Vasopresina en el sistema nervioso central

En vertebrados, la vasopresina (VP), también conocida como hormona antidiurética, y la oxitocina (OT) son liberadas por el lóbulo neural de la hipófisis en la circulación general. A pesar de las secuencias similares de estos péptidos (difieren en un aminoácido), tienen funciones bien diferenciadas. El rol clásico de la OT es modular el parto y la lactancia, mientras la VP regula la osmolaridad del plasma a través de la excreción de agua y iones. Tres receptores acoplados a proteína G para VP han sido clonados, los cuales llevan a cabo funciones vasopresoras  (AVPR1a, Gq), antidiuréticas (AVPR2, Gs) y efecto liberador de adrenocorticotropina (VPR1b). Por el contrario, solamente un receptor para OT ha sido descrito (OTR) y también pertenece a los receptores acoplados a proteína G, específicamente acoplado a proteína Gq.

   Los núcleo paraventricular (NPV) y supraóptico (NSO) del hipotálamo son los principales sitios de producción de VP y OT. De los NPV y NSO salen fibras nerviosas no mielinizadas que transportan VP y OT con las neurofisinas  a la neurohipófisis donde son liberadas a la circulación. El NPV también contiene neuronas parvocelulares que co-secretan VP y hormona liberadora de corticotropina (CRH) en los vasos porta hipofisarios y contribuyen a la regulación de la liberación de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) por la adenohipófisis. Otras neuronas parvocelulares NPV-VP y NPV-OT se proyectan principalmente al tallo cerebral y la médula espinal. Neuronas parvocelulares y magnocelulares de NPV y NSO se proyectan al cerebro anterior. Adicionalmente, muchas áreas cerebrales con neuronas que producen VP han sido descritas. Cada una de estas áreas produce VP bajo la influencia de varios factores, como ritmo circadiano, hormonas gonadales o cardiovasculares y otros estímulos fisiológicos.

   Aunque las proyecciones VP y OT de  NP y NSO están entre las primeras que fueron descritas, hasta recientemente relativamente poco  se conocía acerca de su funcionalidad. Después de las primeras observaciones que las fibras NPV-VP y NPV-OT están presentes en áreas sensoriales y autónomas de la médula espinal, se especuló por mucho tiempo que pueden jugar un rol en el control de la salida de fibras el sistema nervioso autónomo y la entrada de estímulos sensoriales. Por tanto, era lógico proponer que la OT espinal podía estar involucrada en el parto y el reflejo de expulsión de la leche, mientras la VP espinal podía estar involucrada en funciones cardiacas y renales. Recientemente, se han descrito proyecciones VP y OT de NPV y NSO más extensas, proporcionando una sustancial base anatómica para roles moduladores. Por ejemplo, cuando son activadas por una  sensación dolorosa inflamatoria, las neuronas NPV-OT liberan OT en el área sensorial de la médula espinal que inhibe la señal de dolor y, adicionalmente, estimula neuronas NSO-OT que liberan OT en la circulación sanguínea. La OT circulante inhibe la transmisión del dolor actuando sobre áreas sensoriales fuera del SNC como los ganglios de la raíz dorsal de la médula espinal. En la médula espinal, las acciones nociceptivas y sensoriales de la OT parecen estar de acuerdo con la influencia de la OT liberada por la médula espinal en el parto y la expulsión de la leche, donde el estímulo sensorial  del parto o la succión del pezón pueden inducir secreción central y periférica de OT. La OT espinal puede reducir el dolor en el trabajo de parto y hacer placentera la succión del pezón, mientras la liberación periférica promueve el parto o la expulsión de leche. En el concepto de unidad de funciones periféricas y centrales están las observaciones que la expulsión de leche también promueve la liberación de OT del septum lateral y el hipocampo.

   La desaparición de VP después de la gonadectomía ilustra la fuerte influencia de hormonas gonadales sobre la producción de VP en el cerebro. En animales hembras, muy cerca a las áreas donde la VP desaparece o está presente en menor extensión después de la gonadectomía (por ejemplo, la habénula lateral), hay un área donde la inervación VP depende del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el núcleo periventricular del tálamo (PVT). Debido a que la inervación del PVT aún está presente después de la gonadectomía, los cambios dramáticos en la habénula lateral constituyen una evidencia que la VP puede difundir de un área a otra.

   El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo es reconocido como  clave para la organización de  los ritmos circadianos fisiológicos. El NSQ tiene aproximadamente 20 000 neuronas rítmicas intrínsecas y muchas más células gliales esenciales para el ritmo autónomo en la actividad eléctrica de las neuronas del NSQ. La parte ventrolateral del NSQ recibe impulsos de la retina y cuenta con neuronas que contienen péptido intestinal vasoactivo (VIP), calretinina, neurotensina y péptido liberador de gastrina; una gran mayoría de estas neuronas del NSQ también producen GABA. Muchas neuronas del NSQ dorso medial producen VP, la cual también se co-localiza con GABA. Las neuronas del NSQ también producen colecistoquinina, encefalina, sustancia P, somatostatina, bombesina y glutamato, y también tienen una interacción reciproca muy intensa. En ratas, las neuronas VP-positivas representan una gran parte de la población neuronal del NSQ. La producción de VP y la actividad eléctrica de estas neuronas exhiben un ritmo diario que comienza a aumentar al final de la fase de oscuridad. Esta actividad rítmica de las neuronas VP del NSQ resulta en una fluctuación de VP en el LCE, la cual comienza aumentar antes del inicio del período de luz.

   En general, las neuronas del NSQ son activadas por  VP y esta activación es mediada por receptoresV1a que son más expresados durante el período de oscuridad que durante el día, lo cual es opuesto al patrón de producción de VP. Esto está de acuerdo con la observación que la VP también es producida en una población de células de células ganglionares de la retina que se proyectan principalmente al NSQ, donde la VP proveniente de la retina promueve la activación inducida por la luz de neuronas del NSQ. Al mismo tiempo, las neuronas VP del NSQ tienen extensas colaterales en el mismo NSQ que hacen contacto con neuronas VIP que son activadas por la luz. Estos datos sugieren que, al menos en el NSQ, las neuronas pueden tener la capacidad para distinguir de donde bien  la señal VP, indicando que, aquí, la acción de VP está restringida a su sitio de terminación axonal. A pesar de la inervación procedente de la retina de las neuronas VIP y su activación con la luz en la noche, el momento en el cual el VIP es liberado dentro o fuera del NSQ para influir en la conducta o procesos fisiológicos asociados con el ritmo circadiano aún es incierto.

   Las proyecciones del NSQ alcanzan principalmente áreas  hipotalámicas involucradas directamente en la regulación autónoma u hormonal y áreas asociadas con la integración de información sensorial (visceral y circulante). Estas proyecciones a áreas sensoriales pueden cambiar la sensibilidad de estas áreas o limitar la entrada de información.  La retroalimentación al NSQ, o la interacción del NSQ con sus estructuras blanco es crucial,  por eso cuando esta comunicación es alterada se pierden algunos ritmos hormonales. Además de las señales sinápticas del NSQ a sus áreas blanco, los neuropéptidos del NSQ pueden actuar como señales difusibles. El ritmo de VP en el LCE y el ritmo en la actividad neuronal del NSQ en condiciones de oscuridad constante indica un claro patrón  en la actividad neuronal de VP y muchas neuronas VIP. Como ya se mencionó, la VP del NSQ comienza a ser liberada justo antes del inicio del período de sueño y disminuye antes del inicio del período de actividad. Este patrón de liberación es una indicación que la VP del NSQ puede ser una señal de reposo o inactividad.

   En la rata, la liberación de corticosterona por las adrenales depende de la presencia de ACTH en la circulación sanguínea y la inervación simpática de las adrenales. Sin embargo, el ritmo de corticosterona en la circulación sanguínea no depende del ritmo de ACTH sino de variaciones en la descarga simpática en las adrenales. En humanos, los valores de ACTH varían con el ciclo circadiano. Las lesiones en el NSQ resultan en una pérdida del ritmo de cortisol y en un incremento de los niveles bajos de cortisol durante el período de reposo que previene el pico antes del período de actividad, indicando que el NSQ es responsable de inhibir y estimular la secreción de cortisol. Recientemente se ha demostrado que las neuronas VIP-NSQ tienen un rol estimulador de la secreción de corticosterona en la rata, lo cual complementa la observación que la VP-NSQ inhibe la secreción de corticosterona vía acción sobre la inervación pre-autónoma y no sobre las neuronas CRH en el NPV del hipotálamo. Las neuronas del NPV, conectadas multisinápticamente con las adrenales, no expresan el receptor glucocorticoide (GR) y, por tanto, no son sensibles a retroalimentación negativa. Un experimento con infusiones por microdiálisis en el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo demuestra que en condiciones de baja concentración de corticosterona (fase de reposo), solamente los receptores mineralocorticoide (MR) son ocupados y contribuyen a la retroalimentación negativa de los niveles circulantes de corticosterona. Al final del período de reposo, cuando los niveles de corticosterona son altos, los GR son ocupados en el ARC y los MR no juegan ningún rol en la retroalimentación. Más aún, los agonistas GR y MR en el ARC previenen el incremento de corticosterona después del estrés. Estos datos ilustran que el ARC es un sensor de corticosterona circulante que juega un rol en la retroalimentación negativa de corticosterona  inducida por estrés.

