora los cambios fenotípicos cardiacos en corazones diabéticos, acompañados por un incremento en los niveles de antioxidantes y una reducción de AGE.

   Un funcionamiento intacto y  apropiado del endotelio es crucial para el mantenimiento de la homeostasis vascular en el cuerpo. Sin embargo, con la edad, el endotelio sufre daño debido a varios mecanismos como el incremento en la actividad del factor de necrosis tumoral α (TNFα) mediado por el factor nuclear kappa B (NFκB), producción de ROS y estrés oxidativo. Las células endoteliales de los vasos cardiacos son el tipo de célula más susceptible al envejecimiento en el corazón y la disfunción endotelial promueve ECV como enfermedad de arteria coronaria e insuficiencia cardiaca. En este contexto, estudios recientes han demostrado que la desregulación de la expresión de SIRT2 está asociada con senescencia y disfunción endotelial. Un estudio demuestra que SIRT2 está entre los genes relacionados con el rejuvenecimiento, regulados a la baja en diferentes partes de la vasculatura de ratones envejecidos como aorta, válvula aórtica y células endoteliales cardiacas en paralelo con la senescencia global y disfunción  endotelial. Además de su rol en la senescencia, la SIRT2 ejerce efectos vasoprotectores en las células endoteliales inhibiendo el estrés oxidativo y promoviendo la supervivencia celular. Específicamente, la SIRT2 inhibe el daño endotelial y la muerte celular suprimiendo la producción de ROS y la inhibición mediada por desacetilación de las rutas p53 y NFκB.

   Además de la supervivencia celular, la SIRT2 controla la migración de células endoteliales regulando la reorganización de microtúbulos vía desacetilación de tubulina. Más aún, la SIRT2 también inhibe la progresión de la ateroesclerosis reprimiendo la ocupación de macrófagos, la apoptosis y el desarrollo de lesión en la aorta. La SIRT2 promueve la diferenciación de macrófagos tipo 1 a macrófagos tipo 2 en las placas de ateroesclerosis, indicando estabilidad y regresión de la placa. La inhibición de SIRT2 revierte estos efectos y promueve una placa pro-aterogénica más inestable.

   En conclusión, las sirtuinas constituyen una familia de desacetilasas dependientes de NAD⁺ implicadas en una variedad de patologías asociadas con la edad, incluyendo desórdenes cardiovasculares. Entre las siete sirtuinas identificadas en mamíferos, la SIRT2 modula varios procesos celulares a través de la desacetilación o desacilación de  proteínas. Los estudios sugieren que la SIRT2 es regulada a la baja en el corazón y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento y varias condiciones patológicas como hipertrofia cardiaca, diabetes, estrés oxidativo e insuficiencia cardiaca. Más aún, los niveles de NAD⁺ disminuyen con la edad y en patologías cardiovasculares, reduciendo la actividad de SIRT2 y contribuyendo a la disfunción celular. Por otra parte, la sobre expresión de SIRT2 protege contra la hipertrofia y la insuficiencia cardiacas inducidas por agonistas. Estas observaciones sugieren que la SIRT2 actúa como un agente cardioprotector crucial contra el desarrollo de varias patologías cardiacas. Mientras la mayoría de los blancos de SIRT2 identificados son proteínas citoplasmáticas, un estudio reciente demuestra que la SIRT2 también se localiza en las mitocondrias donde interactúa con varias proteínas y altera su estatus de acetilación.

Fuente: Taneja A et al (2021). Emerging roles of sirtuin 2 in cardiovascular diseases. The FASEB Journal 35: e21841.

 

Insulina y regulación de la ingesta de alimentos

La regulación de la ingesta de alimentos depende de muchos factores, incluyendo ambiente, depósitos de energía, hormonas periféricas y su retroalimentación a los circuitos cerebrales homeostáticos y hedónicos. La disrupción del balance entre ingesta de alimentos y gasto de energía provoca patologías relacionadas con el peso corporal y el metabolismo, incluyendo obesidad y diabetes tipo 2 (DT2).

   La insulina, una hormona pancreática liberada en respuesta a la elevada glucosa sanguínea, fue descubierta por Banting y Best en extractos pancreáticos de perros en 1921. La insulina es conocida primariamente como un regulador periférico de los niveles de glucosa sanguínea y es usada como tratamiento de la diabetes mellitus tipo 1 y 2. Con el incremento en los niveles de glucosa sanguínea (por ejemplo, cuando se consume una comida), se estimula la liberación de insulina, la cual circula en la sangre y se une a receptores (IR) en la membrana de las células de tejidos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo. La unión de la insulina con sus receptores resulta en la fosforilación de proteínas sustratos del receptor de insulina 1 y 2 (IRS1, IRS2) que activan la ruta fosfoinositido 3-quinasa/proteína quinasa B (PI3K/Akt). La activación de PI3K  desencadena procesos intracelulares que promueven la absorción de glucosa en las células blanco.

   La secreción basal de insulina, la cual ocurre en condiciones de ayuno, significa que una pequeña, pero estable, concentración de insulina es continuamente secretada. La liberación estimulada y basal de insulina ocurre en proporción a la grasa corporal y los individuos que tienen grandes depósitos de grasa liberan más insulina. La insulina es transportada en el cerebro, donde puede proporcionar retroalimentación sobre los depósitos de energía periféricos y actúa como una señal de adiposidad. Los cambios en los niveles periféricos de insulina pueden ser interpretados por el cerebro como un reflejo del nivel actual de adiposidad. Al recibir esta información, los centros neuronales pueden ajustar la ingesta de alimentos para regular el balance energético.

   Tradicionalmente se asumía que la influencia de la insulina estaba restringida a la periferia hasta que fue observada en el líquido  cerebroespinal (LCE) de perros y más tarde en el LCE de múltiples especies, incluyendo ratas y humanos. Inicialmente, el origen de la insulina en el SNC era indeterminado. Mientras un pequeño número de estudios sugieren que la insulina es producida por neuronas y actúa localmente, actualmente es ampliamente aceptado que la mayor parte de la insulina del cerebro deriva del páncreas. La insulina periférica es transportada activamente al cerebro, donde actúa sobre IR para regular numerosas funciones, incluyendo la conducta de alimentación, la homeostasis de la glucosa, la memoria y la cognición.

   Los mecanismos que subyacen la capacidad de la insulina para pasar de la periferia al SNC han sido muy debatidos. Al principio,  se propuso que la insulina podía entrar en LCE y el cerebro vía plexo coroideo. La alta densidad de sitios de unión a insulina en el plexo coroideo proporcionó a poyo a esta teoría. Sin embargo, con el uso de modelos farmacológicos de transporte de insulina se demostró que la mayor parte de la insulina del cerebro proviene de la insulina periférica que cruza la barrera hematoencefálica (BHE) vía IR de las células endoteliales capilares. La tasa de transporte de insulina es regulada por varios factores incluyendo dieta, obesidad y diabetes mellitus. Estos factores modifican la sensibilidad a la insulina periféricamente y centralmente.

   Una vez que la insulina ha cruzado la BHE, actúa sobre IR que se encuentran en neuronas, células gliales y pericitos en el cerebro. La acción de la insulina en el cerebro y la periferia activa rutas similares para regular funciones metabólicas. En la periferia, la insulina es requerida para la captación de glucosa en las células, pero el cerebro es capaz de usar mecanismos independientes de insulina para obtener glucosa. Esto sugiere que la señal insulina en el cerebro puede tener funciones adicionales para mantener las demandas de energía. Varios estudios reportan una alta densidad de IR en las áreas olfatoria y límbica. Adicionalmente, el IR se localiza en  significativa expresión en cerebelo, hipotálamo, cerebro medio, cuerpo estriado, hipocampo y amígdala en roedores y humanos.   Los efectos de la insulina sobre las funciones cognitivas y la memoria son atribuidas predominantemente a la corteza cerebral y el hipocampo, mientras la conducta alimenticia y el metabolismo parecen ser mediados principalmente por hipotálamo, cerebro anterior y amígdala.

   La primera observación que la insulina en el SNC regula la ingesta de alimentos y el balance energético  se hizo en la década de los años 70. El efecto de la administración central de insulina sobre el peso corporal es contrario a la administración periférica de insulina, la cual tiene efectos anabólicos. Los efectos anoréxicos centrales de la insulina han sido replicados en ratas y ratones. La administración aguda de insulina en el cerebro disminuye la ingesta de alimentos de manera dosis-dependiente y reduce el peso corporal por un período de 24-48 horas después de la infusión, mientras la administración crónica de insulina cerebral reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal por un período más largo de tiempo. Los datos en humanos tienen hallazgos comparables a los de animales. La administración intranasal de insulina puede reducir la ingesta de alimentos, incrementar la sensibilidad periférica a la insulina, suprimir la lipólisis sistémica y reducir el peso corporal cuando es administrada por tiempo prolongado. Los efectos de la insulina sobre la preferencia y palatabilidad de alimentos parece ser modulada por una interacción con regiones del sistema dopamina mesolímbico, incluyendo el núcleo accumbens y el área tegmental ventral (ATV). Los IR son expresados significativamente en estas regiones. La infusión de insulina en el ATV puede inhibir la liberación de dopamina en el ATV y el núcleo accumbens, lo cual reduce el consumo de alimentos grasos dulces en animales saciados. Los individuos con  resistencia a la insulina tienen una alta preferencia por alimentos apetitosos como resultado de la reducción en la capacidad de la insulina para inhibir la preferencia de alimentos apetitosos.

