Urolitina A en salud y enfermedad

La urolitina (UA) pertenece a la familia de urolitinas, las cuales se caracterizan por una estructura química que contiene un dominio α-benzo-coumarina. Las urolitinas son producidas en el colon siguiendo la transformación mediada por el microbioma de los polifenoles naturales elagitaninas (ET) y ácido elágico (AE), los cuales están contenidos en productos de la dieta, como granada, fresa, frambuesa y nueces. La UA fue identificada inicialmente como metabolito de AE en ratas en 1980, y la conversión de ET en UA por el microbioma intestinal  demostrada posteriormente en varias especies, incluyendo ratones. Un estudio pionero también demostró la producción de UA a partir de ET por el microbioma intestinal humano, haciendo a la UA la especie urolitina más común producida en la naturaleza. La conversión de precursores de la dieta en UA no ocurre en todos los individuos, el proceso es variable y tiene lugar solo en aproximadamente 40% de la población de adultos mayores. La producción de UA requiere de un microbioma intestinal apropiado y varía con la edad, el estado de salud y la composición de la dieta.

   Los polifenoles ET y AE  están presentes en una variedad de productos de plantas y alimentos y son los principales precursores de UA en la dieta. Los ET tienen muy baja biodisponibilidad y son eliminados directamente en las heces o convertidos en derivados más biodisponibles. Los ET son hidrolizados en AE por las enzimas bacterianas del intestino llamadas tanasas. Reacciones enzimáticas posteriores convierten el AE en UA y otras urolitinas.   La UA y la  urolitina B  (UB) son los productos finales más abundantes y la UA es la urolitina más ampliamente estudiada en las diversas especies. La bacteria que produce UA en el intestino humano es aún desconocida. Después de su producción y absorción en la circulación sanguínea, la UA experimenta la fase 2 del metabolismo para formar conjugados de UA principalmente UA-glucurónido y UA-sulfato. La UA-glucurónido es la forma más abundante de UA detectada en el plasma humano. El rol biológico de los conjugados de UA in vivo aún no está claro. Los experimentos in vitro sugieren que los conjugados de UA, en comparación con la UA,  tienen menor o ninguna actividad biológica. 

   El efecto más consistente de la UA a través de las especies es la mejoría de la salud mitocondrial, un efecto que se ha observado en ratones y humanos. Este beneficio es manejado por el aclaramiento y reciclaje de la disfunción mitocondrial, un proceso selectivo de autofagia, llamado mitofagia. La mitofagia es alterada con el incremento de la   edad y varias enfermedades relacionadas con la edad. La restauración de los niveles correctos de mitofagia es una estrategia prometedora para contrarrestar la disminución de la función de los órganos  relacionada con la edad.

   La mitofagia ocurre cuando las mitocondrias son dañadas o después de la exposición a inductores externos de mitofagia. El proceso procede a través de varias rutas que la UA puede activar. La mitofagia dependiente de quinasa 1 inducida por PTEN (PINK1)/Parkin comienza con la estabilización de la quinasa PINK1, la cual recluta y fosforila la proteína Parquin conjugada con ubiquitina. La Parkin1 a su vez promueve la ubiquitinización de proteínas mitocondriales, las cuales son fosforiladas por PINK1 y sirven como sitios para proteínas adaptadoras como la proteína asociada a microtúbulos LC3 y membranas de fagosomas. Una vez que las mitocondrias son enceradas por las membranas de fagoporo, los lisosomas se encargan del aclaramiento de organelos. La UA también activa  rutas de mitofagias independientes de PINK1/Parkin que activan proteínas mitocondriales como BNIP3, NIX y FUNDC1, las cuales reclutan directamente LC3 para promover la formación de autofagosoma. La LC3 permite la formación de una membrana de autofagosoma alrededor de la mitocondria. El autofagosoma se fusiona con lisosomas, y el bajo pH conjuntamente con las enzimas de los lisosomas se encargan de degradar la mitocondria. La  estabilización de PINK1 por UA ha sido reportada en neuronas de hipocampo en  modelos de ratones con enfermedad de Alzheimer (EA). La mitofagia mejora la calidad del pool de mitocondrias celulares y está relacionada con la generación de nuevos organelos, provocando mejoría de la capacidad respiratoria mitocondrial.

   La UA activa la mitofagia mediada por PINK1/Parkin y por tanto favorece la biogénesis mitocondrial. Consistente con esto, la UA induce proteínas de la fosforilación oxidativa mitocondrial (OXPHOS) en tejido muscular y riñón de ratones. En humanos, la UA regula la función mitocondrial sistemáticamente y en músculo esquelético. Los datos de la  fase I de la administración de UA en humanos indican disminución de varias acilcarnitinas plasmáticas, marcadores que reflejan la eficacia de la oxidación de ácidos grasos mitocondrial y un incremento en la expresión de genes mitocondriales en músculo esquelético.

   Un efecto común en los modelos preclínicos expuestos a UA es la atenuación de la respuesta inflamatoria. Esto es clínicamente relevante porque el envejecimiento y la mayoría de enfermedades relacionadas con el envejecimiento están asociadas con inflamación de bajo grado crónica. Este proceso, llamado “inflamm-aging”, contribuye a la disminución relacionada con la edad de la función celular y corporal. El efecto anti-inflamatorio de la UA fue reportado inicialmente como una disminución en los niveles de mARN y proteínas de los marcadores inflamatorios ciclooxigenasa 2 (COX2) en el colon en modelos de ratas con colitis aguda. Estudios posteriores demostraron una reducción en plasma de las citoquinas proinflamatorias interleuquina 1β (IL-1β), interleuquina 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral α (TNFα). Las mismas citoquinas fueron reducidas en el plasma de ratones diabéticos tratados con UA, donde también se notó un incremento en la citoquina anti-inflamatoria IL-10. La IL-1β es reducida por la UA en hígado de ratones obesos alimentados con dieta rica en grasas. En tejidos neuronales, la UA reduce los niveles de las citoquinas proinflamatorias en el cerebro de modelos de ratones con EA. Estos estudios sugieren que la promoción de la actividad fagocítica de las microglias, células que son cruciales para limpiar de restos celulares al sistema nervioso central (SNC) y controlar las respuestas inflamatorias, contribuye a la protección de la UA contra la neuroinflamación. Una reducción de la infiltración de células inflamatorias ha sido reportada en la sustancia blanca en modelos de ratón con encefalomielitis autoinmune tratados con UA.