   En las ratas, la temperatura corporal es baja durante el día y alta durante la noche y es modulada por las interacciones NSQ-ARC y NSQ-núcleo preóptico mediano (MnPO). Las neuronas VP del NSQ se proyectan al MnPO, una región involucrada en la regulación de la temperatura que también recibe proyecciones del ARC. El incremento en la secreción de VP casi coincide con la disminución en la temperatura corporal en el comienzo del período luz/sueño. La VP liberada por el NSQ en el MnPO tiene un efecto de disminución de la temperatura, mientras la hormona estimulante de melanocitos-α (MSH) liberada por el ARC  en el MnPO tiene un efecto de incremento de la temperatura. Durante la fase de oscuridad, el NSQ activa a las neuronas α-MSH en el ARC que liberan α-MSH en el MnPO y mantienen la temperatura alta, mientras simultáneamente la VP es liberada en el MnPO. La baja temperatura corporal exhibida en el comienzo de la fase de sueño cuando los animales están en ayuno puede ser explicada por una mayor secreción  de VP en el MnPO  debido a que la actividad de las neuronas VP-NSQ aumenta cuando los animales están en ayuno. La mayor actividad de las neuronas α-MSH en el ARC durante el ayuno es probablemente necesaria para mantener la temperatura en un nivel alto durante la noche cuando aumenta la liberación de VP.

   El NSQ está involucrado en la organización del ciclo reproductivo a través de su influencia directa en el pico de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en las ratas hembras e indirectamente vía VIP y VP. El rol crítico de la VP ha sido demostrado en animales con el NSQ lesionado, donde la infusión de VP en el MnPO puede inducir un pico de GnRH. Adicionalmente, está demostrado que las terminaciones VP-NSQ en el MnPO establecen contacto con neuronas kisspeptina, las cuales son esenciales para estimular neuronas GnRH. La VP-NSQ estimula neuronas Kiss en el área preóptica medial (APOM) al tiempo que inhibe neuronas RFRP3 en el hipotálamo dorso medial (HDM). El NSQ también usa VP para regular el pico de hormona luteinizante (LH) de acuerdo con el pico de estradiol y las condiciones metabólicas. Las neuronas Kiss en el APOM estimulan neuronas GnRH para la liberación de LH por la hipófisis, mientras las neuronas RFRP3 inhiben a las neuronas GnRH, previniendo la liberación de LH. Cuando la VP-NSQ inhibe a las neuronas RFRP3, permite que tenga lugar el pico de LH. Los estrógenos circulantes modulan las poblaciones de neuronas Kiss en direcciones opuestas, activando la población de neuronas Kiss en el APOM e inhibiendo la población de neuronas Kiss en el ARC. Probablemente, el NSQ a través de VIP y VP activa neuronas Kiss en el ARC, las cuales se proyectan a la eminencia media donde mediante conexiones axo-axonal proporciona un control para la liberación de GnRH.

   La entrada de moléculas sanguíneas en el cerebro es regulada (o limitada) por la BHE. Sin embargo, los órganos circunventriculares presentan microvasos fenestrados que permiten la entrada de moléculas a áreas específicas. Los  órganos circunventriculares, como el órgano vasculoso de la lámina terminalis (OVLT), reciben impulsos del NSQ. Por ejemplo, las terminaciones VP-NSQ en el OVLT estimulan la conducta de bebida antes del período de sueño. La organización de la conducta de bebida, especialmente durante la fase de reposo temprana, podría ser similar al control de la temperatura corporal donde una señal adicional, en este caso α-MSH, es necesaria para prevenir la disminución de la temperatura promovida por la VP. La información mineral circulante recibida por el OVLT también es trasmitida al NSQ y es importante para la funcionalidad del reloj del NSQ. Entonces, el NSQ recibe del OVLT información circulante acerca del balance  mineral, mientras el ARC, localizado arriba de la eminencia media (otro órgano circunventricular), trasmite información metabólica al NSQ.

   El estilo de vida occidental, caracterizado por la desviación crónica del ciclo luz/oscuridad de las actividades, la ingesta de alimento y el sueño, puede resultar en obesidad y enfermedades. Las observaciones en tejido cerebral postmorten en humanos demuestran cambios significativos en el NSQ de las personas que han padecido una enfermedad crónica. Por ejemplo, el contenido de VP en el NSQ disminuye en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial. Si estos cambios en el NSQ son causa o consecuencia de hipertensión o diabetes no está claro, aunque se ha propuesto la hipótesis que un NSQ menos activo puede no preparar óptimamente al individuo para el período de actividad o el estrés del día. La idea de un NSQ menos activo en personas hipertensas es apoyada por la observación que la hipertensión arterial está asociada con niveles bajos de melatonina en la noche, así como el hecho que el tratamiento nocturno con melatonina disminuye la presión sanguínea en pacientes hipertensos. Adicionalmente, la hipertensión arterial es una condición altamente prevalente durante el envejecimiento (alrededor de 70%). Los niveles de VP disminuyen en el NSQ en adultos mayores. La disminución de la  actividad de las neuronas VP-NSQ también se observa en pacientes con meningioma, depresión y enfermedad de Alzheimer.

   En conclusión, la VP es una hormona producida principalmente en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo con funciones antidiuréticas y vasoconstrictoras en la periferia. La VP también actúa como un neurotransmisor en el cerebro, donde es producida y liberada bajo la influencia de varios estímulos. Está claro que la VP y otros péptidos del NSQ tienen un rol significativo en el mantenimiento del ritmo del NSQ. El ritmo de secreción de VP en los terminales nerviosos del NSQ ha ayudado a entender varios aspectos de su función como molécula de señalización. El NSQ tiene diferentes poblaciones de neuronas VP conectas a múltiples órganos y sistemas autónomos. Las proyecciones VP del NSQ alcanzan áreas involucradas en la información sensorial circulante (OVLT, ARC), información sensorial visceral (NTS), neuronas pre-autónomas en el NPV y centros de integración hipotalámicos y talámicos (APOM, HDM, PVT) y en el control de hormonas sexuales (APOM). La VP liberada por el NSQ exhibe un ritmo circadiano con un pico durante la fase de luz. La evidencia reciente demuestra que la presencia de proyecciones VP del NSQ en el tercer ventrículo podría ser responsable del ritmo diario de VP en el LCE. La VP del NSQ  sirve como una señal para manejar varios ritmos fisiológicos en la fase de reposo.

Fuente: Buijs RM et al (2021). Vasopressin: An output signal from the suprachiasmatic nucleus to prepare physiology and behaviour for the resting phase. Journal of Neuroendocrinology 33: e12998.

 

Hormonas tiroideas y desarrollo del cerebelo

La expresión organizada de genes específicos en tiempo y es espacio es responsable de la organogénesis del sistema nervioso central (SNC). Los defectos en el desarrollo del cerebro son inducidos por anormalidades en cantidad, tiempo o área de expresión de genes.  La regulación epigenética de la expresión de  genes es regulada por un programa genético intracelular intrínseco en las células neuronales y por varios estímulos, locales y periféricos, de otros tipos de células. Los estímulos locales incluyen impulsos sinápticos y factores tróficos en el cerebro. Los estímulos periféricos incluyen impulsos sensoriales del sistema nervioso periférico e impulsos hormonales de células endocrinas. Estos factores trabajan en conjunto y contribuyen al desarrollo y plasticidad del cerebro. Adicionalmente, los factores ambientales son importantes moduladores. 

    El cerebro consiste de complejas redes interneurales. El cerebelo es uno de los pocos sitios en el cerebro en el cual la red neural ha sido extensamente estudiada. La estructura de su corteza está bien organizada, con un arreglo específico y uniforme de células y microcircuitos. Las hormonas como estímulos periféricos influyen en el desarrollo del cerebro incluyendo al cerebelo. Algunos receptores hormonales son expresaos en el cerebelo. Entre las numerosas hormonas circulantes, algunas hormonas lipofílicas incluyendo hormonas tiroideas (HT), hormonas gonadales y glucocorticoides están involucradas en el desarrollo del cerebelo. Estas hormonas son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica (BHE),  sus receptores pertenecen a la familia de receptores nucleares (RN) y regulan la transcripción de genes de una manera dependiente de ligando.  Los RN están ampliamente distribuidos en el SNC con perfiles de expresión específicos. Particularmente, durante el desarrollo del cerebelo, los NR exhiben un patrón de expresión temporal y espacial. Los HT son reguladores conocidos del desarrollo del cerebelo. En roedores y humanos, el hipotiroidismo durante el período de desarrollo postnatal resulta en morfogénesis anormal y alteración de la función del cerebelo.

   Las HT son sintetizadas a partir de tirosina y yoduro en la glándula tiroides. La peroxidasa tiroidea y la oxidasa dual (DUOX) juegan roles centrales en la incorporación de yoduro en los residuos tirosina de la tiroglobulina.  Las HT incluyen L-triyodotironina (T3) y L-tetrayodotironina (tiroxina, T4). La T4 es la principal HT producida en la glándula tiroides. La T3 es producida directamente en la glándula tiroides o por desyodación de T4 en tejidos periféricos. La desyodasa tipo 2 (DIO2) es la enzima dominante responsable de la desyodación de HT en el cerebro. Las HT entran a la célula a través de transportadores de la membrana como el transportador monocarboxilato 8  (MCT8).

   Las HT se unen al receptor de hormona tiroidea (RT) en el núcleo y regulan la transcripción de genes. La T3 posee mayor afinidad por RT y es registrada como la forma activa de las HT. Los RT contienen un dominio de unión a ADN (DBD) y un dominio de unión a ligando (LBD), responsable de la dimerización del RT. Los RT son codificados por dos genes, THRA y THRB, localizados en los cromosomas 17 y 3 en humanos. Estos genes generan varias isoformas de RT. Tres isoformas RTα1, RTβ1 y RTβ2 unen HT y sirven como factores de transcripción dependientes de ligando. Estas isoformas son funcionalmente similares,  pero sus roles son distintos dependiendo de sus perfiles de expresión. El RTα2 carece de capacidad para unirse a HT y trabaja como un inhibidor endógeno de  otros RT. Adicionalmente, son producidas algunas proteínas truncadas como RT∆α1 y RT∆α2. Al menos en ratones, estas dos proteínas funcionan como supresores transcripcionales in vivo. Más aún, el RTβ3 y su proteína relacionada son registrados como isoformas menores.