   Los IR están presentes en el hipotálamo, con alta densidad en el núcleo arqueado (ARC) y el hipotálamo ventromedial (HVM), y en menor extensión en hipotálamo lateral y dorsomedial. El ARC en particular juega un rol bien establecido en el mantenimiento del balance energético. Anatómicamente, el ARC es una pequeña región en el hipotálamo mediobasal en cercanía de los capilares fenestrados de la eminencia media (EM), un órgano circunventricular que carece de BHE. La infusión de insulina directamente en el ARC disminuye la ingesta de alimentos. Los efectos anorexigénicos de la insulina son mediados, al menos en parte,  por la señal PI3K porque la insulina incrementa la expresión de la ruta de señalización PI3K en el ARC. El ARC contiene poblaciones neuronales heterogéneas que envían señales orexigénicas y anorexigénicas. Los circuitos que se proyectan a partir del ARC regulan la homeostasis de energía y el peso corporal. Las células localizadas más lateralmente en el ARC expresan hormona estimulante de melanocitos-alfa (α-MSH), derivada de la proopiomelanocortina (POMC) y transcrito regulado por cocaína y anfetamina (CART). Cuando la α-MSH es liberada actúa vía receptores melanocortina (MC3R y MC4R) para inhibir la ingesta de alimentos y promover el gasto de energía. Las neuronas localizadas medialmente en el ARC expresan péptido relacionado con agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY) y co-liberan GABA. La activación de estas neuronas aumenta la ingesta de alimentos mientras disminuyen el gasto de energía. Las subpoblaciones de neuronas  AgRP/NPY y POMC/CART son sensibles a señales de adiposidad periféricas, incluyendo insulina y leptina. Las neuronas en el ARC también son reguladas por la señal ghrelina que desencadena una respuesta anabólica. La insulina puede regular a la baja la expresión de AgRP y NPY, lo cual reduce los impulsos inhibidores sobre las neuronas POMC. La regulación al alza de la señal POMC aumenta la liberación del péptido anorexigénico α-MSH a través del sistema melanocortina. Esto demuestra que la administración de insulina en el ARC puede disminuir la ingesta de alimentos de dos maneras: reduciendo la activación  de las neuronas anabólicas AgRP/NPY y aumentando la actividad de la ruta catabólica α-MSH.

   Las neuronas del ARC  se proyectan a numerosas regiones cerebrales incluyendo el núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV) y el hipotálamo ventromedial (HVM). La administración intracerebroventricular (ICV) de insulina resulta en una regulación al alza de c-Fos (un marcador de actividad neuronal) en el NPV, mientras la inyección de insulina directamente en el NPV disminuye la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Alguna evidencia sugiere que la insulina ejerce efectos hipofágicos a través de una interacción indirecta entre el ARC y Y1 (uno de los cinco receptores Y que median las acciones del NPY) y receptores MC4 localizados en neuronas del NPV. La acción de la insulina en el HVM también puede jugar un rol en la conducta alimenticia porque la ingesta de alimentos y el peso corporal son reducidos después de una semana de infusión de insulina en HVM.

   Hay otras regiones cerebrales, como el cerebro anterior, que pueden trabajar conjuntamente con, o independientemente del,  hipotálamo para regular la ingesta de alimentos. Por ejemplo, con la ingesta de una comida, neuronas del núcleo del tracto solitario (NTS) y el núcleo motor dorsal del vago (MDV) reciben señales de saciedad postprandial como colecistoquinina y péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), las cuales son liberadas por el tracto gastrointestinal. Las aferentes del nervio vago transmiten información relacionada con el estatus de nutrientes al tallo cerebral, desde donde son enviadas a otras regiones para regular la alimentación. Esta modulación vía tallo cerebral puede, a su vez, ser influenciada por la actividad en el hipotálamo. Se ha sugerido que las proyecciones del NTS  al hipotálamo provocan la integración de señales de saciedad y adiposidad que recibe el ARC, propiamente insulina y leptina, para regular la ingesta de alimentos. En el tallo cerebral, los IR están presentes en neuronas de varios sitios como NTS y MDV. Estos sitios exhiben sustratos de señales intracelulares, incluyendo IRS1 y PI3K, y la inyección de insulina directamente en el NTS puede regular a la baja la actividad de las neuronas del tallo cerebral y por consiguiente disminuir la ingesta de alimentos y el peso corporal.

   Por décadas, el hipotálamo y el tallo cerebral han sido considerados como las regiones primarias responsables de la regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, la alimentación y la homeostasis energética también son afectadas por otras regiones del cerebro como resultado de factores hedónicos y homeostáticos. Una de las regiones cerebrales que puede jugar un rol en la regulación de la ingesta de alimentos mediada por insulina es la amígdala. Típicamente, la amígdala está asociada con las conductas de temor y ansiedad, pero también juega un rol importante en la regulación del balance energético. La amígdala forma parte de un circuito de alimentación que integra estímulos sensoriales y hormonales con señales neuronales del hipotálamo y áreas corticales. La amígdala contiene una densa expresión de IR, incluyendo neuronas NPY. Existen varios subnúcleos en la amígdala, incluyendo la amígdala medial, la amígdala basolateral (ABL) y la amígdala central (ACe). La ABL y la ACe tienen roles bien definidos en la conducta alimenticia. Más específicamente, la ABL puede incrementar la ingesta de alimentos en condiciones de saciedad. La ACe contiene una red interconectada de neuronas predominantemente inhibidoras que pueden mediar positivamente o negativamente la ingesta de alimentos. La ACe puede enviar -y recibir- señales de importantes centros como ARC, NPV y cerebro anterior para regular la homeostasis energética. La ACe expresan una alta densidad de IR, es altamente sensible a los efectos de la señal cerebral de insulina y está involucrada en la saciedad y la supresión del apetito. La infusión de insulina en la ACe reduce la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía en ratas, un efecto mediado, al menos en parte, a través de la ruta PI3K. Por otra parte, la amígdala contiene neuronas que producen hormona liberadora de corticotropina (CRH), la cual inicia la respuesta neuroendocrina al estrés y puede modular la homeostasis energética.

    En conclusión, la señal insulina en el SNC actúa para regular la ingesta de alimentos. La insulina tiene acciones catabólicas en el cerebro y la administración central de insulina puede disminuir la ingesta de alimentos y si es administrada por mucho tiempo, reduce el peso corporal. Tradicionalmente, se asume que la insulina regula la homeostasis energética modulando la expresión de neuropéptidos orexigénicos y anorexigénicos en el ARC. Sin embargo, los IR en las neuronas AgRP y POMC no son necesarios para la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Las acciones de la insulina en la conducta alimenticia pueden ser reguladas predominantemente en regiones no hipotalámicas. La ACe tiene densa expresión de IR y juega roles importantes en la modulación de la ingesta de alimentos y el balance energético. Por tanto, la ACe puede ser parte de un complejo neurocircuito que incluye regiones hipotalámicas y del tallo cerebral para coordinar la homeostasis energética. La señal insulina en el SNC es crítica para el mantenimiento del balance energético y la desregulación de la señal insulina en el circuito de alimentación hipotálamo-amígdala  puede provocar obesidad y desórdenes metabólicos.

Fuente: Mitchell CS, Begg DP (2021). The regulation of food intake by insulin in the central nervous system. Journal of Neuroendocrinology 33:e12952.

 

IGF-1 y GnRH en la pubertad

El inicio de la pubertad resulta de una serie de eventos mediados por neuronas y glias en el área preóptica (APO) y el hipotálamo que promueven el incremento en la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), el péptido responsable de la estimulación de la secreción de gonadotropinas por la hipófisis que manejan el proceso de maduración sexual de la pubertad.  Este incremento en la secreción de GnRH ha sido atribuido a la remoción  gradual de influencias inhibidoras de la prepubertad así como al incremento en la respuesta a influencias excitadoras. Con respecto a las influencias inhibidoras, el ácido gamma aminobutírico (GABA) y los péptidos opioides β-endorfina y dinorfina (DYN), son sintetizados en el hipotálamo medio basal (HMB) que incluye al núcleo arqueado (ARC). Cada uno de estos neuromoduladores es capaz de suprimir la secreción de GnRH y contribuir a la alteración del desarrollo de la pubertad durante la infancia. Con relación a las influencias excitadoras, noradrenalina, aminoácidos excitadores, leptina, factor de crecimiento transformante-α, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), kispeptinas (Kp) y neuroquinina B (NKB) emergen como importantes estimuladores de GnRH durante el desarrollo puberal. Entre estas sustancias estimuladoras, el IGF-1 juega un rol clave en los eventos relacionados con la pubertad.