   Los mediadores de los efectos anti-inflamatorios de la UA han sido estudiados principalmente in vitro. Estos incluyen al NF-κB, el cual es requerido para la transcripción de varios marcadores inflamatorios y cuya actividad es inhibida por la UA en macrófagos y condrocitos. El mecanismo de acción de la UA en el contexto de la inflamación varía entre los tejidos y las condiciones.

   El envejecimiento altera múltiples procesos celulares y sistémicos y provoca un progresivo declive fisiológico en las funciones del cuerpo. El envejecimiento es también un factor de riesgo para varios desórdenes debilitantes, como enfermedad neurodegenerativa, osteoartritis y desórdenes metabólicos. Una característica fisiológica del envejecimiento es la disfunción mitocondrial, la cual impacta especialmente órganos con alta demanda metabólica, como músculo  esquelético, corazón, riñones y cerebro. Un estudio clínico en humanos muestra seguridad y alta biodisponibilidad de UA en adultos mayores sanos en todas las dosis examinadas. Otros estudios revelan que la UA reduce acilcarnitinas en el plasma y aumenta los genes mitocondriales en músculo esquelético de adultos mayores. Estos biomarcadores proporcionan evidencia que la UA promueve una mejor salud mitocondrial y muscular.

   La UA incrementa los marcadores de función de músculo esquelético en varias especies. El impacto positivo de la UA sobre la salud muscular durante el envejecimiento es conservado en mamíferos. Cuando es administrada intragástricamente a ratones de mediana edad durante 16 semanas, la UA incrementa los marcadores de angiogénesis en músculo esquelético. Esta es una observación relevante pues la alteración de la neovascularización juega un rol importante en las enfermedades musculares del envejecimiento.

   El potencial beneficio de la UA en la enfermedad cardiovascular (ECV) ha sido evaluado en modelos preclínicos de isquemia  cardiaca, ateroesclerosis y cardiomiopatía diabética. Los efectos de la UA sobre la isquemia cardiaca han sido estudiados en modelos de ratones con daño por isquemia reperfusión. Los animales pretratados con UA mostraron una reducción del tamaño del infarto y una preservación parcial de la fracción de eyección en comparación con los animales controles. Esto fue acompañado por una reducción en los marcadores de daño por isquemia reperfusión como los niveles circulantes de creatina quinasa y lactato deshidrogenasa y por pocas células apoptóticas en el corazón. En otra investigación, la UA protegió a las ratas de la ateroesclerosis, reduciendo los niveles plasmáticos de lípidos y las lesiones aorticas. En modelos de ratas con cardiomiopatía diabética inducida por estreptozotocina, el tratamiento con UA mejoró la contractilidad miocárdica.

   Varios estudios demuestran que la UA es neuroprotectora. La molécula muestra beneficios en modelos animales de EA. La UA mejora la memoria asociativa en respuesta a estímulos aversivos en animales con sobre expresión de amiloide beta (Aβ_1-42), un producto de la degradación de la proteína precursora de amiloide (APP) que forma agregados tóxicos en las neuronas. Adicionalmente, la administración de UA incrementa el aprendizaje, la retención de memoria, la supervivencia de neuronas y la neurogénesis en hipocampo en ratones modelos de EA. A nivel celular, la UA disminuye las placas de Aβ_1-42 y los niveles de tau fosforilado, los más relevantes marcadores relacionados con el desarrollo, progresión y severidad de la EA. La muerte neuronal y la alteración neurológica también pueden ocurrir después de shock isquémico, cuando las células cerebrales reciben oxígeno insuficiente por restricción de flujo sanguíneo. La UA protege del shock isquémico inducido por oclusión de la arteria cerebral a través de la reducción del volumen  del infarto y el consiguiente déficit neurológico. Recientemente, se ha demostrado que la UA tiene efecto neuroprotector en modelos de ratón con esclerosis múltiple. La administración de UA en los estadios tempranos y tardíos  reduce la incidencia y severidad de esclerosis múltiple acompañada por disminución de células dendríticas, macrófagos, células T17, inflamación y desmielinización de sustancia blanca.

   El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la degeneración de disco intervertebral, un desorden que se caracteriza por daño progresivo de los discos intervertebrales. En ratas, la UA alivia la destrucción del disco y el estrechamiento del espacio intervertebral. La UA también incrementa la producción de proteoglucano y colágeno, moléculas claves de la matriz extracelular. En otro estudio, la protección contra la degeneración de disco intervertebral por la UA está asociada con un incremento en la mitofagia y reducción de la apoptosis en células del núcleo pulposo. En un modelo de osteoartritis, una enfermedad de las articulaciones  relacionada con la edad causada por la degeneración lenta de cartílago, la UA mejora la morfología del cartílago y reduce el estrechamiento del espacio intra-articular.

   La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn son dos de los principales tipos de enfermedad intestinal inflamatoria (EII). La EII generalmente es causada por una disfunción del sistema inmune que provoca inflamación crónica del tracto digestivo y disbiosis microbiana. La UA tiene un efecto protector en modelos de EII reduciendo los niveles de marcadores de inflamación en el colon y mejorando la integridad de la mucosa. Estos datos están en línea con los resultados de  estudios de suplementación de UA en modelos de ratas con colitis ulcerativa y modelos de ratones con colitis aguda. Estos hallazgos apoyan el uso de UA para tratar otras condiciones que involucran disfunción de la barrera como síndrome de colon irritable, cáncer de colon y enfermedad celiaca.