  El RT ejerce funciones bilaterales similares al receptor de ácido retinoico y al receptor de vitamina D.  El RT se une a secuencias específicas de nucleótidos  conocidas como elementos de respuesta a RT (ERT) en sus genes blancos como homodímero, o como un heterodímero con  el receptor retinoide X. En ausencia de ligando, complejos correpresores se unen al RT y suprimen la transcripción. Cuando los complejos correpresores son liberados del RT, son reclutados complejos coactivadores, los cuales estimulan la transcripción. Los cofactores incluyendo correpresores y coactivadores pueden alterar la estructura de la cromatina modulando la modificación de histonas o la estabilidad de la maquinaria transcripcional basal. Estudios recientes indican que el intercambio de cofactores no sigue un modelo “todo o nada” in vivo sino que la expresión de genes blanco de RT es regulada por un desvío en la unión relativa de correpresores y coactivadores.

   Los genes blanco regulados al alza por el RT son responsables de los efectos celulares de las HT. Estos efectos incluyen algunas funciones celulares básicas como proliferación,  migración y diferenciación, necesarias para el desarrollo y la plasticidad del cerebro. Algunos estudios sugieren que la acción no genómica de las HT a través de las integrinas αvβ3 de la membrana es responsable de la proliferación celular. Las HT juegan roles importantes en la maduración y diferenciación de numerosos tipos de células incluyendo neuronas y células gliales. La diferenciación neural por HT contribuye a múltiples fenómenos como alargamiento de axones, sinaptogénesis y arborización de dendritas. Algunos ejemplos de genes blancos de HT responsables del desarrollo del cerebelo son la proteína de célula de Purkinje-2 y la proteína básica de mielina. Adicionalmente, los genes blancos regulados al alza por HT inducen efectos secundarios o terciarios.

   La deficiencia de HT durante el período postnatal causa hipotiroidismo congénito (HC) en humanos. El HC no tratado causa un pobre desarrollo neural en niños con retardo metal, ataxia cerebelosa, sordera y alteración del crecimiento corporal. El cerebelo ha sido identificado como una región sensible a HT durante el desarrollo cerebral. Una de las principales causas de hipotiroidismo primario es la anormalidad en el desarrollo de la glándula tiroides (disgenesia tiroidea). Otra causa son los errores  en la génesis de HT (dishormonogénesis). Los modelos más comunes de HC en roedores son inducidos por drogas anti-tiroideas como propiltiouracilo o 2-mercapto-1-metilimidazol (MMI).  Los estudios con estos modelos reportan reducción del peso del cerebelo, prolongada proliferación celular en la capa de células granulares externa, retardo en la diferenciación celular en las capas molecular y granular interna, incremento en el número de células granulares y astrocitos y disminución en el número de células en cesta. Otros estudios reportan retardo en la mielinización, desconexiones sinápticas entre neuronas del cerebelo y fibras aferentes de otras regiones del cerebro, disminución de la arborización dendrítica de células de Purkinje, fibras paralelas más cortas con pocos contactos sinápticos con las células de Purkinje.

   Además del hipotiroidismo inducido por drogas en modelos animales, las mutaciones o modificaciones de genes que regulan el desarrollo de la glándula tiroides han sido reportados como modelos de HC. Por ejemplo, el gen PAX8 es requerido por las células foliculares de la glándula tiroides de humanos y roedores.  Los ratones Pax8^-/- muestran un defecto en la organización y una reducción en la elaboración de dendritas que puede ser restaurado por el tratamiento con HT. Los ratones “knockout” de gen Duoxa (Duoxa^-/-), el cual juega un rol en la síntesis de HT, muestran cambios morfológicos similares en el cerebelo a los dos semanas postnatales con severo hipotiroidismo  y la disfunción persiste a lo largo de la vida.

   La resistencia a HT (RHT) es la categoría más común de sensibilidad alterada a HT en humanos. La RHT es un síndrome que se caracteriza por reducida acción intracelular de T3. Aproximadamente 85% de las familias con RHTβ tienen mutaciones en el RTβ. Debido a defectos en la regulación por retroalimentación del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), los pacientes con RHTβ tienen altos niveles de T4 y T3 con niveles normales o bajos de hormona estimulante de la tiroides (TSH). Los pacientes con RHTβ presentan varios síntomas, algunos pacientes muestran hipertiroidismo mientras otros exhiben hipotiroidismo. La diversidad de los síntomas puede deberse a las diversas respuestas a los altos niveles de HT. Algunos estudios reportan que los pacientes con RHTβ presentan una alta prevalencia de desórdenes de déficit de atención y dificultades para el aprendizaje, similares a los síntomas de hipertiroidismo. Dado que el RTα no está involucrado en la regulación del eje HHT, los pacientes con RHTα tienden a tener bajos niveles de T4, niveles altos de T3 y niveles bajos de T3 reversa (rT3). Los principales hallazgos clínicos registrados en el SNC de pacientes RHTα son retardo mental y alteraciones motoras, similares a los síntomas del HC. Los ratones con mutaciones RTα, similar a los pacientes con RHTα, exhiben hipotiroidismo. El fenotipo cerebelar de modelos animales con RHT es más severo que en los animales con RT “knockout”, indicando que el desarrollo anormal del cerebelo que se observa en animales hipotiroideos puede ser inducido principalmente por RT sin ligando. Más aún, el efecto puede no ser un resultado de resistencia a HT generalizada sino una resistencia específica de células del cerebelo a la acción de las HT. Esta hipótesis es apoyada por estudios en modelos animales que expresan células del cerebelo RT negativas-dominantes, con desarrollo aberrante del cerebelo.

   Las HT requieren de transportadores para pasar la BHE y alcanzar las neuronas en el cerebro. Dos transportadores transmembrana, MCT8 y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1C1 (OATP1C1) transportan T4 y T3 de manera específica. El OATP1C1 tiene alta afinidad por T4 y rT3, pero baja afinidad por T3. Los transportadores MCT8 y OATP1C1 están localizados en células neurales, células endoteliales de microvasos y plexo coroideo. En particular, el MCT8 es esencial para transportar HT a través de la BHE. Las mutaciones en MCT8 causan el síndrome Allan-Herndon-Dudley (AHDS) que se caracteriza por función tiroidea alterada (niveles bajos de T4 y niveles altos de T3) y neurodesarrollo severamente alterado. Los patrones de expresión espaciotemporal de MCT8 contribuyen a la alta demanda de HT en el cerebro en desarrollo. Los ratones Mct8^-/- muestran un perfil tiroideo con niveles relativamente bajos de T3 en diferentes áreas del cerebro, pero no muestran mayores defectos en la histopatología cerebral ni cambios conductuales. En particular, los ratones Mct8^-/- no revelan efectos sobre la morfología  de las células de Purkinje en el cerebelo. Las diferencias entre humanos y ratones sugieren que los ratones MCT8^-/- pueden tener un mecanismo compensatorio para suplir HT a las neuronas como OATPC1 y DIO2. Esta hipótesis es apoyada por la mayor expresión de OATPC1 en la BHE de roedores en comparación con humanos.

   Las enzimas desyodasas juegan roles importantes en la activación y desactivación de HT. En el SNC, la DIO2 es predominantemente expresada en astrocitos y convierte la prohormona T4 en la hormona activa T3. Por el contrario, la DIO3 es expresada principalmente en neuronas y convierte T4 en rT3 y T3 en T2 en la inactivación de HT. El balance entre actividad DIO2 y DIO3 puede determinar la concentración local de T3. Adicionalmente, es conocido que el balance de DIO2/3 controla dinámicamente el desarrollo del cerebelo en ratas. En la segunda semana postnatal, la DIO2 es regulada al alza mientras la actividad DIO3 es regulada a la baja. Estos cambios se correlacionan con las demandas de HT como mielinización y sinaptogénesis en un período sensible en el cerebelo de ratones.

   La acción de HT es mediada por RT y varios factores transcripcionales. Los coactivadores de receptores nucleares (NCoA) y correpresores (NCoR) se unen a receptores nucleares, incluyendo RT, de una manera dependiente de ligando y median las actividades transcripcionales. Los NcoA son expresados en el SNC, pero poco se conoce de sus roles fisiológicos en las neuronas. Recientemente, comienzan a emerger reportes de variantes genéticas de NCoA en condiciones relacionadas con el SNC en humanos. Por ejemplo, variantes genéticas en NCoA han sido encontradas en pacientes pediátricos con discapacidad intelectual o desórdenes del espectro autista. El NCoA1 es predominantemente expresado en células de Purkinje y células granulares del cerebelo en desarrollo de ratas.

   El RT, además de NCoA y NCoR, puede interactuar con otros RN que regulan la expresión de genes como el receptor orfan relacionado con ácido retinoico α (RORα). El RORα es expresado en células de Purkinje y juega un rol crítico en el desarrollo del cerebelo. El RORα puede estar involucrado en  la expresión de genes regulados por HT en el desarrollo del cerebelo. En efecto, en ratas, las HT regulan la expresión de RORα en las primeras dos semanas postnatales, indicando que las HT pueden alterar la expresión de genes críticos para el desarrollo del cerebelo a través de la regulación de RORα. Más aún, el RORα aumenta la transcripción mediada por RT. El RORα también puede interactuar con el RT sin unirse a los ERT. Los resultados de los estudios indican que el RORα es requerido para la función completa del RT en el cerebelo en desarrollo.

   En conclusión, la expresión organizada de genes específicos en tiempo y espacio es responsable de la organogénesis del SNC incluyendo al cerebelo. Está establecido que las HT juegan un rol critico en el desarrollo del cerebelo. En humanos y roedores, el hipotiroidismo durante el desarrollo postnatal resulta en morfogénesis anormal o función alterada del cerebelo. Las HT se unen a RT en el núcleo y con la ayuda de cofactores  regulan la transcripción de genes. La regulación de genes por RT induce proliferación, migración y diferenciación que son necesarias para el desarrollo y la plasticidad del cerebro. Por tanto, la carencia de mediadores de la acción de HT puede causar directamente un desarrollo aberrante del cerebelo.