   El IGF-1 es un polipéptido de 70 aminoácidos esencial para el crecimiento en los mamíferos.  Aunque este péptido es sintetizado en muchos tejidos incluyendo el cerebro, es predominantemente producido en el hígado. En la pubertad aumenta la amplitud y frecuencia de la secreción de hormona de  crecimiento (HC), lo cual induce al hígado a sintetizar y secretar IGF-1 en la circulación sanguínea. Una vez en la circulación, el IGF-1 se une a la proteína ligadora de IGF-3 dependiente de HC. Para cruzar la barrera hematoencefálica,  el péptido es liberado de la proteína ligadora vía proteasas y se une al receptor IGF tipo 1  (IGF-1R). Este receptor tirosina quinasa está localizado en muchos órganos incluyendo el cerebro. Aunque localizado a través del cerebro, la mayor concentración de estos receptores está en la eminencia media (EM) del hipotálamo.

   Los niveles de IGF-1 en suero incrementan marcadamente durante el desarrollo puberal en roedores, rumiantes y primates, incluyendo humanos. En 1991, las investigaciones demostraron que el IGF-1 en la pre-pubertad estimula directamente la liberación de GnRH por la EM in vitro sugiriendo que el IGF-1 puede jugar un rol central en el inicio de la pubertad. En las siguientes dos décadas, los investigadores utilizaron numerosas pruebas fisiológicas, toxicológicas y moleculares para determinar la extensión en la cual este péptido influye en el tiempo de la pubertad. Durante este tiempo, los estudios demostraron mecanismos y rutas por los cuales el IGF-1 regula a la GNRH y ayuda a manejar el proceso de la pubertad.

   Con el conocimiento que la EM está fuera de la BHE, que sintetiza concentraciones significativas de IGF-1R y que contiene terminales nerviosos GnRH, se propuso la hipótesis que el IGF-1 puede ser una señal metabólica periférica capaz de actuar centralmente para estimular la GnRH en el tiempo de la pubertad. Esta hipótesis fue ensayada primero in vitro con  resultados que revelaron una acción dosis-dependiente de IGF-1 para estimular la secreción de GnRH por EM removida de ratas hembras durante la fase juvenil tardía del desarrollo. Posteriormente, dado que los IGF-1R no se observaron directamente en los terminales nerviosos GnRH en la EM porque las células gliales están asociados con los terminales nerviosos GnRH, se propuso que la liberación de GnRH inducida por GIF-1 es mediada por comunicaciones glía-glía y glía-neurona. Varias líneas de evidencia apoyan que los IGF-1Rs son expresados en células gliales en la EM y a través de las interacciones glía-glía, el IGF-1 estimula in vitro la liberación de prostaglandina E₂ (PGE₂) derivada de las glías. Una vez que la PGE₂ es secretada, se une a sus receptores en la cercanía de los terminales nerviosos GnRH y causa la liberación del péptido GnRH.

   Los estudios in vivo sugirieron efectos centrales del IGF-1 sobre la secreción de GnRH. En este contexto, la administración central de IGF-1 induce la secreción de hormona luteinizante (LH) en ratas hembras inmaduras, mientras un efecto similar del IGF-1 se observa en ovejas machos después de la administración  sistémica de IGF-1. Varios estudios posteriores  confirmaron este efecto del IGF-1 en la pubertad.  La nueva información revela acciones e interacciones específicas del IGF-1 que ocurren en el HMB, APO y área hipotalámica rostral (AHR), las principales regiones cerebrales responsables del desarrollo puberal. Aunque hay diferencias en la localización de las neuronas GnRH entre las especies, se acepta que los mecanismos que gobiernan la liberación de GnRH en sus terminales nerviosos son similares entre las especies.

   En el HMB, además de la densa población de fibras nerviosas GnRH, hay numerosos neuropéptidos presentes en nervios y elementos gliales que son capaces de interactuar con los procesos nerviosos que contienen GnRH para alterar la liberación de este péptido. Entre estos péptidos están DYN, NKB, Kp e IGF-1. La DYN es un péptido opioide endógeno reconocido por su capacidad para inhibir la secreción pre-puberal de GnRH/LH. Aunque la DYN es producida en varias regiones del hipotálamo, las neuronas en el ARC  son consideradas la mayor fuente de su síntesis. Una subpoblación de estas neuronas productoras de DYN en el ARC también co-expresan NKB y Kp. Contrario a la acción inhibidora de la DYN, la NKB y las Kp tienen una acción  estimuladora sobre la liberación pre-puberal de GnRH/LH en varias especies. El hecho que la mayoría de neuronas DYN expresen el  receptor NKB (NK3R) sugiere que la NKB contribuye a la regulación de la secreción pre-puberal de DYN.

   Las Kp son péptidos productos del gen KiSS 1 y son considerados potentes estimuladores de la GnRH pre-puberal y esenciales para el manejo del proceso de la pubertad. Un estudio usando monas prepuberales revela que NKB y Kp toman rutas de señalización independientes para afectar la liberación de GnRH. Los estudios en animales sugieren que las Kp no están asociadas con la remoción  del tono inhibidor DYN sobre la secreción prepuberal de GnRH, indicando un rol más temprano para la NKB en el proceso de la pubertad que el de las Kp. Los niveles de secreción de Kp es un indicador más confiable de la pubertad que la expresión del gen.

   Un estudio reciente demuestra una acción temprana del IGF-1 para regular a la NKB. Específicamente, el manejo central de IGF-1 en el tercer ventrículo de ratas hembras juveniles por cuatro días causa incremento de la expresión de NKB y disminución de la expresión de DYN en el HMB. Sin embargo, la administración de IGF-1 no alteró la expresión de Kp en esta región del cerebro. Esta carencia de un efecto del IGF-1 sobre la expresión de la proteína Kp demuestra que la expresión del gen KiSS1 no es alterada en el ARC. El sitio exacto de la interacción entre IGF-1 y NKB aún no está  determinada porque se desconoce si las neuronas NKB expresan IGF-1R o si el IGF-1 se une a sus receptores en una interneurona. Hasta el presente, la información fisiológica demuestra claramente que el IGF-1 puede actuar como un regulador al alza de la síntesis y liberación de NKB en el HMB durante la pre-pubertad, pero no de las Kp.

   El IGF-1 es capaz de inducir la secreción de NKB y la posterior supresión de DYN activada por NK3R. La activación de esta ruta contribuye a la remoción del tono inhibidor DYN sobre la secreción prepuberal de GnRH, una acción que permite que comience el incremento en GnRH relacionado con la pubertad. La Kp no está involucrada en la acción de esta ruta para suprimir DYN, aunque puede participar con NKB y DYN en el HMB en la regulación de la secreción pulsátil de GnRH más tarde durante el desarrollo de la pubertad y la adultez. La acción de la ruta IGF-1/NKB/DYN en el HMB y las acciones de NKB e IGF-1 para estimular independientemente la liberación de GnRH en los terminales nerviosos en la EM facilitan el aumento gradual de la secreción de GnRH en el inicio de la pubertad.

   A medida que los niveles de estrógenos  (E₂) comienzan a aumentar en la transición  entre desarrollo juvenil y peri-pubertad, las regiones rostral/anterior  del cerebro juegan un importante rol. Esta región  es el sitio con más neuronas que producen GnRH. La Kp, además del HMB es producida por neuronas en el AHR, específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV). La expresión del gen KiSS1 y la del receptor GPR54 aumenta durante el desarrollo puberal y cambia dependiendo del medio esteroideo. La estimulación del IGF-1 endógeno  o la administración central del péptido causan un incremento en la síntesis de Kp en la región AHR/AVPV y esta acción estimuladora del IGF-1 es mediada por la ruta Akt/blanco mamífero de rapamicina (mTOR) activada por un  IGF-1R.

   Al progresar la pubertad a través del período peri-puberal, las neuronas que sintetizan Kp en la AHR/AVPV responden al efecto de retroalimentación positiva del aumento de los niveles de E₂ en suero. Esta respuesta promueve un incremento en la síntesis y liberación de GnRH, una acción que maneja el proceso de pubertad. El IGF-1 también es sensible al efecto positivo de E₂ con respecto a la estimulación de la secreción de GnRH. La observación que el IGF-1 puede regular la secreción de Kp por una acción en el AHR y por tanto afectar la síntesis y secreción de GnRH es apoyada por información anatómica y fisiológica. Las neuronas Kp en esta región del cerebro proyectan algunos de sus procesos nerviosos caudalmente al HMB y también rostralmente a neuronas que sintetizan GnRH en otras áreas de  AHR y APO. La mayoría de estas neuronas GnRH expresan receptores Kp. La evidencia indica que una vez que la Kp es liberada por la AHR, actúa directamente sobre las neuronas GnRH  para estimular la síntesis y liberación de este péptido. Entonces, el hecho que el IGF-1 estimule la liberación de Kp en el AHR es importante pues contribuye a incrementar la síntesis y secreción de GnRH en la pubertad.