   El daño renal agudo es un episodio transitorio de insuficiencia renal que puede requerir diálisis, una fracción de pacientes con daño renal agudo desarrolla enfermedad renal crónica. El impacto de la UA, oral o intraperitoneal, ha sido estudiado en ratas y ratones. La UA reduce el daño tubular como ha sido demostrado por histopatología y por una reducción de los niveles circulantes de marcadores de daño renal (creatinina). La administración de UA disminuye el número de células tubulares apoptóticas o la expresión de marcadores de apoptosis en el riñón (actividad de caspasa-3). Cuando es administrada como nanopartícula para incrementar su biodisponibilidad, la UA mejora la supervivencia de ratones que reciben una dosis letal de cisplatina.

   Varios experimentos in vivo han explorado el rol de la UA en los tejidos metabólicos y han documentado su efecto protector contra disfunciones metabólicas como dislipidemia, obesidad e intolerancia a la glucosa. En un modelo de ratón con obesidad inducida por dieta rica en grasas, la administración intraperitoneal diaria de UA atenúa la acumulación de triglicéridos en el hígado y reduce los niveles plasmáticos de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y adiponectina. En otro estudio, el tratamiento oral con UA redujo el número de adipocitos y disminuyó la masa grasa y el peso corporal. Estos datos fueron reproducidos en un modelo genético de obesidad de ratones con deficiencia de leptina ob/ob. Además de disfunciones metabólicas relacionadas con lípidos, la UA mejora la sensibilidad sistémica a la insulina medida por la prueba de tolerancia a la glucosa y los niveles plasmáticos de insulina en modelos de ratón con obesidad y diabetes tipo 2. La UA muestra potencial para el manejo de la obesidad y la intolerancia a la glucosa.

   La UA ha sido investigada en dos tipos de estudios clínicos: (i) estudios de asociación, donde los sujetos reciben  un alimento fuente de ET y posteriormente se explora su perfil de producción de urolitina, (ii) intervención clínica, donde los sujetos reciben directamente UA por administración oral.  En los estudios de intervención, la UA es administrada directamente a humanos por primera vez en el contexto de fase I de una investigación doble ciego, controlado por placebo. La UA muestra un perfil de seguridad favorable sin efectos colaterales después de la administración de 2000 mg o una dosis múltiple de 1000 mg diarios por 28 días. La UA también tiene un perfil farmacológico favorable con una vida media de 17-22 horas debido  principalmente a una recirculación enterohepática activa. Los estudios clínicos demuestran que la UA es segura, biodisponible e impacta positiva a las mitocondrias.

   En conclusión,  la UA es un compuesto natural derivado del microbioma intestinal que solo 40% de las personas adultas mayores pueden convertir los precursores de la dieta en UA. Los efectos positivos de la administración de UA en la salud, el envejecimiento y las condiciones relacionadas con la edad que afectan músculo esquelético, cerebro, articulaciones y otros órganos han sido identificados en varios estudios. Los modelos experimentales demuestran que la UA incrementa la mitofagia y la función mitocondrial y reduce la  respuesta inflamatoria. La UA incrementa los biomarcadores de función mitocondrial en adultos mayores sanos. El uso de suplementación nutricional con UA para promover un envejecimiento saludable es apoyado por dos factores claves. Primero, la edad puede reducir la capacidad natural para producir UA a partir de sus precursores. Segundo, las personas necesitan una composición específica del microbioma intestinal para llevar a cabo la conversión de los precursores en UA.  La disbiosis intestinal, una característica común de varias condiciones relacionadas con la edad puede contribuir a la alteración de la producción de UA en el intestino con la edad. Los estudios clínicos en humanos reportan un impacto favorable de los efectos de  la UA en las condiciones relacionadas con disfunción mitocondrial, como declive cognitivo y distrofia muscular. 

Fuente: D´Amico D et al (2021). Impact of natural compound urolitin A on health, disease, and aging. Trends in Molecular Medicine 27: 687-699.

 

Impacto del estrés en los ritmos circadianos

En mamíferos, los ritmos diarios se observan en casi todas las funciones y procesos, variando desde conductas como la actividad locomotora, sueño y alimentación hasta medidas fisiológicas como frecuencia cardiaca, temperatura corporal y liberación de hormonas.  En muchos casos estos ritmos diarios son manejados por relojes biológicos endógenos, u osciladores, que residen en diferentes tejidos del cuerpo. El núcleo supraquiasmático (NSQ), una subregión del hipotálamo situada arriba del quiasma óptico tiene rol de reloj circadiano y marcapaso para  muchos ritmos.

   Los ritmos diarios controlados endógenamente generalmente son llamados ritmos circadianos, refiriéndose al hecho que el período de estos ritmos es aproximadamente un día (latín circa= cerca de, dies= día). Las observaciones en ratas ciegas sugieren que el reloj circadiano en el hipotálamo usa la luz para ajustar el período endógeno exactamente a 24 horas y sincronizar los ritmos endógenos al ciclo luz-oscuridad en el mundo externo. La información fótica es trasmitida de la retina al NSQ vía tracto retino-hipotalámico. Mientras otros factores ambientales pueden influir en la ritmicidad circadiana, hay un consenso general que en los mamíferos, el ciclo luz-oscuridad es el dador de tiempo más importante o “zeitgeber” (ZT) para la sincronización de los ritmos endógenos con el ambiente externo. Está claro que el hipotálamo no contiene el único reloj u oscilador en el cuerpo. Los estudios demuestran que varios órganos pueden exhibir ritmos de 24 h in vitro, incluyendo las glándulas adrenales y el hígado, sugiriendo que la ritmicidad es intrínseca en estos tejidos. Actualmente, el concepto general es que cada órgano y tejido, y tal vez cada célula,  puede tener su propia actividad osciladora endógena. La ritmicidad en los tejidos a menudo es estudiada midiendo la expresión de los llamados genes reloj y/o sus productos (proteínas reloj) que juntos forman la maquinaria reloj molecular, la cual es autorregulada por asas de retroalimentación negativa. Entonces, los ritmos diarios o circadianos en el cuerpo de mamíferos son resultado de una compleja constelación de osciladores interactuando entre sí. En este complejo sistema circadiano, el NSQ es considerado el reloj master que sincroniza los relojes periféricos con el ciclo día-noche ambiental.