Fuente: Ishii S et at (2021). The role of thyroid hormone in the regulation of cerebellar development. Endocrinology and Metabolism  36: 703-716.

 

Ceramidas y esfingosina-1-fosfato en obesidad

La obesidad es un factor de riesgo para varias enfermedades crónicas que contribuye al desarrollo de ciertos tipos de cáncer, complicaciones cardiovasculares, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, asma, disfunción renal y hepática, infertilidad y disturbios del sueño.

   El tejido adiposo es el órgano endocrino más grande con diversos tipos de células. Las células primarias son los adipocitos. Además de los adipocitos, hay pre-adipocitos, células mesenquimales, fibroblastos, células endoteliales y células inmunes. Hay dos tipos básicos de tejido adiposo, pero el dominante es el tejido adiposo blanco (TAB). Debido a la riqueza de las células, el TAB desarrolla muchas funciones diferentes. En primer lugar, sirve como depósito de energía que regula la homeostasis de ácidos grasos. Durante la excesiva ingesta de alimentos, los ácidos grasos libres (AGL) se acumulan en el TAB como triglicéridos. Otra función del TAB es la secreción de adipoquinas, incluyendo adiponectina, leptina, resistina, apelina, visfatina y citoquinas como factor de necrosis tumoral α (TNFα), interleuquina-6 (IL-6) e inhibidor de activador de plasminógeno-1 (PAI-1). Hay dos tipos de TAB. El tejido adiposo subcutáneo (TAS) está localizado debajo de la dermis. El tejido adiposo visceral (TAV) está localizado alrededor de los órganos internos. Las dos clases de TAB tienen estructura morfológica similar, pero el aspecto más importante es su diversidad metabólica.  

   En la obesidad están presentes los fenómenos de hipertrofia (incremento en el tamaño de los adipocitos) e hiperplasia (incremento en el número de adipocitos). La hipertrofia es perjudicial y está asociada con disminución de la liberación de adiponectina, incremento en la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y ácidos grasos, alteración de la sensibilidad a la insulina, hipoxia y activación de células inmunes. Por el contrario, la hiperplasia tiene el efecto opuesto. Los adipocitos son sobre cargados y pierden su capacidad de almacenar lípidos. Ellos pueden almacenar una excesiva cantidad de grasa y energía. Aún en el caso de  una innecesaria alta ingesta de alimentos, ocurre la liberación de ácidos grasos por los adipocito, los cuales son almacenados en tejido no adiposo. Esta liberación tiene un efecto adverso en el cuerpo humano, llamado lipotoxicidad.

   El tejido adiposo marrón (TAM) está  localizado en la región supraclavicular y paravertebral. El TAM controla la temperatura corporal activando la proteína desacopladora 1 (UCP1) localizada en la membrana mitocondrial. La UCP1 es estimulada por la exposición al frío e inmediatamente usa energía y genera calor. Una comida rica en carbohidratos y macronutrientes esenciales es también un estímulo para la UCP1 y la termogénesis.  Adicionalmente, hay un tejido que resulta de la “marronización” de TAB y es llamado tejido adiposo beige, el cual puede emerger de novo a partir de células progenitoras o TAS bajo la influencia de estímulos como el frío o por la activación de receptores adrenérgicos, por ejemplo, por catecolaminas. Los adipocitos beige contienen UCP1 en una concentración 10 veces menor que el TAM. Los adipocitos marrones y beige tienen la capacidad para generar energía y consumen glucosa y triglicéridos, por lo que protegen contra la obesidad. La influencia beneficiosa de la marronización de TAB y el gasto de energía pueden ser considerados como uno de los objetivos terapéuticos en el tratamiento de la obesidad.

   Las ceramidas generalmente contienen la cadena esfingoide base de 18 carbonos con una cadena acil de 14 a 30 carbonos de longitud. Ellas pueden ser modificadas para producir esfingolípidos más complejos como esfingomielina, galactosilceramida, gangliósidos y globosidos. Como componentes primarios de la membrana plasmática, las ceramidas tienen un impacto sobre las propiedades de la membrana celular. El potencial para su  redistribución en la membrana provoca un cambio en sus actividades y respuestas a enzimas. Cuando los sustratos para su síntesis son proporcionados en exceso, las ceramidas pueden acumularse en los tejidos.

   Los esfingolípidos son una clase de lípidos diversos  con un amino alcohol, esfingosina o dehidroesfingosina (esfinganina) incorporados como una columna N-acilada. Por modificación de esta estructura básica, es posible la identificación de una familia de numerosos esfingolípidos como ceramidas, esfingomielinas, glucolípidos y gangliosidos. La variedad estructural es seguida por una variedad de funciones biológicas. La síntesis de esfingolípidos depende de muchos compuestos metabólicos manejados exógenamente o transferidos del recambio de esfingolípidos.

   Los niveles celulares de ceramidas son determinados por tres rutas enzimáticas: síntesis de novo, hidrólisis de esfingomielina y la ruta salvaje. La síntesis de novo en el retículo endoplásmico (RE) comprende cuatro etapas enzimáticas secuenciales. La serina palmitoiltransferasa (SPT) cataliza la primera reacción, la condensación de palmitoil-CoA y serina para producir 3-cetoesfinganina. Este intermediario transitorio no se acumula en las células y rápidamente es convertido en esfinganina por la 3-cetoesfinganina reductasa (3Ksn). A continuación las ceramidas sintetasa (CerS1-6) agregan un ácido graso de cadena de 14 a 34 átomos de carbono a la esfinganina para producir dihidroceramidas. Las enzimas CerS tienen especificidad variable por el sustrato y distribuciones únicas en los tejidos, lo cual influye en la diversidad de esfingolípidos. En la cuarta etapa, la dihidroceramida desaturasa (Degs 1 y 2) introducen un doble enlace crítico en la dihidroceramida generando ceramidas. La segunda ruta involucra la hidrólisis de esfingomielina por esfingomielinasas neutra o ácida para producir fosfocolina y re-formar ceramida en la membrana plasmatica. La tercera ruta, llamada ruta salvaje, permite la re-formación de ceramidas a partir de esfingolípidos después que son degradados en endosomas o lisosomas. La base esfingoide liberada puede ser re-acilada por las enzimas CerS, re-sintetizando ceramida. La ceramida es desacetilada por ceramidasas para producir esfingosina que, a su vez, es fosforilada por la esfingosina quinasa a esfingosina-1-fosfato (E1P).

(1). La ruta de novo en el retículo endoplásmico (RE) comienza con la condensación de palmitoil coenzima A (CoA) y L-serina. Estearato o miristato y alanina o glicina también pueden ser usados. En condiciones normales, la reacción genera 3-cetoesfinganina, la cual por acción de la 3-cetoesfinganina reductasa es convertida en esfinganina que es acetilada a dihidroceramida por la ceramida sintetasa (CerS1-6). La dihidroceramida es oxidada por la desaturasa, lo cual resulta en la formación de ceramida. (2) En la ruta salvaje, la ceramida es desacetilada por ceramidasas para producir esfingosina, la cual es fosforilada por la esfingosina quinasa a esfingosina-1-fosfato (E1P). La E1P es transformada por la E1P liasa en aldehidos y etanolamina fosfato, sustratos de las reacciones enzimáticas para obtener acil coA. (3) La ruta esfingomielina del aparto de Golgi.  A través de la esfingomielina sintetasa se forma esfingomielina (SM) a partir de ceramida. La SM es transportada a la membrana plasmática en donde es transformada en ceramida por la esfingomielinasa. Las ceramidas, a su vez, pueden ser desaciladas por la ceramidasa a esfingosina que es fosforilada a S1P.

   En músculos esqueléticos, la acumulación de ceramidas está relacionada con resistencia a la insulina y diabetes. El elevado contenido de ceramidas altera la ruta de la insulina principalmente a nivel de la proteína quinasa B (Akt) a través de la activación de la proteína fosfatasa A2 (PPA2), lo cual resulta en alteración de la translocación a la membrana plasmática del transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) con la consiguiente deficiente captación de glucosa en el músculo esquelético. Los datos demuestran que la disminución de la concentración de  ceramidas en músculos esqueléticos elimina el efecto perjudicial y mejora la tolerancia a la glucosa. Más aún, está demostrado que la sobre expresión del transportador de ceramida (CERT) del RE al aparato de Golgi, disminuye la acumulación de ceramidas en los músculos mejorando la señal insulina.

   El contenido de ceramidas en la obesidad es diferente para cada tipo de tejido adiposo. El TAV muestra una fuerte correlación positiva con enfermedades metabólicas y complicaciones cardiovasculares. Los estudios indican que el TAV muestra una mayor capacidad de cambiar el metabolismo tisular que el TAS. La proximidad de órganos internos permite al TAV modular fácilmente su metabolismo. Los datos indican niveles elevados de C14-Cer, C16-Cer y C18:1-Cer en obesos no diabéticos en comparación con no diabéticos delgados. La acumulación de ceramidas en el TAV  también se observa en el síndrome metabólico. La capacidad de los adipocitos del TAV para acumular ceramidas puede causar una débil respuesta a la insulina, lipogénesis reducida y menos gotas de lípidos que el TAS. La obesidad visceral se correlaciona positivamente con el nivel de glucosa, resistencia a la insulina y concentración de colesterol.