   En conclusión, hay importantes acciones e interacciones del IGF-1 que ocurren en HMB y APO/ARH, las principales regiones cerebrales responsables del desarrollo puberal. La síntesis hepática de IGF-1 seguida por la elevación  de sus niveles en la circulación periférica, aumenta marcadamente en la pubertad. El péptido ingresa al cerebro a nivel de la EM y actúa a través de IGF-1R para facilitar la secreción de GnRH. La acción del IGF-1 para estimular la secreción pre-puberal de GnRH es coordinada por una compleja serie de eventos mediados por glías y neuronas. Por ejemplo, en el HMB, el IGF-1 se une a su receptor localizado en células gliales que secretan PGE₂. Una vez secretada la PGE₂ se une a sus receptores en las cercanías de los terminales nerviosos GnRH en la EM y causa la liberación de GnRH. Con relación a las interacciones neuronales, hay varios péptidos producidos por neuronas que tienen efectos positivos o negativos sobre la liberación prepuberal de GnRH. El IGF-1 actúa en el HMB para estimular la síntesis y secreción de NKB, la cual se une a NK3R en las neuronas que producen DYN y causa la supresión de la liberación de DYN. La supresión de DYN facilita, al menos en parte, el aumento de la secreción de GnRH/LH en la pubertad. La NKB también tiene una acción directa para estimular la liberación de GnRH pues los receptores NK3R están localizados en fibras nerviosas GnRH en el HMB. Durante la transición del desarrollo juvenil a la peri-pubertad, las neuronas en las regiones más rostrales del cerebro comienzan a mostrar mayor sensibilidad a los niveles aumentados de E₂. La inducción de IGF-1R en esta región  activa la ruta mTOR mediada por Akt que resulta en un incremento en la síntesis y liberación de Kp por estas neuronas en la región AVPV de la AHR. La Kp se une a sus receptores en las neuronas productoras de GnRH en AHR, APO y otros núcleos rostrales manejando el pico preovulatorio de liberación de GnRH/LH que resulta en la primera ovulación.

Fuente: Dees WL et al (2021). IGF-1 influences gonadotropin-releasing hormone regulation of puberty. Neuroendocrinology 111: 1151-1163.

 

Funciones de la somatostatina en el sistema gastrointestinal

La somatostatina (SST-14,28) es considerada una molécula endocrina universal y una hormona peptídica en el sistema nervioso central (SNC), sistema nervioso periférico (SNP) y sistema nervioso entérico (SNE). Los receptores de SST (SSTR) pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana. Hay cinco SSTR (SSTR1-5 y dos isoformas  SSTR2A, 2B), ampliamente expresados en cerebro, médula espinal, ganglios de la raíz dorsal (GRD) y SNE. El sistema gastrointestinal (GI) es reconocido como el órgano endocrino del cuerpo  más grande para la digestión y absorción de alimentos  a través de  efectos secretores exocrinos, endocrinos, paracrinos y autocrinos durante los procesos gastrointestinales fisiológicos y fisiopatológicos.  Hay varias células endocrinas en el tracto GI, las cuales liberan hormonas gastrointestinales para regular la función GI como las células D productoras de SST de estómago, intestino y páncreas. En el sistema GI, la SST está involucrada en la inhibición de la actividad secretora y la motilidad intestinal, flujo sanguíneo, respuesta inflamatoria, conducción y sensación de dolor, modulación de liberación de factores hormonales y neurotransmisores. El sistema SST-SSTR media la liberación de jugo gástrico, jugo intestinal, ácido gástrico y hormonas vía otros factores endocrinos. Adicionalmente, en el tracto no GI, el sistema SST-SSTR está involucrado en las funciones relacionadas con la digestión  y absorción de alimentos  de páncreas, hígado y vesícula biliar. El páncreas contiene células D productoras de SST y secreta líquido con enzimas digestivas  para mediar los procesos de digestión y absorción. El sistema SST-SSTR juega un importante rol en el tracto GI vía sistema neuroendocrino. La SST liberada por el tracto GI es controlada por el nervio vago y varios neurotransmisores local del SNE. La SST del cerebro y la hipófisis también impacta la función GI vía SST-SSTR en el eje cerebro-intestino y la circulación sanguínea.

   La SST y los SSTR están ampliamente distribuidos en tracto GI y tracto no GI. Las principales células endocrinas (células entéricas endocrinas, CEE) y células D en estómago, intestino y páncreas producen SST. 90% de las células SST en el tracto GI son células endocrinas, mientras 10% son neuronas del SNE. El  sistema SST-SSTR tiene un efecto inhibidor de las funciones fisiológicas de digestión y absorción en el sistema GI. La SST liberada por la hipófisis y la SST en la circulación sanguínea podrían modular la función GI a través de sus receptores.

   En el estómago hay células parietales, células principales, células mucosas, células G (gastrina), células delta (D) (somatostatina), células X (ghrelina) y células similares a enterocromafines (CE) (histamina) para la digestión química. La SST es secretada principalmente por las células D de la mucosa gástrica. Las células D-SST tipo cerradas en el cuerpo del estómago inhiben células parietales, células X y CE. Las células D-SST del antrum tipo abiertas inhiben células G y células principales vía paracrina. En ratones SST transgénicos, la secreción de SST por las células D es regulada por hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos y metabolitos. El SSTR2 es expresado en células endocrinas y fibras nerviosas intramurales, entéricas y de la mucosa; mientras el SSTR1 y el SSTR3 son distribuidos principalmente  en músculo liso y células neurales de la submucosa y ganglios mientéricos, estos ganglios también contienen neuronas SST. La 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un marcador para CEE de la mucosa GI y una pequeña proporción de células 5-HT en el estómago también contiene gastrina o SST y péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) o SST en el intestino grueso. Un estudio con tejido de estómago de cerdo demuestra que los aminoácidos pueden incrementar la secreción de gastrina y SST.

   En el intestino delgado, las células D-SST están localizadas en la lámina propia  y en las células epiteliales entre las criptas, mientras las neuronas SST están localizadas en los plexos mientéricos y submucosos e inervan músculo liso intestinal, capa submucosa y mucosa. Las neuronas SST son tipo Dogiel-II con dendritas ramificas y axones largos. Las CEE expresan urotensina IIB en yeyuno y colon e inhiben la secreción de GLP-1 a través de receptores SSTR5 de una manera paracrina. En cerdos, han sido identificadas dos tipos de neuronas SST: interneuronas descendentes tipo V localizadas en plexo mientérico y plexo submucoso externo; y neuronas tipo IV secretomotoras en todos los tipos de plexos intramurales.

   Las células SST en la hipófisis controlan la función GI vía eje cerebro-intestino y la circulación sanguínea. En el hipocampo, SSTR2 y SSTR4 inhiben selectivamente la activación inducida por estrés  del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), pero regulan efectos anti-depresivos y anti-ansiedad a través de diferentes mecanismos en ratas. El SSTR5 modifica la respuesta al estrés del eje HHA y atenúa la respuesta a la hormona liberadora de corticotropina (CRH) suprimiendo la expresión transcipcional y función del CRHR1 vía miR-449. La hipoxia estimula la expresión de SST en el núcleo periventricular del hipotálamo y disminuye la liberación de hormona de crecimiento por la hipófisis y la ganancia de peso en ratas. La activación de la señal SST central  induce estimulación de la ingesta de alimentos y agua vía SSTR2. La SST cerebral contribuye a las respuestas orexigénica y dipsogénica durante la fase de oscuridad en roedores.

   La SST secretada por las células D (células δ) pancreáticas es un poderoso inhibidor paracrino de la secreción de insulina (células β) y glucagón (células α). Las células D comprenden solo 5 % de las células de los islotes pancreáticos. Algunos factores (insulina, glucagón, urocortina 3 y GABA) liberados por células vecinas amplifican los efectos inducidos por glucosa sobre la secreción de SST por las células D, y la SST actúa localmente en los islotes como un inhibidor paracrino o autocrino de la insulina. La glucosa estimula la secreción de SST en las células δ vía liberación dependiente de cAMP. Las células D-SST contienen canales de K sensibles a ATP que se cierran con altos niveles de glucosa, este cierre de canales inicia la depolarización de la membrana e incrementa la secreción de SST. La estimulación de la secreción de SST también depende del co-transportador sodio/glucosa 2 (SGLT2), por el cual la insulina puede inhibir la liberación de glucagón por un mecanismo paracrino indirecto. La reducida secreción de SST en islotes pancreáticos aislados induce hipersecreción de glucagón en ratones alimentados con dieta rica en grasas.