   No es difícil imaginar que la disrupción de la organización circadiana y los disturbios de los procesos rítmicos pueden provocar mala función y enfermedad. Esta noción es apoyada por numerosos estudios sobre las consecuencias para la salud del cambio de horario de trabajo y el jet lag social, condiciones que representan una alteración de la interacción entre el sistema circadiano endógeno y el tiempo externo. Estas condiciones también pueden resultar en un estado de desincronización interna que tiene impacto sobre la salud. El cambio de horario de trabajo crónico ha sido relacionado con alteración del sueño y fatiga, desarrollo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares y mayor riesgo de cáncer de colon  y mama. Los estudios experimentales con animales han demostrado que la desorganización circadiana crónica puede ser un factor causal directo en la enfermedad de los órganos y hasta muerte temprana.

   En el mismo contexto de la asociación entre organización circadiana y salud una pregunta importante es si el sistema circadiano endógeno es sensible a disturbios por estrés. Condiciones de estrés incontrolable y crónico son disparadas por una variedad de enfermedades que están asociadas con fuertes alteraciones en los ritmos diarios en conducta y fisiología (por ejemplo, disturbios del ritmo sueño-vigilia, ingesta de alimentos y ritmos neuroendocrinos). Se puede argumentar que la disrupción de la organización circadiana puede ser un mecanismo importante que subyace a los desórdenes relacionados con el estrés como enfermedades cardiovasculares y trastornos psiquiátricos.

   El estrés originalmente fue definido como respuesta fisiológica no específica del cuerpo a cualquier estímulo nocivo. Actualmente, la mayoría de personas se adhieren a esta definición y consideran estrés a cualquier condición aversiva o estímulo que resulta en una respuesta o estado de activación fisiológica. Esta activación fisiológica apoya una respuesta conductual adecuada con la condición estresante (una reacción “pelear o huir”). Sin embargo, mientras la condición estresante aversiva y el estímulo a menudo están asociados con activación fisiológica, lo reverso no siempre es cierto: la activación fisiológica no siempre indica un estado de estrés, en el sentido de una condición potencialmente perjudicial. La literatura demuestra que los estímulos que generalmente no son considerados como estresores pueden ser estímulos aversivos. Por ejemplo, estudios en roedores demuestran que el estímulo y la conducta sexual están acompañados por altos niveles plasmáticos de las hormonas del estrés, glucocorticoides. Otras conductas espontaneas como la actividad locomotora y la alimentación están asociadas con niveles aumentados de hormonas del estrés. Claramente, estas hormonas tienen funciones metabólicas bien establecidas y juegan un rol importante en la movilización y distribución de energía y oxígeno.  

   Dos sistemas neuroendocrinos del estrés son: el sistema simpático-adrenal-medular (SAM) y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La activación del sistema SAM incrementa los niveles de noradrenalina (principalmente por los nervios simpáticos) y estimula la médula de las glándulas adrenales que secreta adrenalina, la cual está involucrada en la respuesta “pelear o huir”. Aunque las catecolaminas secretadas periféricamente  no son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica para alcanzar el cerebro, la activación del locus coeruleus (LC) permite la secreción de noradrenalina en el cerebro en paralelo con la actividad adrenal. En el eje HHA, el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo produce y libera hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP). La CRH estimula la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior y esta acción puede ser amplificada por la AVP. La ACTH es transportada por la circulación sanguínea y alcanza la corteza de la glándula adrenal donde induce la síntesis y secreción de glucocorticoides. Estas hormonas participan en el control metabólico, la actividad cardiovascular y las respuestas inmunes, entre otras, a través de la unión a receptores mineralocorticoides (MR) y receptores glucocorticoides (GR). Los últimos son activados cuando los niveles de glucocorticoides son altos, como el pico de la secreción circadiana o en  situaciones estresantes. Los GR también están involucrados en la regulación por retroalimentación negativa del eje HHA para regresar a los niveles basales al cesar el estrés. Los GR están ampliamente distribuidos en el cuerpo y una vez activados pueden estimular o inhibir la transcripción de muchos genes, incluyendo los genes reloj, a través de la unión a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la región promotora.

   Los GR han sido detectados en el NSQ de ratas a los 2 y 8 días postnatales, pero están menos presentes a los 12 y 16 días postnatales y no se observan a los 20 días postnatales y en ratas adultas. Con relación al sistema nervioso simpático, los adrenoreceptores α1 y α2 han sido detectados en el NSQ de ratas, lo cual puede explicar los hallazgos de la modulación por catecolaminas de la expresión de genes reloj. Mientras estos  estudios sugieren la existencia de un potencial impulso del sistema nervioso autónomo al reloj master en el NSQ es incierto si la activación de esta ruta ocurre bajo condiciones de estrés y cómo podría afectar la actividad del NSQ. Dos impulsos adicionales en el NSQ que pueden ser relevantes en el contexto del estrés se originan en el rafe medio (serotonina) y el núcleo intergeniculado (neuropéptido Y, NPY). Adicionalmente, el núcleo intergeniculado recibe inervación del núcleo del rafe dorsal proporcionando otra conexión indirecta rafe-NSQ. El núcleo del rafe y el núcleo intergeniculado responden a una variedad de estímulos, incluyendo estresores. Sin embargo, mientras los impulsos de serotonina y NPY al NSQ pueden modular la fase del reloj master, se mantiene incierto si esto es  verdaderamente un  efecto del estrés o una consecuencia de una alerta no específica.