   En algunos estudios,  el contenido total de ceramidas en el TAS es elevado en pacientes delgados en comparación con pacientes obesos y obesos con síndrome metabólico. Sin embargo, otros estudios reportan disminución del nivel total de ceramidas en pacientes delgados sanos en comparación con pacientes obesos. La ambigüedad de los resultados puede deberse a la diferencia en la localización de los tejidos examinados. Los investigadores sugieren que la excesiva ingesta de alimentos provoca hiperplasia en el TAS de la parte inferior e hipertrofia en el TAS de la parte superior del cuerpo.

   La acumulación de ceramidas en el tejido adiposo afecta negativamente el efecto inhibidor de la insulina sobre la actividad de la  lipasa sensible a hormona (LSH). En condiciones fisiológicas, la LSH estimula la lipólisis, pero la insulina liberada postprandialmente tiene un efecto inhibidor sobre la LSH. En la obesidad acompañada con resistencia a la insulina, las ceramidas acumuladas influyen sobre la insulina causando disminución de la inhibición de LSH, resultando en incremento de la concentración de AGL en el plasma. En el TAB aislados de ratones y humanos obesos, la CerS6 aumenta significativamente. La investigación sugiere que C16:0, un producto de CerS6, es un factor importante en el desarrollo de la obesidad y las complicaciones relacionadas. 

Las investigaciones demuestran que en los tejidos sensibles a insulina es posible inhibir la síntesis de novo de ceramidas usando miriocina que bloquea la actividad STP. En ratones con resistencia a la insulina inducida por dieta rica en grasas, el tratamiento con miriocina produce disminución de la concentración de ceramida y diacilglicerol (DAG) en TAV y TAS. Más aún, se observó una fuerte correlación entre el contenido total de ceramidas en el tejido adiposo y la secreción de adiponectina (negativa) y niveles de TNFα (positiva).

   La lipotoxicidad es causada por la excesiva ingesta de nutrientes y el incremento en los niveles de lípidos en la circulación sanguínea. Este proceso provoca oxidación defectuosa de lípidos, incremento en la formación de  ceramidas y acumulación de lípidos bioactivos en órganos y tejidos. La lipotoxicidad tiene un significativo impacto sobre las células β pancreáticas alterando la secreción de insulina estimulada por glucosa. Lo más significativo es que las ceramidas contribuyen a la apoptosis de células β liberando citocromo c de las mitocondrias y activando la cascada de apoptosis en el proceso de lipotoxicidad. Está demostrado que el palmitato bloquea la expresión del gen insulina en islotes pancreáticos de rata. El proceso es acompañado por la producción de novo de ceramidas. Sin embargo, la fumonisina B1, inhibidor de la ceramida sintetasa, puede detener el efecto perjudicial del ácido palmítico y las ceramidas. La inhibición de la síntesis  de ceramidas previene el efecto perjudicial del palmitato sobre la expresión del gen insulina.

   El exceso de ácido palmítico presente en la obesidad predispone a la redistribución de SphK2 del núcleo al citoplasma. Esta señal es  responsable de la lipotocidad en las células β pancreáticas. La lipotoxicidad también altera el funcionamiento del hígado, los riñones y los músculos, incluyendo cardiomiocitos. Los altos niveles de ácidos grasos saturados resultan en la producción de superóxido en la membrana mitocondrial y especies reactivas de oxigeno (ROS), causando estrés oxidativo con una reducida respuesta antioxidante. La lipotoxicidad provoca estrés de RE, el cual juega un rol esencial en la resistencia a la insulina y la muerte celular. Por otra parte. El estrés oxidativo en el hipotálamo modula la respuesta simpática del TAM, provocando reducción de la termogénesis y la ganancia de peso. La lipotoxicidad es un proceso destructivo que puede contribuir al desarrollo de desórdenes metabólicos.

   La adiponectina controla el metabolismo de lípidos y la homeostasis de la glucosa incrementando el consumo de glucosa en los músculos esqueléticos. La adiponectina trabaja con dos receptores, AdipoR1 y AdipoR2. Adipo1/2 tiene actividad ceramidasa y se une e hidroliza la ceramida a AGL y esfingosina, sustratos en la producción de E1P. Como resultado, disminuye el nivel de ceramidas mientras la utilización de glucosa y la sensibilidad a la insulina mejoran. Los datos confirman que esta unión provoca oxidación de lípidos, biogénesis mitocondrial y modificaciones anti-apoptosis. La carencia de estos receptores puede ser la razón para disfunciones metabólicas. El incremento en las concentraciones circulantes de adiponectina se correlaciona negativamente con los niveles de ceramidas. Los estudios en ratones indican que el aumento de la secreción  de adiponectina reduce la acumulación  de ceramidas en los tejidos y previene la lipotoxicidad.

   Las ceramidas son la fuente primaria de la síntesis  de novo de E1P a través de un proceso de desacilación de la esfingosina. La desacilación es catalizada por dos isoenzimas, Sphk1 (localizada en el citoplasma) y  SphK2 (localizada en núcleo, mitocondrias y RE), ampliamente expresadas en tejidos humanos. La  E1P es un lípido bioactivo que toma parte en numerosos procesos celulares como angiogénesis, crecimiento celular, apoptosis e inflamación a través de la unión a receptores E1P_1-5. La E1P tiene propiedades anti-apoptosis, aumenta la sensibilidad a la insulina y reduce la respuesta inmune. Los estudios en ratones alimentados con dieta rica en grasas demuestran una influencia positiva de análogos de S1P sobre la señal insulina y reducción de la acumulación de leucocitos en el tejido adiposo. Sin embargo, en pacientes obesos diabéticos se observa un incremento en el nivel de E1P en el TAS y un efecto negativo sobre la señal insulina. La diferencia puede depender de una afinidad no específica de E1P con el receptor E1P. En estudios in vitro, la S1P interactúa con CerS2, la cual es similar al receptor S1P, causando inhibición de CerS2. Esto podría explicar el efecto antagónico de S1P sobre las ceramidas.

   Otro punto crítico es el  tejido de acción, el tipo de isoenzima SphK y su expresión. En los músculos esqueléticos, la E1P provoca la activación de la Akt, responsable de mejorar la respuesta a la insulina a través del incremento en la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno. Poe el contrario, en tejido adiposo, la E1P inhibe la activación de Akt después de la estimulación por la insulina. En ambos tejidos se observa un incremento en la expreion de SphK1. El efecto de Sphk1 y SphK2 sobre la actividad de las células β pancreáticas es antagónico. Los ácidos grasos saturados estimulan el eje SphK1/E1P inhibiendo la apoptosis de células β inducida por lipotoxicidad. Por el contrario, en condiciones de lipotoxicidad, la SphK2 pasa al citoplasma, promueve la apoptosis de células β y altera la homeostasis de la glucosa. La exposición a altos niveles de glucosa resulta en un incremento en la producción de E1P y elevada síntesis y secreción de insulina que disminuyen el nivel de glucosa en plasma.

   Otra controversia es la influencia de E1P sobre el proceso de inflamación. En la obesidad, está presente un estado de inflamación crónico.  El tejido adiposo, como órgano endocrino, secreta adipoquinas y quimioquinas como citoquinas pro-inflamatorias. La dieta rica en grasas resulta en una acumulación de DAG y ceramidas en el tejido adiposo y, simultáneamente, provoca un incremento en la expresión de SphK1y la conversión de ceramida en E1P. La E1P promueve la expresión y secreción de citoquinas pro-inflamatorias (TNFα, IL-6) en el tejido adiposo. Por el contrario, la E1P endógena tiene un impacto protector contra la apoptosis inducida por citoquinas en islotes pancreáticos de rata. La diferencia en la acción de la E1P está determinada por la proteína con la cual es combinada la E1P. En la circulación sanguínea, la E1P es transportada por albúmina (35%) o apolipoproteína M (ApoM) combinada con HDL colesterol (65%). La albúmina es una proteína que se une a muchos compuestos hidrofóbicos en la circulación sanguínea  mientras la ApoM/HDL es específica y probablemente es crítica en la respuesta biológica. El complejo E1P/ApoM/HDL revela un efecto antiinflamatorio en células endoteliales y ayuda a mantener la integridad vascular, lo cual es una ayuda en el tratamiento de la enfermedad vascular.

   En conclusión, la obesidad se caracteriza por la excesiva acumulación de lípidos en el TAS  y el TAV. Esto provoca alteración de la liberación de adipoquinas y citoquinas. Los cambios en el metabolismo del tejido adiposo resultan en inflamación crónica, disfunción de los islotes pancreáticos y resistencia a la insulina periférica. El exceso de lípidos es depositado en tejidos no adiposo periféricos, lo cual altera el metabolismo celular y causa un efecto perjudicial conocido como lipotoxicidad. Los ácidos grasos son metabolizados en lípidos bioactivos como las ceramidas, a partir de las cuales son formados los esfingolípidos. Las ceramidas y la E1P están involucradas en la señalización intracelular, la proliferación celular, la migración y la apoptosis. Los estudios demuestran que los lípidos bioactivos tienen un rol crucial en la regulación de la ruta de señalización  de la insulina, la homeostasis de la glucosa y la muerte de células β pancreáticas.

Fuente: Juchnicka I et al (2021). Ceramides and sphingosino-1-phosphate in obesity. Frontiers en Endocrinology 12: Article 635995.