   La SST es un péptido con vida media de 2-3 minutos  inhibidor de la liberación de hormonas que tiene alta afinidad de unión con sus cinco receptores. La SST regula negativamente la liberación de múltiples hormonas y la proliferación celular vía activación de sus  receptores. Los cinco subtipos de SSTR están acoplados con la proteína G inhibidora Gi/o y están involucrados en la motilidad intestinal, secreción de mucus y hormonas, contractilidad de los vasos sanguíneos, respuestas inflamatorias y flora microbiana. La fosforilación y desfosforilación de SSTR en el C-terminal o residuos serina y/o treonina están involucradas en la señal SST.

   Los análogos de SST (octreotide, lanreotide y pasireotide para SSTR2 y 5) son usados ampliamente en el tratamiento del período perioperaivo, enfermedades metabólicas y control de tumor. Octreotide, lanreotide y pasireotide son aplicados en acromegalia, enfermedad de Cushing y síndrome carcinoide, respectivamente.

   En conclusión, la SST y los SSTR juegan un rol importante en el cerebro y el sistema GI. La SST es producida en varios órganos y células y la función inhibidora de las células que contienen SST está involucrada en un rango de funciones fisiológicas y modificaciones patológicas. Las células endocrinas y neuronas SST en el sistema GI son un efector crítico para mantener la homeostasis vía SSTR 1-5. El sistema SST-SSTR está involucrado en la secreción de mucus, la secreción de hormonas, la motilidad GI, la respuesta inflamatoria y la conducción y sensación de dolor vía rutas autocrinas, paracrinas, endocrinas y exo-endocrinas. La SST es también un poderoso inhibidor de la proliferación de células tumorales, inflamación severa y complicaciones postoperatorias.

Fuente: Shamsi BH et al (2021). Versatile functions of somatostatin and somatostatin receptors in the gastrointestinal system. Frontiers in Endocrinology 12: Article 652363.

 

Rol de las adipoquinas en la implantación del embrión

Actualmente, se han logrado muchos avances en el campo de la tecnología reproductiva asistida (ART) y esta técnica podría ayudar a muchas parejas infértiles a tener sus niños. Sin embargo, el principal problema con esta tecnología es la baja tasa de implantación después de la transferencia del embrión. Las estadísticas demuestran que más del 50% de los embriones podría no ser implantados después de la transferencia en el útero y en algunas pacientes la falla en la implantación puede verse después de varias transferencias de embriones de buena calidad, lo cual es descrito como insuficiencia de implantación repetida.

   La implantación del embrión  es una de las etapas más importantes en el inicio del embarazo, a través de la cual el blastocisto invade el epitelio del endometrio. Para que ocurra la implantación, el embrión y el endometrio deben encontrarse en el tiempo y lugar precisos, lo cual es conocido como la “ventana de implantación”.  Durante esta ventana el endometrio está completamente listo para recibir al blastocisto.  En un ciclo menstrual normal, este período va del día 16 al día 24; esto podría ser aproximadamente 5-10 después del pico de hormona luteinizante (LH). La implantación del embrión comprende tres etapas, en el primer estadio, el blastocisto se adhiere al sitio de implantación en el útero (oposición), luego el trofoblasto se adhiere al epitelio del endometrio (adhesión) y, finalmente, en el último estadio, las células invaden el estroma del endometrio (invasión). Todas estas etapas deben ser reguladas con precisión para que hacer posible la implantación del embrión.

   Varios factores están involucrados en el proceso de implantación como citoquinas (por ejemplo IL1, IL6 y factor inhibidor de leucemia), prostaglandinas (por ejemplo PGE2), factores de crecimiento (por ejemplo factor de crecimiento epidermal (EGF), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y factor unido a heparina (EGF)), enzimas degradantes de la matriz (por ejemplo metaloproteinas de la matriz (MMP), Inhibidores de enzimas degradadoras de la matriz (por ejemplo inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP) y moléculas que tienen un rol en la adhesión celular (por ejemplo integrinas, selectinas y caderinas).

   El tejido adiposo actúa como un órgano endocrino y secreta factores similares a hormonas llamadas adipoquinas. Las adipoquinas son una clase de citoquinas que contribuyen al metabolismo energético, la inflamación, la inmunidad, la angiogénesis, la madurez reproductiva y la fertilidad. Con relación al último efecto está bien documentado que la obesidad o el exceso de grasa pueden influir negativamente en la fertilidad femenina y la función del ovario como se observa en mujeres obesas con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). El rol de las adipoquinas también ha sido demostrado en la implantación del embrión. Muchos estudios han demostrado la presencia de adipoquinas y sus receptores en el sistema reproductivo de la mujer, enfatizando su rol en la fertilidad femenina. Las adipoquinas también están presentes en el útero y la placenta donde pueden influir en la implantación del embrión y el embarazo, así como también en la transmisión materno-fetal de metabolitos.

   Varios estudios han demostrado que las etapas de la implantación del embrión son reguladas por esteroides, incluyendo progesterona, estradiol y andrógenos. Por otra parte, el rol de las adipoquinas en la regulación de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), gonadotropinas y esteroides sugiere su involucramiento en la implantación del embrión. Sin embargo, no hay consenso con relación a los efectos de las adipoquinas sobre las hormonas debido a diversas razones como diferencias de especies, la dosis de adipoquinas, el tamaño y el estadio de los folículos ováricos y la fase del ciclo menstrual. Las adipoquinas pueden estar bajo la regulación hormonas. Por ejemplo, los efectos estimuladores de estrógenos testosterona, LH y hormona estimulante del folículo (FSH) sobre la expresión de resistina han sido demostrados en folículos ováricos. Más aún, ha sido reportado que el estradiol podría inducir la expresión de adiponectina. Sin embargo, también han sido reportados los efectos inhibidores de los esteroides sobre las adipoquinas en folículos ováricos.

   Está bien documentado que la alteración de los niveles de adipoquinas puede resultar en diferentes anormalidades reproductivas femeninas. Por ejemplo, disminución e incremento anormal de los niveles de adipoquinas han sido reportados en diabetes gestacional, PCOS, preeclampia, endometriosis y crecimiento intrauterino retardado. Sin embargo, algunos estudios no encontraron una asociación entre niveles de adipoquinas y desórdenes ginecológicos. Adicionalmente, está demostrado que los niveles aumentados de adipoquinas  pueden alterar su función y causar resistencia a adipoquina. Las adipoquinas pueden relacionar el metabolismo energético y la  reproducción. La implantación del embrión y el embarazo son relevantes en el balance de energía y, por tanto, las anormalidades metabólicas pueden causar falla en la implantación del embrión.

   La leptina es un polipéptido de 16 KDa codificado por el gen OB y producido principalmente por el tejido adiposo blanco. El receptor de leptina (OBR) transmite señales principalmente  a través de la ruta Janus quinasa (JaK)/transductor de señal y activador de  transcripción (STAT). El principal rol de la leptina  en el cuerpo es la regulación del balance energético afectando el metabolismo celular y el apetito. La leptina también puede actuar como una citoquina pro-inflamatoria debido a su similitud estructural con la IL6. En este contexto, la leptina incrementa la expresión de citoquinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral α (TNFα) e IL6. La leptina también está asociada con el sistema inmune adaptativo y puede aumentar la proliferación y supervivencia de células T. Los estudios han documentado que la leptina está involucrada en el sistema reproductivo. Por ejemplo, esta adipoquina es esencial para el inicio de la pubertad y también pude afectar el eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.

   En el sistema reproductivo de la mujer, el OBR está presente en la superficie de las células granulosas y tecales y estimula la producción de esteroides en estas células del ovario. La expresión de OBR se observa en células endometriales y está reportado que la disminución de la expresión de este receptor está asociada con subfertilidad. La leptina es producida localmente por endometrio y blastocisto y los hallazgos de varios estudios sugieren potenciales roles de la leptina en el embarazo. La expresión de OBR en el endometrio aumenta significativamente durante la fase luteal del ciclo menstrual, fase de receptividad. Los estudios también demuestran que la leptina está involucrada en la proliferación y apoptosis de células epiteliales uterinas, la receptividad uterina, el sistema inmune uterino y la decidualización, las cuales son necesarias para la implantación del embrión. Por otra parte, la expresión de leptina solo puede ser detectada en el blastocisto durante el período de pre-implantación.

   Con relación a los mecanismos que subyacen a la acción de la leptina en la implantación, está documentado que en ratones  la leptina puede incrementar significativamente la tasa de adhesión de blastocisto a través de la inducción de la expresión de moléculas de adhesión como integrina beta 3 en células epiteliales del endometrio. La leptina también tiene una asociación con el sistema inmune endometrial y puede inducir la expresión de varias citoquinas inflamatorias relacionadas con la implantación en el endometrio. En este contexto, está reportado que el tratamiento con  leptina  puede incrementar la expresión de IL6, IL8, GROα, proteína quimioatrayente de monocitos 1 y proteína inflamatoria de macrófagos 3α (MIP3α) en células epiteliales y del estroma en el endometrio. La leptina también está involucrada en la decidualización, una etapa necesaria para el inicio del embarazo. Sin embargo, el efecto de la leptina sobre la decidualización es inhibidor y, por tanto, los niveles extra de leptina que se observan en las pacientes con endometriosis pueden estar involucradas en fallas en la implantación del embrión.  