   Varios estudios han examinado los efectos de ciertos estresores sobre los genes  y proteínas reloj en el NSQ, particularmente los niveles de período 1 y período 2 (Per1 y Per2 mARN o proteínas PER1 y PER 2). Cuando el NSQ de ratones estresados fue cultivado con corticosterona, la fase y período del ritmo de  PER2 no fueron diferentes a los de cultivos  sin corticosterona, sugiriendo que en términos de período y  fase  el reloj master está protegido contra los efectos del estrés. Otros estudios han evaluado si las señales del estrés pueden alcanzar el NSQ por posibles alteraciones en la producción y liberación de neurotransmisores específicos. Por ejemplo, la AVP sintetizada y liberada por neuronas de la parte dorsomedial del NSQ  aumenta 10 minutos después de un shock activo. Los glucocorticoides pueden influir en la expresión de dos neuropéptidos en el NSQ por diferentes mecanismos, pues la administración de glucocorticoides resulta en diferentes cambios para la expresión de genes AVP y  péptido intestinal vasoactivo (VIP). Sin embargo, dado que el SNC adulto no expresa GR, este efecto podría ser mediado por otros sistemas influenciados por glucocorticoides, los cuales envían impulsos al NSQ como el núcleo preóptico medial, el núcleo paraventricular del tálamo y  los núcleos ventromedial y dorsomedial del hipotálamo. Estos hallazgos no proporcionan un cuadro claro de cómo el estrés en general puede afectar al NSQ, algunos estresores pueden afectar aspectos de la maquinaria reloj (amplitud de ritmos PER, liberación de AVP), pero las consecuencias funcionales de estos cambios continúan siendo desconocidas.

   Los cambios en la forma de un ritmo no necesariamente reflejan cambios en el mecanismo oscilador circadiano involucrado en la regulación de estos ritmos. Por ejemplo, el ritmo de la temperatura corporal puede ser modificado por una variedad de factores endógenos independientes del sistema circadiano incluyendo la temperatura ambiental, las comidas,  la digestión de alimentos, la actividad física, el sueño, etc. Adicionalmente, una experiencia de estrés a menudo induce un incremento agudo en la temperatura corporal y algunas veces cambios en el ritmo de la temperatura, pero tales cambios no indican alteración de la regulación circadiana de este ritmo. Claramente, la forma y la amplitud de la mayoría de ritmos no son determinadas exclusivamente por el sistema circadiano y los ritmos que son medidos, a menudo, reflejan una combinación de procesos circadianos y no circadianos. Un buen ejemplo de esto son los estudios en roedores que describen como la ritmicidad circadiana es afectada por conflictos sociales. La tendencia por la agresión sugiere que la interacción puede ser percibida como estresante. Por otra parte, la prolongada exposición a estrés severo resulta en supresión de la actividad y con el cese de la exposición al estrés, la actividad se normaliza gradualmente. Varios estudios han demostrado que los conflictos sociales con componente agresivo resultan en disrupción de los ritmos diarios en actividad locomotora, frecuencia cardiaca y temperatura corporal.

   Una consideración importante con respecto a los efectos del estrés es el hecho que la alerta es un concepto que puede sobreponerse parcialmente con el estrés pero no necesariamente es la misma cosa. Esto es importante porque los estudios en roedores de laboratorio reportan alteraciones pronunciadas en la función circadiana en respuesta a estímulos de alerta que inducen actividad locomotora. Estos efectos circadianos de la alerta pueden ser algunas veces  erróneamente interpretados como efectos del estrés, especialmente cuando el estímulo o condición que induce la alerta parece ser aversivo.

   Los resultados de varios estudios sugieren que el reloj master circadiano en el NSQ está bien protegido contra disturbios por estímulos estresantes. Una pregunta importante en este contexto es si el estrés o las hormonas del estrés pueden afectar otros relojes u osciladores que residen en los tejidos del cuerpo, los cuales normalmente son regulados por el marcapaso central en el NSQ. Un estudio en ratones demuestra que el estrés por una hora aumenta el mARN de Per1 en hígado, corazón, pulmón y estómago sin alteración de otros genes reloj. Los resultados de varios estudios indican que los relojes periféricos en diferentes tejidos pueden variar en su sensibilidad a los impulsos del estrés y los cambios de fase pueden depender de la duración de la exposición al estrés. En los estudios experimentales, el estrés primero afecta al reloj adrenal más sensible, mientras el estrés crónico también afecta al reloj de la hipófisis.

   Aunque hay pocos estudios, existe evidencia que los efectos del estrés sobre los relojes periféricos pueden ser sexo-dependientes. En general, los efectos sobre amplitud y fase de los osciladores  circadianos periféricos son mayores en ratones machos, pero los cambios en período son más persistentes en hembras. El mecanismo a través del cual los diferentes  estresores  afectan los relojes periféricos no está completamente entendido, pero la evidencia indirecta  sugiere que puede involucrar al SAM y al eje HHA. Además de los factores neuroendocrinos clásicos, un mecanismos alternativo por el cual el estrés puede afectar los osciladores periféricos es induciendo cambios en la temperatura corporal. Los experimentos in vitro sugieren que la temperatura puede “resetear” los osciladores periféricos. La expresión de genes que codifican proteínas de shock térmico o factores de shock térmico (HSF) y proteínas que unen ARN inducibles por frío (CIRP) son dependientes de temperatura y pueden proporcionar un enlace entre temperatura y relojes periféricos. Mientras HSF1 está involucrado en resetear  la fase de relojes circadianos, los CIRP influyen principalmente en la amplitud de la expresión de genes circadianos por modulación de la acumulación de CLOCK y BMAL1. Por otra parte, el mecanismo a través del cual el tiempo de comida puede afectar los relojes periféricos involucra mecanismos como liberación de factores endocrinos como los glucocorticoides y/o incrementos en la temperatura corporal asociados con el procesamiento de alimentos.  Si estos cambios en la organización circadiana representan una adaptación funcional o un estado de mala adaptación de desincronización interna que pueden contribuir a los desórdenes relacionados con el estrés aún no se conoce completamente.