 

La fisiología de la neuronostatina

En el año 2008 fue descubierta una  hormona peptídica de 13 aminoácidos con amidación en el C-terminal. Esta nueva hormona se origina a partir de la pre-prohormona de la somatostatina y es llamada neuronostatina. En estudios con roedores, la inmunoreactividad de neuronostatina ha sido observada en múltiples tejidos, con la más abundante expresión en muestras de páncreas seguido por bazo, estómago, tallo cerebral, hipotálamo, corteza cerebral y cerebelo. La neuronostatina ha sido detectada en plasma de rata y las mayores concentraciones plasmáticas  se observan en animales en ayuno en comparación con animales en estado alimentado. A pesar de las similitudes con la somatostatina en origen y tamaño, está claro que la neuronostatina no interactúa con ninguno  de los cinco receptores de somatostatina, sugiriendo efectos independientes de ambas hormonas. Los efectos de la neuronostatina son mediados a través del receptor acoplado a proteína G (GPR) 107 localizado en bazo, pulmón, intestino delgado, estómago, cerebelo, tallo cerebral, hipotálamo, corazón, riñón, células α del páncreas   y próstata. La amplia distribución del GPR107 indica que la neuronostatina media múltiples efectos fisiológicos y los estudios en roedores demuestran que reduce la función contráctil del miocardio, aumenta la presión sanguínea, afecta la nocicepción, incrementa la secreción de glucagón cuando la concentración plasmática  de glucosa es baja, retarda el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal y suprime la ingesta de alimentos y agua. Sin embargo, los efectos de la neuronostatina aún no han sido delineados en humanos.

   La pre-prohormona de somatostatina contiene 116 aminoácidos y en esta secuencia hay cuatro isoformas diferentes de péptidos potencialmente activos de 6, 11, 13 y 19 aminoácidos. Dos versiones de neuronostatina han sido detectadas, una de 13 y una de 19 aminoácidos, cerca del N-terminal de la pre-prohormona de somatostatina. La versión de 13 aminoácidos con amidación en el C-terminal induce la expresión de los genes de respuesta temprana c-Fos y C-Jun en una variedad de tejidos conocidos como sitios de estimulación neuroendocrina y hormonal. Más aún, está demostrado que la versión de 13 aminoácidos modula la migración neuronal, dispara neuronas hipotalámicas y la proliferación de células tumorales gástricas in vitro y tiene capacidad para incrementar la presión arterial media y suprimir la ingesta de alimento y agua en ratas después de su administración intracerebroventricular (ICV). La mayoría de estudios que han examinado los efectos de la neuronostatina han utilizado la variante de 13 aminoácidos. Sin embargo, algunos estudios han examinado los efectos de la variante amidada de 19 aminoácidos.

   La ruta de señalización intracelular de la neuronostatina es mediada  a través de un mecanismo dependiente de proteína quinasa A (PKA) y la fosforilación de PKA aumenta en células α pancreáticas  después de la exposición a neuronostatina. Sin embargo, la activación de PKA por la neuronostatina no está asociada con aumento en la concentración de cAMP, sugiriendo que los efectos de la neuronostatina mediados por GPR107 son cAMP-independientes. La activación del GPR107 por la neuronostatina está asociada con la disociación de un complejo NFκB-IKB-PKAc y la posterior fosforilación y actividad de la PKA. La interacción entre neuronostatina y GPR107 ha sido demostrada en cerebro, hipófisis y células de cáncer de próstata. Múltiples líneas de evidencia sugieren que el GPR107 es el receptor de neuronostatina, pero la cinética de este receptor no está completamente establecida.

   Neuronostatina y somatostatina son expresadas en una variedad de tejidos diferentes. En el tejido neural de roedores, la neuronostatina está presente en neuronas de hipotálamo, eminencia media, hipocampo, corteza motora, amígdala, cerebelo e hipófisis. En un estudio con células de hipófisis, la neuronostatina tiene un efecto inhibidor en la secreción basal de hormona de crecimiento y hormona luteinizante. Estos hallazgos indican que la neuronostatina-19 podría trabajar conjuntamente con somatostatina en la regulación de la liberación de hormona de crecimiento. En cultivos de neuronas hipotalámicas de rata donde neuronostatina y somatostatina  son co-expresadas, la somatostatina disminuye la entrada de calcio, mientras la neuronostatina incrementa las concentraciones intracelulares de calcio, indicando que la neuronostatina modula la actividad neuronal en el hipotálamo en balance con la somatostatina. Los cuerpos celulares de neuronas neuronostatina-positivas  en hipotálamo de  rata han sido visualizados en núcleo periventricular anterior y núcleo supraquiasmático, mientras los axones neuronostatina inmunoreactivos han sido observados en núcleo arqueado y eminencia media. Adicionalmente, hay neuronas que expresan neuronostatina, pocas y menos densas, en girus dentado, corteza motora, amígdala y cerebelo. Estos hallazgos demuestran que la neuronostatina está presente en neuronas específicas en varias partes del cerebro.

   Debido al efecto modulador de la neuronostatina sobre la excitabilidad de neuronas del núcleo periventricular del hipotálamo, involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos,  el efecto de la neuronostatina sobre la ingesta de alimentos y agua  ha sido investigado en ratas. En estos estudios, la neuronostatina no ejerce efectos sobre la ingesta de alimentos cuando es administrada a nivel intrahipocampal, pero cuando es inyectada ICV, la neuronostatina inhibe la ingesta de alimento y agua de manera dosis-dependiente. Este efecto desaparece cuando las ratas son tratadas con SHU9119, un antagonista de receptor melanocortina, sugiriendo que el sistema melanocortina central está involucrado en la inhibición de la ingesta de alimentos inducida por neuronostatina. El efecto de la administración periférica de neuronostatina sobre la ingesta de alimentos también ha sido examinado, y se ha observado que  la neuronostatina tiene un efecto inhibidor dosis-dependiente. Neuropéptidos como leptina y nesfatina-1 median su efecto regulador del apetito a través del sistema oxitocina central que actúa regulando a la baja al sistema melanocortina. Sin embargo, el pre-tratamiento de ratas con ornitina vasotocina, antagonista de la oxitocina, no previene el efecto inhibidor de la neuronostatina sobre la ingesta de alimentos, sugiriendo que la neuronostatina regula una subpoblación de neuronas pro-opiomelanocortina que están conectadas específicamente al sistema melanocortina.

   La neuronostatina retarda el transito gastrointestinal y el vaciamiento gástrico de manera dosis-dependiente en ratones después de su administración ICV. Estos efectos dependen de los sistemas melanocortina y opioide centrales y el tratamiento ICV con SHU9119 y naloxone elimina los efectos. Adicionalmente, la curva dosis-respuesta se caracteriza por tener forma de campana. Esto puede ser una característica general en el modo de acción de la neuronostatina.

   El sistema melanocortina también regula la presión arterial media. La inyección ICV de neuronostatina provoca un aumento bifásico en la presión arterial media en ratas. Inicialmente, hay un aumento de la actividad simpática seguido por un incremento en la liberación de vasopresina. Este incremento en la liberación de vasopresina es dependiente del sistema melanocortina central pues el efecto hipertensor de la neuronostatina durante la primera fase es cancelado después del tratamiento con SHU9119.

   El efecto de la neuronostatina sobre la nocicepción ha sido investigado en ratones. El tratamiento ICV con SHU9119 o naloxone inhibe el efecto analgésico de la neuronostatina, sugiriendo que los sistemas melanocortina y opioide centrales están involucrados en este efecto. La administración ICV de neuronostatina en ratones también incrementa la expresión de c-Fos en la sustancia gris periacueductal y el núcleo del rafe magnus, los cuales son importantes en la regulación de la ruta descendente del dolor. A pesar de algunos resultados contrastantes, estos estudios proporcionan evidencia del rol de la neuronostatina en la modulación del dolor agudo y tónico.

   La administración  de neuronostatina directamente en el hipocampo de ratas altera la retención de memoria.  Adicionalmente, la generación de potenciación de larga duración y, por tanto, la capacidad para aprender y almacenar memoria fue reducida y se observaron efectos ansiolíticos. El hipocampo es una parte del sistema nervioso central que modula la emoción y el rol de la neuronostatina en la regulación de la emoción ha sido investigado en ratones. La administración ICV de neuronostatina induce un efecto similar a la depresión, un efecto que fue abolido cuando los ratones fueron tratados con SHU9119 y antagonistas del  receptor de ácido gamma-aminobutírico (GABA_A). En la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer se observa una deposición anormal del péptido amiloide AB42. Esto provoca un incremento en la activación de microglias y astrocitos, lo cual a su vez provoca daño en el tejido neural. En los ratones que recibieron una co-administración ICV de AB42 y neuronostatina, la neuronostatina empeoró los efectos perjudiciales del AB42 sobre el aprendizaje espacial y la memoria. El estudio también demostró que las rutas intracelulares de la  neuronostatina incrementan la expresión de GPR107 y la fosforilación de PKA y glucógeno quinasa sintetasa 3 β, mientras reducen la actividad de la hexoquinasa y los niveles de ATP en la corteza cerebral. Estos hallazgos podrían indicar un rol de la neuronostatina en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

   Para investigar los efectos de la neuronostatina sobre el sistema gastrointestinal, estómagos de ratones fueron tratados in vitro con neuronostatina, resultando en una inhibición dependiente de concentración del tono gástrico que indica un efecto directo de la neuronostatina en el estómago de ratón. No obstante, no está claro si el efecto sobre el vaciamiento gástrico es resultado de una acción directa sobre el músculo liso o provocado por una acción indirecta en el plexo neural entérico. La aplicación de tetrodotoxina, un bloqueador de canales de sodio dependientes de voltaje en el tejido neural, abolió completamente el efecto de la neuronostatina sobre  el vaciamiento gástrico, indicando que el efecto puede ser un resultado de la despolarización de las neuronas entéricas gástricas. El mismo estudio analizó el vaciamiento gástrico y el tránsito gastrointestinal en ratones después de la inyección intraperitoneal (IP) de neuronostatina, la tasa de vaciamiento gástrico fue disminuida significativamente en 30% y el tránsito gastrointestinal en 10%. En comparación, la administración  central de neuronostatina en ratones disminuyó la tasa de vaciamiento gástrico 14% y el transito gastrointestinal 22%. Estos hallazgos sugieren que, en roedores, la neuronostatina reduce el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal a través de rutas centrales y periféricas.