   La adiponectina es producida por tejido adiposo,  hígado, hueso y placenta. La adiponectina actúa a través de dos receptores, AdipoR1 y AdipoR2. El receptor AdipoR1 transduce la señal adiponectina a través de la quinasa activada por AMP (AMPK), mientras el receptor AdipoR2 activa al receptor activado por proliferador de peroxisoma alfa (PPARα). La adiponectina juega un rol importante en la regulación del metabolismo energético  incrementando la sensibilidad a la insulina, la captación  de glucosa y la oxidación de ácidos grasos; también atenúa la gluconeogénesis. La adiponectina está involucrada en el sistema inmune y tiene propiedades anti-inflamatorias atenuando la ruta de señalización del factor nuclear kappa B (NFκB) y la posterior producción de IL6 y TNFα en macrófagos. En el sistema reproductivo, la adiponectina atenúa la  secreción de LH por la hipófisis y regula la expresión del receptor de GnRH. Los niveles de adiponectina en suero se correlacionan directamente con el número de oocitos en mujeres sometidas a fertilización in vitro.

   Los receptores AdipoR1 y AdipoR2 son expresados en células epiteliales y del estroma en el endometrio y su expresión aumenta marcadamente durante la fase luteal media, el tiempo de implantación del embrión. La baja expresión de receptores de adiponectina en el endometrio ha sido reportada en mujeres con fallas recurrentes en la implantación. La producción de esteroides es importante para una apropiada implantación del embrión  y la adiponectina aumenta la expresión de enzimas esteroidogénicas  como 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3βHSD) y proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda. Más aún, la adiponectina induce la proliferación y atenúa la apoptosis de células epiteliales luminales uterinas y, por consiguiente, incrementa la receptividad uterina. Estos efectos de la adiponectina son mediados por la estimulación de las rutas fosfatidilinositol 3 quinasa/proteína quinasa B (PI3K/AKT) y MAPK. La adiponectina también induce la receptividad del endometrio reduciendo la secreción de IL6 por las células epiteliales endometriales. La adiponectina puede disminuir los niveles de óxido nítrico (NO) en el endometrio. Dado que en los estadios pre y peri-implantación la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) aumenta en el endometrio, se puede postular que la adiponectina juega un rol  regulador en los procesos relacionados con NO durante la implantación. La expresión de receptores de adiponectina aumenta durante la decidualizacion, sugiriendo un potencial rol de esta adipoquina en la decidualización. En suma, la adiponectina está involucrada en la implantación del embrión afectando la esteroidogénesis, la proliferación de células epiteliales uterinas, regulando la inflamación endometrial, la síntesis de NO, la receptividad endometrial y la decidualización.

   La apelina es codificada por el gen APLN como una preproproteína y por modificaciones posttraslacionales genera varias formas activas de apelina, incluyendo apelina 36, apelina 17  y apelina 13, con la apelina 13 con la mayor actividad biológica. La apelina actúa a través de un receptor acoplado a proteína G llamado APJ y está involucrada en muchas funciones biológicas, incluyendo angiogénesis, regulación de la presión sanguínea, la contracción cardiaca, ingesta de agua y procesos anti-inflamatorios. La apelina también tiene roles directos e indirectos en el sistema reproductivo. En este sentido, está demostrado que la apelina 13 atenúa la secreción  de LH, FSH y prolactina por la hipófisis. La apelina y su receptor son expresados en oocitos y folículos y su expresión tiene una correlación positiva con el crecimiento de folículos ováricos. Estos hallazgos apoyan el importante rol de la apelina en la  fertilidad femenina.

   La apelina puede estar involucrada en el proceso de implantación del embrión aumentado la secreción basal de esteroides en células ováricas e inhibiendo la secreción de esteroides inducida por FSH. Más aún, la apelina estimula la secreción de progesterona en la fase luteal media y también estimula la actividad hidroxiesteroide deshidrogenasa. La apelina también es expresada por el tejido endometrial y su expresión es más pronunciada durante la fase secretora del ciclo menstrual, confirmando el posible rol de la apelina en la receptividad uterina  y la implantación del embrión. Al respecto, se ha visto que la apelina induce algunas de las rutas de señalización relacionadas con la implantación, especialmente la ruta MAPK. Un estudio reciente demuestra que la apelina aumenta la proliferación de células del  trofoblasto a través de la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK1/2), Stat3 y AMPKα. Adicionalmente, la apelina tiene propiedades antioxidantes y podría incrementar la actividad catalasa y atenuar la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Dado que el estrés oxidativo podría tener efectos perjudiciales sobre la implantación del embrión, las defensas antioxidantes inducidas por la apelina apoyan una implantación exitosa.

   La quemerina es altamente expresada en tejido adiposo blanco, hígado y pulmón. Esta adipoquina está involucrada en la diferenciación de células adiposas, la quimiotaxis de células inmunes, la angiogénesis y la producción de citoquinas como IL6. El receptor similar a quimioquina 1 (CMKLR1) es abundantemente expresado en células inmunes. La quemerina ejerce un efecto inhibidor sobre el desarrollo folicular ovárico y puede inducir la detención del crecimiento del folículo y apoptosis de células granulosas. Adicionalmente, los estudios demuestran que la quemerina atenúa la esteroidogénesis folicular inducida por FSH y aumenta la posibilidad de desarrollo de PCOS.

   El endometrio, la placenta y el trofoblasto expresan miembros del sistema quemerina, lo cual puede reflejar el rol de esta adipoquina en las interacciones madre-embrión. Más aún, la quemerina puede prevenir el aborto del embrión regulando la fosforilación de ERK1/2, una importante ruta de señalización en la implantación del embrión. La quemerina puede aumentar la actividad MAPKα, involucrada en la receptividad uterina y la implantación. Esta adipoquina juega un rol clave en la acumulación de células naturales killer (NK) en el sitio de la implantación. Las células NK inducen la invasión del trofoblasto produciendo diferentes citoquinas como IL18 y proteína inducible por IFN-γ 10. La quemerina también interviene en la remodelación vascular y la angiogénesis en el embarazo temprano. La quemerina está involucrada en la regulación de procesos inflamatorios y es capaz de incrementar la acumulación de células dendríticas (DC) en el sitio de inflamación.

   La visfatina o nicotinamida fosoribosiltransferasa (NAMPT) funcionalmente actúa como una enzima que restringe la conversión de nicotinamida en nicotinamida mononucleotido (NMN), la cual posteriormente activa la síntesis de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y, por tanto, juega un rol regulador en el metabolismo energético. La visfatina también está involucrada en respuestas inflamatorias (secreción de IL1β, IL6 y TNFα), prevención de la apoptosis de neutrófilos y maduración de células B. Estudios recientes demuestran que la visfatina puede unirse y activar al receptor similar a Toll 4 y también puede unirse al receptor de insulina y causar resistencia a la insulina.

   La visfatina es expresada en miometrio, perimetrio y especialmente endometrio, demostrando el potencial rol de esta adipoquina en funciones del útero. La expresión de esta adipoquina está bajo control de esteroides como estrógenos  que incrementan los niveles de visfatina y progesterona que tiene un efecto inhibidor sobre su expresión. Estudios con ratones reportan que la visfatina puede estar involucrada en la implantación del embrión a través del incremento en la expresión del antígeno nuclear de células proliferantes y el mantenimiento del balance entre elementos pro-apoptosis y anti-apoptosis en el útero. Otro estudio demuestra que la visfatina modula respuestas inflamatorias regulando la  expresión de eosinófilos, mieloperoxidasa y citoquinas inflamatorias y, por tanto, juega un rol vital en las respuestas inmunes uterinas. En línea con este estudio, la visfatina está involucrada en la regulación de respuestas inflamatorias placentarias y angiogénesis.

   La vitamina A es indispensable para la función del sistema inmune, el mantenimiento y diferenciación del tejido epitelial. Adicionalmente, juega un rol en el sistema reproductivo femenino incluyendo el desarrollo de folículos ováricos y la receptividad endometrial. La proteína ligadora de retinol 4 (RBP4), un componente de las adipoquinas, actúa como transportador específico de vitamina A del hígado a los tejidos periféricos y está involucrada en la regulación de la  diferenciación e invasión celular. Hay diferentes tipos de RBP (1 a  4) que tienen diversas funciones en los tejidos; la RBP4 es la más abundante en suero. Además del hígado, esta proteína es producida por el endometrio. Está demostrado que la concentración plasmática de RBP4 es regulada por la progesterona y alcanza el nivel máximo en la mitad de la fase tardía del ciclo menstrual para proporcionar vitamina A al útero. Los estudios indican que la expresión de RBP4 aumenta del día 7 al día 13 de un ciclo menstrual, dos importantes puntos para la pre-implantación. Los estudios en células del estroma endometrial humano demuestran que la RBP4 está involucrada en la decidualización a través de la inducción de la expresión de HSD17B. La RBP4 también induce la secreción de VEGF, un factor esencial para la angiogénesis y la implantación del embrión. La sobre expresión de RBP4 puede incrementar la proliferación e invasión del trofoblasto suprimiendo la ruta de señalización PI3K/AKT y regulando al alza las enzimas degradadoras de matriz (MMP2 y MMP9), las cuales son importantes en los procesos de implantación y decidualización.