   Una de las razones por la cuales el reloj master del NSQ no responde al estrés puede ser el hecho que en la adultez no expresa GR. Sin embargo, dado que  estos receptores están presentes en el NSQ durante la fase perinatal temprana, surge la pregunta si el estrés durante esta fase temprana de la vida puede perturbar al NSQ y afectar el desarrollo del sistema circadiano. El sistema circadiano se desarrolla gradualmente y en ratas de laboratorio el NSQ aparece entre los días 14 y 17 de la vida embrionaria, pero la maduración ocurre hasta el día 10 postnatal. La sincronización del sistema circadiano en desarrollo con el ciclo luz-oscuridad externo tiene lugar in útero por factores maternos, aunque no está completamente claro si por alimentación materna, temperatura, hormonas  o  una combinación de todos estos factores. Hasta que el NSQ de la cría está maduro y responde a los ciclos externos, la interacción maternal es importante para mantener sincronizados sus ritmos. En animales embarazadas, el nivel de glucocorticoides en la sangre varía a lo largo del día, pero las concentraciones en el embrión se mantienen estables debido a la actividad enzimática en la barrera placentaria. Sin embargo, en situaciones de estrés, las concentraciones excesivas de glucocorticoides pueden alcanzar el embrión e interferir con su desarrollo. El estrés prenatal puede resultar en una alteración persistente en la sincronización entre neuronas del NSQ de la cría. Más aún, la exposición de ratones hembras a estrés crónico durante el embarazo puede provocar cambios persistentes en la conducta circadiana en la cría.

   En conclusión, los ritmos circadianos regulados endógenamente permiten una organización temporal óptima de la conducta y la fisiología en relación con su ambiente cíclico. Esto permite a los animales vivir en sincronía con su ambiente cíclico y anticiparse y prepararse para los cambios que ocurren diariamente de una manera predecible. Mientras el sistema circadiano es una adaptación a aspectos predecibles del ambiente, los sistemas del estrés están en adaptación a aspectos no predecibles del ambiente. Los estudios en roedores de laboratorio indican que, en contraste con el reloj master en el NSQ, los relojes circadianos en el cuerpo pueden ser afectados por estresores en mayor medida. Los efectos del estrés sobre los relojes periféricos incluyen una variedad de tejidos y órganos diferentes como hígado, riñón, corazón, pulmones glándulas adrenales, hipófisis y otros. Los cambios en los osciladores periféricos pueden representar un cambio temporal en la organización circadiana que facilita la adaptación a estrés repetido. La magnitud de los efectos del estrés no solo depende del tejido, sino también del momento del día con avance de fase a menudo siguiendo a la exposición al estrés en la fase de luz (fase de reposo en roedores nocturnos) y retardo de fase siguiendo a la fase de oscuridad (fase de actividad de roedores nocturnos). Los datos experimentales sobre los mecanismos fisiológicos y moleculares que subyacen a los efectos del estrés sobre los relojes periféricos sugieren que pueden estar involucrados los sistemas neuroendocrinos clásicos del estrés como SAM y el eje HHA.

Fuente: Ota SM et al (2021). The impact of stress and stress hormones on endogenous clocks and circadian rhythms. Frontiers in Neuroendocrinology 63:100931.

 

El sistema canabinoide endógeno y la ingesta de alimentos

La señal intestino-cerebro juega un rol integral en la ingesta de alimentos, la homeostasis de energía y probablemente la recompensa. Varias señales, incluyendo péptidos derivados del intestino, han sido identificadas y controlan la neurotransmisión de órganos periféricos al cerebro. Estos péptidos incluyen a la colecistoquinina (CCK), liberada por subpoblaciones de células enteroendocrinas en el epitelio del intestino delgado superior en respuesta a la presencia de nutrientes en la luz intestinal y controla la ingesta de alimentos y el tamaño de la comida activando aferencias del nervio vago. Estudios recientes en ratones sugieren que células enteroendocrinas especializadas del epitelio intestinal, llamadas “neuropodos”, forman sinapsis funcionales con las fibras aferentes gástricas del nervio vago y participan en la transducción de señales de alimentos a señales neurales que son trasmitidas al cerebro por las neuronas  aferentes del nervio vago. Los neuropodos funcionan como sensores de alimentos en su lado luminal y, a su vez, liberan glutamato y CCK de manera coordinada para inducir descargas rápidas o prolongadas de las neuronas aferentes del nervio vago, respectivamente. Otros estudios sugieren que la neurotransmisión de las aferencias del nervio vago recluta circuitos recompensa del cerebro y puede participar en la recompensa por alimentos.

   El sistema canabinoide endógeno (eCB) es una ruta de señalización  derivada de lípidos que controla la ingesta de alimentos, la homeostasis de energía y la recompensa. En general, la activación del sistema eCB incrementa la ingesta de alimentos y la inhibición  de su actividad reduce la ingesta de alimentos. El sistema eCB está localizado  a través del cerebro y juega un rol importante en estas funciones. Sin embargo, la evidencia también sugiere que el sistema eCB está en órganos periféricos incluyendo el epitelio del intestino delgado y tiene un rol integral. El bloqueo farmacológico de los receptores periféricos canabinoides subtipo 1  (CB₁R) reduce la ingesta de alimentos y mejora  la disfunción metabólica asociada con la obesidad en roedores de manera similar a los antagonistas CB₁R que penetran en el cerebro. Estos estudios sugieren que el sistema eCB periférico podría ser un blanco para agentes anti-obesidad que carecen de los efectos psiquiátricos colaterales de las drogas que tiene acceso a los CB₁R del cerebro (por ejemplo, rimonabant). En roedores, el sistema eCB en el epitelio del intestino delgado se activa (i) durante la ingesta de una dieta rica en grasas, (ii) durante el ayuno y (iii) después de la exposición crónica a dieta obesogénicas. Más aún, la inhibición farmacológica de CB₁R periféricos bloquea (i) la fase cefálica del consumo de dietas ricas en grasas en ratas, (ii)  la realimentación después del ayuno en ratas, (iii) la hiperfagia asociada con obesidad inducida por dieta en ratones y (iv) la restauración de la secreción inducida por nutrientes de péptidos de saciedad en ratones con obesidad inducida por dieta. Estos estudios sugieren un rol crítico de la señal eCB en el intestino en la ingesta de alimentos sabrosos.