   En el páncreas, la neuronostatina es producida en las células δ y actúa vía receptores GPR107 expresados por las células α pancreáticas. El tratamiento con neuronostatina IP en ratones incrementa la expresión del gen de respuesta temprana c-Jun en los islotes pancreáticos consistente con la activación de células α pancreáticas. Los autores de este estudio proponen la hipótesis que la neuronostatina podría influir en la secreción de hormonas pancreáticas. En islotes pancreáticos de ratón, la neuronostatina aumenta la liberación de glucagón cuando la concentración  de glucosa es baja. Adicionalmente, la neuronostatina atenúa la secreción de insulina estimulada por glucosa en islotes pancreáticos aislados de ratón, potencialmente secundario a un efecto directo de la neuronostatina sobre las células α pancreáticas. Por otra parte, en un estudio in vivo con infusión de neuronostatina vía catéter en la carótida, los niveles plasmáticos de insulina disminuyeron y el aclaramiento de glucosa se retardó significativamente. En otro estudio, el pre-tratamiento con neuronostatina redujo el daño tisular en pancreatitis inducida por taurocolato en ratas.

   Los efectos de la neuronostatina sobre los cardiomiocitos han sido investigados en roedores. Cardiomiocitos aislados  de ratón y preparaciones Langendorf de corazón completo fueron tratadas con neuronostatina, resultando en efectos cronotrópico e inotrópico negativos dependientes de un mecanismo  mediado por la PKA. Sin embargo, estos hallazgos fueron en parte contradichos por otro estudio usando cardiomiocitos de rata. Este estudio reporta que la neuronostatina solo tiene un efecto negativo sobre la contractilidad de los cardiomiocitos cuando las ratas son infundidas primero con la hormona inotrópica positiva endotelina-1, sugiriendo que la neuronostatina inhibe este efecto. Más aún, este estudio no demostró ningún incremento de troponina I, un conocido blanco de la PKA, lo cual pone en duda que  el efecto negativo de la neurostatina sobre la contractilidad cardiaca en ratones es mediado por la PKA. Para investigar si alguno de estos efectos puede ser observado in vivo, los ratones fueron inyectados IP con neuronostatina, lo cual resultó en supresión de la contractilidad cardiaca. Este efecto fue explicado por reducción de la fosforilación de la Ca²⁺-ATPasa del retículo sarcoplásmico. Adicionalmente, se observó activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y el co-tratamiento con un inhibidor de la AMPK bloqueó el efecto inhibidor de la neuronostatina sobre la contractilidad cardiaca. Aunque los estudios in vitro e in vivo reportan resultados conflictivos, sería importante establecer el efecto de la neuronostatina sobre los cardiomiocitos en humanos para el desarrollo de medicaciones que potencialmente podrían ser usadas como antihipertensivos o antianginosos.

    En conclusión, desde el descubrimiento de la neuronostatina en 2008 se ha expandido el conocimiento sobre su receptor, rutas de señalización intracelular, expresión y efectos fisiológicos en diferentes tejidos. Los efectos producidos por la neuronostatina son diversos, afectando tejidos centrales y periféricos en roedores. Cuando es administrada ICV, la neuronostatina disminuye la ingesta de alimento y agua, incrementa la presión sanguínea induce efectos ansiolíticos y efectos similares a la depresión, altera la retención de memoria, afecta la nocicepción y desacelera el vaciamiento gástrico y el tránsito gastrointestinal. La administración de neuronostatina en tejidos gastrointestinales también reduce la ingesta de alimentos, el vaciamiento gástrico y el transito gastrointestinal. Más aún, la neuronostatina afecta el metabolismo de la glucosa  incrementando la secreción de glucagón cuando la concentración de glucosa es baja. En tejido cardiaco, la neuronostatina ejerce efectos inotrópico y cronotrópico negativos. En humanos, los efectos de la neuronostatina aún no han sido delineados, pero los efectos encontrados en tejidos animales hacen de la neuronostatina un prometedor blanco en el tratamiento de obesidad, hipertensión arterial y diabetes.

Fuente: Andersen MR et al (2021). The physiology of  neuronostatin. European Journal of Endocrinology 185: R93-R101.

 

Vitamina B6 en salud y enfermedad

La vitamina B6 es una molécula necesaria para la salud y el funcionamiento del cuerpo humano y comprende un grupo de seis compuestos químicos solubles en agua. Estas vitaminas son: piridoxal (PL), piridoxamina (PM), piridoxina (PN), piridoxal 5´-fosfato (PLP),  piridoxamina 5´-fosfato (PMP) y piridoxina 5´-fosfato (PNP). La forma activa, PLP, sirve como cofactor en aproximadamente 160 reacciones en el cuerpo. El término PLP es usado de manera intercambiable con “vitamina B6” y se encuentra en eucariotes y procariotes. Este compuesto no es producido por los humanos u otros organismos superiores, pero las levaduras y las bacterias tienen la capacidad para producirlo aunque de una manera diferente. Los humanos pueden convertir PL, PN y PM de los alimentos en fosfatos activos debido a la presencia de una piridoxal quinasa (PDXK) específica. La vitamina B6 participa en la transformación de carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos. Los procesos mejor conocidos son la degradación de glucógeno, donde coopera con la glucógeno fosforilasa, las transformaciones de aminoácidos, donde es una coenzima en las reacciones de transaminación y descarboxilación, y reacciones catalizadas por sintetasas de aminoácidos o racemasas.

   Las rutas claves para la salud humana con el rol regulador de vitamina B6  incluyen el metabolismo de esfingosina fosfato, el catabolismo del triptófano y la acción del factor de transcripción NF-κB. De acuerdo con investigaciones recientes, la vitamina B6 tiene el efecto de reducir la inflamación en el cuerpo influyendo en la actividad de inflamasomas y específicamente su componente, la proteína sensorial  NLRP3. El PLP controla procesos como regulación de la presión sanguínea (influye sobre el sistema renina-angiotensina) y la coagulación sanguínea, asegurando la integridad endotelial y la agregación plaquetaria, las cuales tienen un impacto sobre la salud humana y sus desórdenes. La ingesta diaria de vitamina B6 recomendada por la OMS para adultos es de 1,3-1,7 mg por día.

   El PLP está involucrado en la transformación de la esfingosina-1-fosfato (S1P) formada en las plaquetas pero almacenada en las células rojas sanguíneas, donde es protegida contra la descomposición. La S1P es un poderoso regulador inflamatorio que juega un rol importante en la liberación de linfocitos por los órganos linfoides. La S1P es un producto de la actividad de la esfingosina quinasa y un regulador en las transformaciones de células de los sistemas hematopoyético y nervioso. Es llamado el conductor entre partículas e influye en su diferenciación, migración y adhesión así como también en su tiempo de vida. Las células sobre las cuales actúa la S1P tienen  receptores para este compuesto en su superficie. Se trata de receptores acoplados a proteína G. El rol del PLP es la degradación de S1P actuando como cofactor de la S1P liasa.

   Cuando hay deficiencia de PLP, la S1P liasa es inhibida, y cuando la liasa es deficiente, los linfocitos son  detenidos en órganos linfáticos secundarios y en lugares donde hay procesos inflamatorios. Esto provoca linfopenia,  inmunosupresión, exacerbación de procesos inflamatorios locales y un incremento en la  liberación de citoquinas pro-inflamatorias. La restauración de la función homeostática del sistema S1P con PLP puede permitir un incremento en la inmunidad y el mantenimiento de un equilibrio que permita el control de  replicación viral sin la expresión descontrolada de citoquinas. En el metabolismo del triptófano (Trp), el PLP es un cofactor de enzimas en la ruta kinurenina. Un ejemplo es la kinureninasa que convierte 3-hidroxikinurenina en 3-hidroxiantranato. Cuando el PLP es deficiente, en lugar de 3-hidroxiantranato se forma xantato. En caso de deficiencia de PLP, los metabolitos kinurenina (incluyendo kinurenina, ácido kinurénico y 3-hidroxikinurenina) se acumulan y participan en la inflamación vía receptor aril hidrocarbono (AhR). El AhR es un factor de transcripción involucrado en la regulación de los niveles de citocromo p450, la regulación de la inmunidad y la diferenciación celular. La kinurenina induce inmunosupresión reduciendo la actividad de células NK y el nivel de linfocitos T, provocando un incremento en el nivel de su apoptosis. El ácido kinurénico puede estimular la producción de citoquinas, en particular  IL-1, IL-6, Il-10 y  TNFα y aumentar la ruta de señalización IL-6/JAK/STAT. Esto, a su vez, puede estimular la inflamación. El PLP disminuye la producción de IL-1β, una potente citoquina proinflamatoria y la producción de ROS a través de la inhibición del inflamasoma NLRP3. La deficiencia de vitamina B6 puede resultar en incremento de la producción de IL-1β y daño tisular debido a la presencia de radicales libres.

   Otro rol interesante del PLP es la regulación de la enzima serina hidroximetil-transferasa 2 (SHMT2) involucrada en el metabolismo del folato. Esta transferasa también regula la producción de interferones tipo 1. Más aún, el PLP juega un rol importante en la ruta homocisteína como cofactor de dos enzimas cistationina sintetasa en la conversión de homocisteína en cistationina, y cistationasa  en la síntesis de cisteína a partir de cistationina.