   La progranulina (PGRN) estructuralmente actúa como un precursor de granulina, epitelina y factor de crecimiento derivado de células PC. En la forma  intacta, la PGRN tiene efectos anti-inflamatorios, pero actúa como un factor pro-inflamatorio cuando es  convertida en granulina. La PGRN es expresada en casi todos los tejidos, pero es más abundante en tejidos de división rápida como keratinocitos, enterocitos, tracto gastrointestinal y epitelio uterino. La PGRN es altamente expresada en el epitelio uterino durante la implantación del embrión. Más aún, la expresión de PGRN ha sido reportada en la pre-implantación con los niveles más altos en el blastocisto. Además del crecimiento del blastocisto, la PGRN puede promover la adhesión del blastocisto. La expresión materna y embrionaria de PGRN sugiere su rol en los procesos de implantación y decidualización. Dadas las propiedades anti-inflamatorias de la PGRN y su rol en el crecimiento de células epiteliales y también la presencia de esta adipoquina en todos los estadios antes de la implantación, se puede postular que la PGRN está involucrada en la implantación del embrión. Está demostrado que la expresión de PGRN cae dramáticamente después de la implantación del embrión. De acuerdo con los resultados de los estudios, la PGRN puede ser un factor efectivo para la implantación del embrión.

   En conclusión, la implantación del embrión es un proceso complejo en el cual  múltiples moléculas actúan en conjunto bajo una regulación estricta. Los estudios demuestran que las adipoquinas y sus receptores están presentes en componentes embrionarios y uterinos sugiriendo roles significativos en la interacción materno-fetal durante la implantación. Las adipoquinas están involucradas en la regulación del  desarrollo del embrión en la peri-implantación, la actividad del trofoblasto, la receptividad endometrial, la decidualización y la implantación. Más aún, alteraciones anormales en los niveles de adipoquinas pueden resultar en complicaciones del embarazo, incluyendo fallas en la implantación y abortos espontáneos recurrentes.  

Fuente: Jafari-Gharabaghlou D et al (2021). Role of adipokines in embryo implantation. Endocrine Connections 10: R267-R278.

 

Metformina como un agente anti-inflamatorio

La metformina es una droga biguanida ampliamente prescrita internacionalmente como agente antihiperglucémico oral y es recomendada como la droga inicial para la diabetes tipo 2 (DT2) de acuerdo con la guía clínica Europea-Americana. La metformina ha sido usada en el tratamiento de la DT2  desde 1958 cuando fue introducida por primera vez en la práctica clínica en Europa. Otros dos compuestos biguanidas, fenformina y buformida, fueron usados ampliamente en los años 70s debido a sus efectos antihiperglucémicos más potentes hasta que fueron discontinuados en muchos países por el riesgo de acidosis láctica severa. Todas las biguanidas derivan de la guanidina, galegina y otros compuestos  relacionados extraídos de la planta Galega officinalis. Esta planta ha sido usada desde tiempos medievales como una medicina para síntomas relacionados con la diabetes como excesiva sed y poliuria. A medida que progresa la investigación de los mecanismos moleculares de la metformina, surgen aplicaciones en condiciones diversas como cáncer, enfermedad  hepática grasa no alcohólica y síndrome de ovarios poliquísticos, aunque la evidencia clínica que apoya el uso de metformina en estas enfermedades es escasa. La metformina también ha sido propuesta como una droga anti-envejecimiento basada en observaciones de incremento en la longevidad en algunos, pero no todos, animales tratados con  metformina. Uno de los aspectos más ampliamente estudiados  de los efectos no glucémicos de la metformina es su acción sobre células inmunes y procesos inflamatorios.

   La dosis diaria de metformina usada en el tratamiento de la DT2 típicamente es de 1-3 g dividida en dos o tres dosis tomadas oralmente con las principales comidas. La absorción ocurre primariamente en el intestino delgado la droga es ampliamente distribuida en los tejidos del cuerpo como hígado y riñón donde la captación es mediada grandemente por varios transportadores de cationes orgánicos. La droga es excretada sin cambios en la orina con una vida media de eliminación de alrededor de cinco horas en sujetos con función renal normal. Aunque el riesgo es mucho más pequeño que para otras biguanidas, la acumulación de metformina en el cuerpo existe el riesgo de acidosis láctica.  La metformina es, por tanto, contraindicada en casos con una tasa de filtración glomerular (TFG) <30 ml/min/1,73m2 y una reducción de la dosis es necesaria en niveles de TFG de 30-60 ml/min/1,73m2. Adicionalmente, la función hepática alterada es también una contraindicación para la metformina y puede incrementar el riesgo de acidosis láctica.

   El efecto de la metformina para bajar la glucosa sanguínea es primariamente mediado por la supresión de la producción hepática de glucosa. La metformina se acumula en las mitocondrias, preferencialmente en hepatocitos, e inhibe parcialmente al complejo 1 de la cadena respiratoria mitocondrial. Esto causa la acumulación intracelular de AMP, el cual a su vez activa a la quinasa activada por AMP (AMPK) y provoca la inhibición de la gluconeogénesis a través de varias rutas de señalización. Algunos estudios sugieren otros mecanismos incluyendo  la inhibición directa de la enzima  glicerol 3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial provocando un incremento en los niveles de NADH y alteración del estado redox en los hepatocitos. Esto también puede contribuir a un incremento en la secreción  de péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y disminución de la gluconeogénesis en las células intestinales. Hay también estudios que sugieren un incremento en la utilización local de glucosa del intestino, así como también una potenciación de la captación de glucosa mediada por insulina en músculo esquelético. Una investigación reciente también postula una relación entre tratamiento de metformina y un cambio en la microbiota intestinal, efectos posiblemente mediados a través del incremento en los niveles intestinales del ácido biliar ácido glucursodeoxicólico y antagonismo del receptor farsenoide X.

   La obesidad está relacionada con inflamación  de bajo grado crónica en el tejido adiposo que contribuye a la resistencia a la insulina y al desarrollo de la DT2. La inflamación de bajo grado puede representar una manera efectiva de tratar estas condiciones de comorbilidad. Varios modelos de inflamación en el tejido adiposo han sido usados para estudiar los efectos de la  metformina. En un modelo de ratón con lupus eritematoso sistémico se demostró que la metformina puede aumentar las funciones inmunorreguladoras de las stem cells mesenquimales derivadas de tejido adiposo. La activación de AMPK por la metformina provoca la inhibición del blanco de rapamicina (mTOR) y la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 1 (STAT1). Las características de la nefritis lúpica en los animales, como proteinuria y producción de anti-dsADN IgG mejoraron significativamente. En el tejido adiposo parapancréatico de ratas, la activación de AMPK mediada por metformina inhibe la señal mTOR, lo cual provoca una disminución en los niveles de las citoquinas inflamatorias interleuquina (IL) 1β e IL17A. La metformina también induce la expresión de FOXP3 (forhead box P3), un regulador master de células T reguladoras (Treg), las cuales pueden modular respuestas inflamatorias y mejoran la severidad de enfermedades autoinmunes en modelos animales. En un modelo de ratón, la metformina incrementó la actividad AMPK en tejido adiposo perivascular, provocando un incremento en la expresión de sirtuina 1, la cual está asociada con mejoría de la sensibilidad a la insulina y disminución de la fosforilación del factor nuclear kappa B (NFκB) p65, provocando disminución de citoquinas inflamatorias como factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IL-6 y proteína C reactiva. Adicionalmente, los niveles de adiponectina, hormona anti-inflamatoria derivada de los adipocitos, aumentaron y los signos de disfunción endotelial mejoraron. Otro efecto mediado por AMPK demostrado en ratones es la inhibición de la  fisión mitocondrial por la proteína relacionada con dinamina 1 (Drp1) que previene la activación inducida por estrés de la  familia NLR conteniendo dominio piridina 3 (NLRP3). El inflamasoma NLRP3 está relacionado con el inicio y mantenimiento de la inflamación a través de la activación de IL-1β.

   Otros estudios han identificados efectos de la metformina independientes de AMPK. En ratas tratadas con metformina y en tejido adiposo incubado con metformina, los niveles del factor inducible por hipoxia 1α (HIF-1α) y los marcadores de fibrosis disminuyeron. En experimentos con cultivos de adipocitos, la metformina disminuye la fosforilación de la quinasa c-Jun-N-terminal (JNK) p46 y la expresión de los genes de IL-1β y TNFα inducida por lipopolisacáridos. Estos efectos anti-inflamatorios son mediados por la 6-fosfofructoquinasa-2 inducible (iPFK2). En ratones obesos por dieta rica en grasas, la metformina no solo redujo las citoquinas inflamatorias comunes como TNFα, IL-1β e IL-6 sino también contrarrestó la infiltración de macrófagos y la polarización de M1 a M2.