   El sistema eCB es expresado en células de todos los órganos del cuerpo y comprende moléculas de señalización derivadas de lípidos, incluyendo los eCB primarios 2-araquidonoil-sn-glicerol (2-AG) y araquidonoil etanolamida (anandamida), sus enzimas metabólicas y los receptores canabinoides subtipo 1 (CB₁R) y subtipo 2 (CB₂R) y posiblemente otros.  El eCB en el cerebro ha sido extensamente estudiado por sus roles en el control de la ingesta y la recompensa de alimentos sabrosos. Además de los sitios centrales, la evidencia reciente sugiere que el sistema eCB localizado en células del epitelio intestinal es un componente integral del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos sabrosos. Las grasas de la dieta reclutan un mecanismo eCB en el intestino que proporciona retroalimentación positiva al cerebro y promueve la ingesta de alimentos grasos. La evidencia también indica que los CB₁R en el epitelio intestinal de ratón son requeridos para la preferencia aguda por alimentos sabrosos. Similar a los roedores, los humanos prefieren alimentos grasos y dulces cuando tienen que escoger y su consumo está asociado con niveles elevados de eCB en sangre. Más aún, los niveles de eCB aumentan en sangre en humanos y roedores con obesidad. Sin embargo, el impacto que los eCB circulantes pueden tener sobre la función intestino-cerebro asociada con ingesta de alimentos, preferencias dietéticas y obesidad es desconocido. Es posible que los eCB circulantes actúen como una señal humoral que interactúa con receptores canabinoides en el eje intestino-cerebro para facilitar estos procesos.

   Los estudios recientes en ratones sugieren que los CB₁R en las células del epitelio del intestino delgado controlan la ingesta de alimentos bloqueando la secreción inducida por nutrientes del péptido de saciedad CCK, lo cual incrementa la ingesta calórica y el tamaño de la comida. Con la llegada de nutrientes a la luz del intestino delgado, las células enteroendocrinas I liberan CCK que controla el tamaño de la comida y la saciedad actuando sobre receptores CCK_A en las neuronas aferentes del nervio vago y posiblemente en el cerebro. La obesidad inducida  por dieta está asociada con altos niveles de eCB en el epitelio del intestino delgado. Estos estudios sugieren que el tono eCB elevado en el epitelio del intestino delgado maneja el sobre consumo  de alimentos ricos en energía y promueve la obesidad. Sin embargo, los mecanismos en esta respuesta no están claros.  Otros estudios sugieren que los CB₁R en el epitelio intestinal controlan indirectamente la neurotransmisión intestino-cerebro a través de la regulación de péptidos derivados del intestino que interactúan directamente con las neuronas  aferentes del nervio vago. Más aún, estos procesos están desregulados en la obesidad inducida por dieta.

   Estudios recientes sugieren que los CB₁R en las células del estómago influyen en la ingesta y preferencia de etanol en ratones controlando la formación local de la hormona estimulante del apetito, ghrelina, la cual interactúa directamente con el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS-R1a)  en las neuronas aferentes del nervio vago y el cerebro. Ghrelina y CCK afectan inversamente la actividad neural de las aferencias del nervio vago, con la ghrelina disminuyendo y la CCK aumentado la actividad neural. Es posible que las señales eCB en CB₁R  (i) en las células del estómago que producen ghrelina y (ii) en las células que liberan CCK en el epitelio de intestino delgado superior resulten en reducción de la actividad neural de las neuronas aferentes del nervio vago e incrementen la ingesta de alimentos.  Más aún, estas rutas pueden coordinar la actividad neural de las neuronas aferentes del nervio vago asociadas con el estatus de alimentación  y se encuentran desbalanceadas en la obesidad inducida por dieta.

   Los eCB, además de mecanismos indirectos, pueden activar CB₁R localizados en el nervio vago e impactar directamente la neurotransmisión intestino-cerebro y la ingesta de alimentos.  Varios estudios demuestran que la expresión de CB₁R en el ganglio nodoso es desregulada en modelos de ratones con obesidad inducida por dieta.  Estos estudios sugieren que la expresión de CB₁R en las neuronas aferentes de nervio vago es contralada por el estatus de alimentación y su expresión relacionada con la comida es desregulada por la exposición crónica a dietas ricas en grasas. Por otra parte, los CB₁R controlan la sensibilidad mecánica de las neuronas aferentes gástricas del nervio vago, la cual puede ser desregulada en la obesidad inducida por dieta.

   El ayuno está asociado con niveles elevados de eCB en el epitelio del intestino delgado superior de roedores y estudios recientes sugieren que el nervio vago eferente es requerido para estos procesos. La rama eferente del nervio vago comunica la neurotransmisión parasimpática del cerebro a los órganos periféricos, incluyendo el intestino, a través de rutas de la activación de receptores colinérgicos muscarínicos subtipo M3 (m3 mAChR), y participa en una variedad  de funciones motoras y posiblemente la ingesta de alimentos. El bloqueo farmacológico de receptores colinérgicos muscarínicos periféricos inhibe la realimentación después del ayuno. Las investigaciones recientes sugieren que la neurotransmisión colinérgica por las fibras eferentes  del nervio vago controla la biosíntesis del eCB, 2-AG, en el epitelio del intestino delgado proximal durante el ayuno y participa en la realimentación después del ayuno. Un mecanismo que incluye la activación de fosfolipasa C (PLC) y la generación del precursor de diacilglicerol 2-AG, 1-estearoil 1,2- araquidonoil-sn-glicerol (SAG) que posteriormente es hidrolizado por diacilglicerol lipasa (DGL) para formar 2-AG, el cual activa CB₁R locales y promueve la realimentación después del ayuno en roedores. Estos resultados indican que la producción intestinal de 2-AG en ratas en ayuno puede ser rápidamente reducida con la realimentación de una manera que no depende del contenido de nutrientes.