   La vitamina B6 está presente en muchas reacciones en el cuerpo. Por tanto, no es sorprendente que su deficiencia tenga significativas implicaciones clínicas. La alta concentración de glucosa promueve la producción de productos de glicación avanzados (AGE) y estrés oxidativo con el consiguiente daño en algunos órganos como corazón, nervios, ojos y riñones. La nefropatía es el daño renal más común en personas con diabetes, caracterizada por albuminuria. En ratas, la suplementación con vitamina B6 puede inhibir la albuminuria y la combinación de vitamina B6 y B1  reduce significativamente la glicación de ADN nuclear en linfocitos. Los estudios en pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) demuestran una asociación de la DT2 con disminución en el nivel de vitamina B6 y cambios en su metabolismo, especialmente en pacientes con nefropatía inicial. Otro estudio reporta bajas concentraciones de piridoxina, piridoxal y PLP, mientras los niveles de PMP y ácido piridóxico son altos. Esto puede indicar que la DT2 está relacionada con la actividad variable de las enzimas involucradas en la conversión de vitamina B6. Quizá la razón es la disminución de la conversión a PMP en la reacción catalizada por la piridoxina oxidasa dependiente de flavina. Esta oxidasa también cataliza la conversión de piridoxina fosfato en PLP. La mayoría de estudios encontraron una relación inversa entre el nivel de PLP y la ocurrencia de diabetes, entre más avanzada la enfermedad, mayor la dependencia. Algunos estudios reportan un elevado nivel de vitamina B6 en la orina, lo cual puede significar que su absorción está alterada. Sin embargo, no está completamente claro si los niveles disminuidos de PLP contribuyen al desarrollo de la diabetes o si la diabetes disminuye los niveles de PLP. Ambas hipótesis son posibles.

   Varios estudios demuestran que el consumo de glucosa en personas sanas disminuye los niveles de PLP, mientras en la diabetes esto puede ser debido al incremento en la tasa de metabolismo de proteínas mediado por PLP en el cuerpo en una dieta baja en carbohidratos. Investigaciones en ratas indican que los bajos niveles de PLP pueden interferir con la secreción de insulina por los islotes pancreáticos. Por otra parte, el PLP también es un cofactor de la glutamato descarboxilasa, en la reacción que resulta en la formación  GABA. Los anticuerpos de esta enzima son un importante marcador de diabetes. Otra hipótesis señala que el nivel disminuido de PLP puede disparar procesos autoinmunes que destruyen los islotes pancreáticos. Algunos estudios sugieren que la deficiencia de vitamina B6 incrementa el riesgo de intolerancia a la glucosa en el embarazo. En ratones hembras embarazadas, la deficiencia de vitamina B6 altera el metabolismo de Trp y la activación del receptor de serotonina HTR2B en el páncreas, lo cual a su vez puede tener un impacto sobre la proliferación de células β y reducir la secreción de insulina, lo que causa diabetes gestacional.

   La vitamina B6 participa en el funcionamiento del sistema inmune. Otros compuestos importantes para soporte de la inmunidad son las vitaminas A, B12, C, D y E, ácido fólico y elementos trazas incluyendo zinc, hierro, selenio, magnesio y cobre. Estas sustancias apoyan la inmunidad innata y adquirida. De acuerdo con las investigaciones, la mayor parte de la población tiene numerosas deficiencias de estas sustancias y su suplementación es recomendada. Estudios recientes reportan un rol de la vitamina B6 en aliviar los síntomas de la infección COVID-19 y sus complicaciones como diabetes, hipertensión arterial y enfermedad cardiaca después de la COVID-19. Los posibles mecanismos de mitigación incluyen inhibición de la inflamación (deteniendo la tormenta de citoquinas), inhibición del estrés oxidativo, regulación de los niveles de calcio, incremento en los niveles de carnosina (como protector cardiaco) y mejoramiento de la función inmune. La vitamina B6 juega un rol clave en la producción de linfocitos T e interleuquinas. Su deficiencia provoca una disminución en la inmunidad, incluyendo la formación de anticuerpos, disminución de la producción de IL-2 e incremento de la producción de IL-4. Hay una relación inversa entre vitamina B6 y niveles de IL-6 y TNF-α en condiciones de inflamación crónica. Los niveles de vitamina B6 son bajos en adultos mayores y en las personas con DT2 y enfermedad cardiovascular.

   El PLP influye en la formación de la microbiota intestinal. La composición de la microbiota, por otra parte, afecta la inmunidad humana. Como  los mamíferos no sintetizan vitamina B6, deben obtenerla con los alimentos y algunas bacterias intestinales pueden llevar  a cabo la ruta de su síntesis (por ejemplo, Bacteroides fragilis, Prevotella copri, Bifidobacterium longus, Collinsella aerofaciens, Helicobacter pilory). Algunos organismos de la microbiota intestinal también necesitan obtener vitaminas a partir de los alimentos consumidos por su huésped o  a partir de otra bacteria intestinal. Las bacterias que no sintetizan vitamina B6 incluyen, entre otras, Veillonella, Ruminococcus, Faecalibacterium y algunos Lactobacillus spp. Los niveles de PLP son bajos en personas que tienen inflamación crónica. Por el contrario, las personas con altos niveles de esta vitamina tienen bajos niveles de inflamación. La ausencia de vitamina B6 en el cuerpo puede tener serias consecuencias  para el sistema inmune. La deficiencia de vitamina B6 altera el balance Th1-Th2, lo cual puede resultar en alergias.

   La inflamación crónica en el cuerpo puede provocar procesos de neoplasias. Las investigaciones recientes reportan que la vitamina B2 (riboflavina), B6 (piridoxina) y B9 (ácido fólico) ejercen actividad antitumoral. Los potenciales mecanismos que subyacen a los efectos anti-proliferativos y anti-migratorios de estas vitaminas incluyen angiogénesis, alteración de la secreción  de citoquinas, alteración de la expresión de PD-L1 (ligando de muerte celular programada), estrés oxidativo y síntesis de óxido nítrico (NO). En efecto, las vitaminas B2, B6 y B9 incrementan la secreción de IL-8 e IL-10. El PLP es un cofactor para enzimas críticas en las rutas del metabolismo de metilos.  La vitamina B6 juega un rol clave en la ruta kinurenina como cofactor de la enzima kinureninasa. Esta ruta produce moléculas anti-inflamatorias como  la kinurenina. Las investigaciones demuestran que un nivel óptimo de kinureninasa con su cofactor puede inhibir la progresión del cáncer in vivo. Un metabolito final de la ruta kinurenina, ácido 8-hidroxiquialdico, tiene efectos anti-proliferativos y anti-migratorios en células de cáncer de colon. La actividad kinureninasa es regulada por el nivel de PLP. Hay una relación inversa entre riesgo de cáncer y la ingesta de vitamina B6 en la dieta y los niveles de PLP.

   Una de las funciones de la vitamina B6 es su rol en las enfermedades cardiovasculares (ECV) y la disminución de la presión sanguínea. Los bajos niveles plasmáticos de PLP en humanos también están asociados con  alto riesgo de ateroesclerosis y trombosis.  La deficiencia severa de vitamina B6 es rara, mientras los niveles subóptimos o la deficiencia leve son más comunes. Las concentraciones de PLP en plasma se relacionan inversamente con el riesgo de infarto de miocardio. El mecanismo de la acción cardio-protectora de la vitamina B6 aún no está claro, pero puede ser debido a que los folatos y la cobalamina disminuyen el nivel de homocisteína. Este aminoácido es transferido en la cisteína   por la cistationina  sintetasa y el PLP es un cofactor de esta enzima. Es conocido que un alto nivel de homocisteina es un factor de riesgo para la ateroesclerosis y la presión sanguínea alta. La inflamación crónica  es también un mecanismo clave que subyace a la ateroesclerosis y su progresión. Los niveles plasmáticos de PLP se correlacionan inversamente con marcadores sistémicos de inflamación, por ejemplo proteína C reactiva (CRP). La suplementación de vitamina B6 disminuye los niveles de IL-6 e incrementa los linfocitos totales en pacientes con enfermedad crónica. La vitamina B6 también regula la entrada de Ca²⁺ en las células vía receptores purinérgicos dependientes de ATP, sugiriendo su rol en la regulación de la hipertensión arterial y la disfunción cardiaca. 

   En años recientes, ha sido identificada una nueva función de la vitamina B6 en la protección del corazón: imidazol dipéptidos. El PLP regula la homeostasis de, por ejemplo, carnosina, homocarnosina y anserina, las cuales son protectores cardiacos con propiedades antioxidantes y anti-inflamatorias. Las enzimas involucradas en la síntesis de β-alanina, un precursor de carnosina, dependen de PLP. Las investigaciones  confirman la contribución de la vitamina B6 en la protección cardiaca a través de la acción de histamina, GABA e imidazol dipéptidos y, adicionalmente, a través de la inhibición del inflamasoma P2X7R-NLRP3. Más aún, la modulación de anserina, carnosina. histamina, GABA y el inflamasoma P2X7R-NLRP3 puede estar involucrada en la reducción de la inflamación y el estrés oxidativo.

   La suplementación de vitamina B6 puede prevenir la neumonía. Una investigación sobre el efecto anti-inflamatorio de la vitamina B6 en ratones con neumonía aguda inducida por la administración de LPS midió los niveles de IL-1β, IL-6 y TNF-α. Los investigadores demostraron que la vitamina B6 puede estimular la fosforilación de AMPK en el residuo Thr172 y, por tanto, estimular su actividad. Esta quinasa, a su vez, es un inhibidor de procesos inflamatorios en la célula. Los investigadores también estudiaron ratones AMPK “knockout” y observaron que los efectos anti-inflamatorios de la vitamina B6 en macrófagos tratados con LPS fueron abolidos. Sin embargo,  la expresión de DOK3 aumentó en los macrófagos. Por tanto, postulan que la vitamina B6, activando la ruta AMPK-DOK3, podría prevenir la neumonía.

   En conclusión, la vitamina B6 es una molécula involucrada en una variedad de cambios metabólicos en el cuerpo humano porque participa como coenzima en más de 150 reacciones bioquímicas. Es activa en el metabolismo de carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos. Adicionalmente, participa en rutas de señalización intracelular. La vitamina B6 es un antioxidante y un compuesto con capacidad para disminuir el nivel de AGE. La deficiencia de vitamina B6 está asociada con varias enfermedades como diabetes, enfermedad cardiaca y cáncer.

Fuente: Stach K et al (2021). Vitamin B6 in health and disease. Nutrients 13: 3229.