   La isquemia aguda de miocardio y el desarrollo de insuficiencia cardiaca crónica están asociadas con mala adaptación de las respuestas inflamatorias. La metformina exhibe varios efectos anti-inflamatorios en modelos animales. En ratones, la metformina inhibe la migración de fibroblastos cardiacos inducida por aldosterona in vitro y reduce la fibrosis cardiaca in vivo. Este efecto es mediado a través de la activación de AMPK y la inhibición de la proteína 2 que interactúa con TRAF3 (TRAF3IP2), una importante molécula adaptadora que responde al estrés oxidativo  que puede inducir citoquinas pro-inflamatorias como IL-17, IL-18 e IL-6. En estudios con ratones con lesión cardiaca por isquemia-reperfusión, la metformina activa la AMPK y suprime la actividad del inflamasoma NLRP3 en macrófagos, lo cual aumenta la autofagia. Otro resultado clave de la activación de AMPK por la metformina es la inhibición del receptor similar a Toll 4 (TLR4), provocando una disminución significativa de los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y la atenuación de la disfunción del ventrículo izquierdo en modelos de ratones de infarto de miocardio. Otros estudios demuestran que la metformina  puede inhibir la apoptosis de cardiomiocitos activando la ruta de señalización Janus quinasa 2/transductor de señal y activador de la transcripción 3 (JAK2/STAT3) y activación de la pirofosfatasa mitocondrial PPA2 independientemente de la ruta  glucógeno sintetasa quinasa 3 beta/leucemia de células mieloides 1 (GSK3β/MCL1). La metformina también actúa sobre el tejido adiposo del epicardio reduciendo la inflamación y regulando la señal adiponectina, lo cual previene la fibrilación auricular.

   La ateroesclerosis es considerada una enfermedad inflamatoria crónica, con acumulación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) colesterol en la pared vascular disparando varias respuestas inmunes y la formación de placas ateroescleróticas. Los efectos de la metformina sobre las células de los vasos sanguíneos han sido extensamente investigados. Un importante efecto anti-inflamatorio es la inhibición de la señal TNF-α/NFκB. La activación de AMPK en células endoteliales puede ser aumentada por la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K). Otro efecto de la actividad AMPK inducida por la metformina parece ser la inhibición de la proteína ligadora del elemento de  respuesta de  carbohidratos (ChREBP)  y FOXO1 (forkhead box protein O1), provocando disminución de la expresión de la proteína que interactúa con tioredoxina (TXNIP), lo cual a su vez reduce el estrés  oxidativo celular y podría ejercer un efecto protector en el endotelio vascular. La evidencia reciente también indica el rol de la metformina y la AMPK en promover el flujo autofágico para contrarrestar la acumulación intracelular de lípidos y por consiguiente reducir las respuestas inflamatorias.

   En células de músculo liso vascular inhibe la activación inducida por IL-1β del NFκB, la MAP quinasa Akt, p38 y Erk. La acción de la AMPK inducida por metformina resulta en activación de homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN), un conocido regulador negativo de PI3K, y la supresión de la cascada de señalización pro-inflamatoria TNF-α/NFκB.

Varios modelos animales muestran efectos beneficiosos de la metformina sobre la inflamación vascular asociada con ateroesclerosis. Por ejemplo, en ratones con ateroesclerosis tratados con metformina, la activación de la AMPK reduce la expresión de Drp-1, el cual suprime la fisión mitocondrial,  atenúa el estrés oxidativo, mejora la disfunción endotelial e inhibe la inflamación endotelial.  En ratas hipertensas, la metformina exhibe efectos anti-inflamatorios reduciendo los niveles plasmáticos de TNF-α y la expresión de NADPH oxidasa 2 (NOX2) y ciclooxigenasa 2 (COX2) en los tejidos, mientras mejora parámetros de disfunción autónoma cardiaca. En ratas alimentadas con dieta rica en grasas, la metformina puede ejercer efectos anti-inflamatorios sobre el endotelio vascular incrementando los niveles de miARN146a  y miARN155, los cuales a su vez disminuyen la expresión de la quinasa 1 asociada a receptor de IL-1 (IRAK1), el factor 6 asociado al receptor de TNF (TRAF6) y NFκB p65. Estas moléculas son componentes cruciales de la ruta pro-inflamatoria NFκB. El análisis de las placas ateroescleróticas revela disminución significativa en el contenido de macrófagos en los animales tratados con metformina y atenuación de las citoquinas pro-inflamatorias proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP1), IL-6 y TNF-α.

   Los macrófagos y los monocitos son células del sistema inmune innato que juegan un rol crucial en la defensa del huésped contra los patógenos. Varios efectos de la metformina sobre estas células han sido descritos. En un estudio con macrófagos de ratón, el tratamiento con metformina de macrófagos estimulados por lipopolisacáridos indujo la activación de AMPK, la supresión de la ruta NFκB y la reducción de la expresión de las quimioquinas MCP1, dominio C-X-C  de ligando de quimioquina 10 (CXCL10) y CXCL11. La activación de la AMPK por la metformina contrarresta el efecto de los productos finales de glicación avanzada (AGE) en promover la inflamación a través de la ruta  receptor AGE (RAGE)/NFκB y también para inducir la polarización de macrófagos M2. Los macrófagos M2 ayudan a resolver la inflamación y promover la tolerancia inmune. Los experimentos también han demostrado el rol de la AMPK en el incremento de la expresión del factor de transcripción activado 3 (ATF3), el cual puede reducir la expresión de IL-6 y TNF-α y también reducir la inflamación por activación de macrófagos atenuados. Los efectos de la metformina para inhibir a la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y por tanto reducir la formación de ROS parecen ser independiente de AMPK. Otro efecto de la metformina independiente de AMPK es la unión directa a –e inhibición de- alarmina HGMB1 (high mobility group box 1) que induce inflamación estimulando varios receptores como TLR4 y RAGE. En monocitos humanos, la metformina exhibe fuertes efectos estimuladores sobre la expresión de la proteína chaperona mitocondrial proteína de shock térmico 60 (HSP60). En macrófagos, la regulación a la baja de HSP60 ha sido asociada con un incremento en la acumulación de LDL oxidada y la polarización de macrófagos M1, lo cual podría contribuir significativamente al proceso de ateroesclerosis en los vasos sanguíneos.

   Las células T, las células B y las células presentadoras de antígenos (APC) juegan un rol central en la inmunidad adaptativa. La respuesta disfuncional de estas células ha sido implicada en una variedad de enfermedades autoinmunes. En células T de ratón, la metformina exhibe efectos antioxidantes reduciendo la peroxidación intracelular de lípidos e incrementando los niveles de glutatión, lo cual resulta en inhibición de la proliferación de células T. Las APC como las células dendríticas juegan un importante rol en la activación de células T y las respuestas primarias de las células T. En células dendríticas de ratón, la metformina suprime la expresión de moléculas MHC y factores co-estimuladores como CD54, CD80 y CD86.

   Un estudio en ratones con insulitis autoinmune, un modelo de diabetes tipo 1, demostró que la metformina reduce la  severidad de la insulitis suprimiendo la proliferación  de las células pro-inflamatorias Th1 y Th17 y promoviendo el desarrollo de células Treg. Este efecto de la metformina es mediado a través de la activación de  AMPK y la posterior inhibición de la señal mTOR/HIF-1α. Hallazgos similares han sido demostrados en ratones con encefalomielitis autoinmune. En la artritis autoinmune, la metformina no solo afecta favorablemente el balance Th17/Treg, también promueve la diferenciación de tejido adiposo, induce la expresión de factor de crecimiento de fibroblasto 21 (FGF21), suprime la osteoclastogénesis y corrige el flujo autofágico alterado.

   En conclusión, la metformina es una droga biguanida que ha sido usado por varias décadas en el tratamiento de la DT2, pero sus mecanismos moleculares de acción  han sido explorados solamente en las últimas décadas. Su efecto en la disminución de la glucosa sanguínea está principalmente relacionado con la supresión de la gluconeogénesis en el hígado. A nivel celular, la metformina exhibe acciones anti-inflamatorias que son debidas, en gran parte, a sus efectos para modular la función mitocondrial e incrementar los niveles intracelulares de AMP y, por tanto, activando la AMPK. Varios efectos anti-inflamatorios locales y sistémicos de la metformina han sido descritos. Muchos de estos efectos son mediados por la activación de la AMPK y la inhibición de cascadas de señalización pro-inflamatorias mTOR y NFκB.  Sin embargo, varios efectos que son independientes de AMPK también han sido descritos.

Fuente: Kristófi R, Eriksson JW (2021). Metformin as an anti-inflammatory agent: a short review. Journal of Endocrinology 251: R11-R22.