   El principal neurotransmisor liberado por las fibras eferentes del nervio vago es la acetilcolina, la cual activa una variedad de subtipos de receptores colinérgicos en la periferia, incluyendo mAChR en el intestino. La activación de mAChR en el cerebro, incluyendo el subtipo m3,  aumenta la producción de eCB que, a su vez, participan en el control de la plasticidad sináptica vía CB₁R. Adicionalmente, el 2-AG en el cerebro es formado por un mecanismo que incluye la producción de SAG dependiente de PLC y la conversión de SAG en 2-AG por la DGL. Los m3 mAChR son receptores acoplados a proteína G_q responsables de la biosíntesis de 2-AG, incluyendo la activación de PLC y DGL. Los estudios sugieren que las fibras eferentes del nervio vago son reclutadas durante el ayuno y participan en la realimentación después del ayuno activando m3 mAChR en el intestino que, a su vez, manejan la producción de 2-AG y la activación de CB₁R locales. Además de las interacciones entre la neurotransmisión parasimpática eferente y el sistema eCB, los estudios también sugieren que la neurotransmisión simpática eferente es controlada por eCB, lo cual puede impactar la ingesta de alimentos a través de un mecanismo que requiere las aferencias del nervio vago.

   Los estudios pre-clínicos en ratones sugieren que el sistema eCB es un componente integral del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos y es desregulado en la obesidad. Los estudios en humanos indican que los niveles de eCB están elevados en sangre durante el consumo de alimentos sabrosos y en la obesidad. Los antagonistas de CB₁R son usados para el tratamiento de la obesidad en humanos. En particular, el rimonabant, un antagonista/agonista inverso de CB₁R, muestra efectos anti-obesidad que incluyen reducciones en el peso corporal y los niveles circulantes de triglicéridos e incremento en los niveles de lipoproteína de alta densidad. Desafortunadamente, el rimonabant está asociado con efectos colaterales psiquiátricos como depresión y ansiedad. Estos efectos son resultado de su capacidad para acceder al cerebro y alterar las funciones cognitivas.

   En conclusión, las investigaciones proporcionan evidencia que el sistema eCB en el tracto gastrointestinal es un componente clave del eje intestino-cerebro que controla la ingesta de alimentos y es desregulado en la obesidad inducida por dieta. Los eCB tienen acciones indirectas y directas sobre la señal neural aferente del nervio vago, pero no está claro cómo la señal eCB intestino-cerebro interactúa con los circuitos recompensa del cerebro en el control de la ingesta de alimentos y la recompensa. Las investigaciones identifican (i) un mecanismo indirecto que controla la liberación de péptidos por el epitelio intestinal e interactúan con los correspondientes receptores en las neuronas aferentes del nervio vago, (ii) un mecanismo directo vía interacciones entre eCB y receptores canabinoides expresados en las neuronas aferentes del nervio vago.

Fuente: DiPatrizio NV (2021). Endocannabinoids and the gut-brain control of food intake and obesity.  Nutrients 13: 1214.

 

Control de las propiedades de la matriz ósea por los osteocitos

Los osteocitos, embebidos en la matriz mineralizada del hueso, constituyente una población celular de importancia en la biología del hueso y la medicina. En esta localización, los osteocitos encuentran mayor longevidad a pesar de estar aparentemente aislados. Los osteocitos son reconocidos como las células que gobiernan la formación de hueso por los osteoblastos y la resorción ósea por los osteoclastos. Los osteocitos representan al menos 90% del contenido celular del hueso y forman una rica red de dendritas que permite la  comunicación entre aproximadamente 50 osteocitos vecinos, resultando en un área de superficie total que excede grandemente a la de osteoblastos y osteoclastos combinados. Por tanto, un estímulo que dispara la interacción directa de los osteocitos con la matriz ósea podría tener un gran impacto positivo o negativo sobre la integridad del hueso.

   Al final de su período de formación de hueso, los osteoblastos son dirigidos, vía desconocida, a la apoptosis o la diferenciación terminal. Una opción es la diferenciación en células quiescentes que cubren la superficie ósea y median la remodelación  en áreas localizadas del hueso. Algunos osteoblastos se diferencian en osteocitos que forman dendritas vía regulación al alza del gen E11/gp38 o podoplanina. La regulación al alza de MT1-MMP, una metaloproteinasa que degrada colágeno, también es requerida para la formación de dendritas y para mantener la viabilidad de las células a través de la diferenciación. Estos hallazgos permiten sugerir que el osteocito embebido en la matriz ósea es un proceso proteolítico activo en contraste con los estudios iniciales que sugerían un proceso pasivo en la matriz ósea. Estudios recientes sugieren  múltiples mecanismos que involucran diversos procesos. Una vez embebido, el osteocito comienza su rol en la coordinación de las acciones de osteoblastos y osteoclastos como parte de la rica red de osteocitos.

   Las actividades de osteoblastos y osteoclastos son reguladas por señales que se originan en los osteocitos, aunque los mecanismos por los cuales las señales alcanzan estas células son pobremente entendidos. Los osteoblastos son responsables de la formación de hueso nuevo, lo cual ocurre primariamente en la superficie de hueso trabecular y cortical. La formación de hueso es notablemente inducida por la ruta de señalización Wnt. La ruta canónica involucra la unión con la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5/6 (Lrp5/6) y su correceptor frizzled. Esta unión inhibe la actividad intracelular de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3) y su complejo formado por axin y poliposis adenomatosa coli (APC), lo cual resulta en hipofosforilación del factor de transcripción β-catenina. La translocación de β-catenina intacta al núcleo resulta en la expresión de genes que aumentan la supervivencia de los osteoblastos y su actividad en la formación de hueso. Los osteocitos son un importante regulador de este proceso a través de la secreción de esclerostina (Sost), un potente supresor de la señal Wnt mediante la unión a Lrp5/6, inhibiendo competitivamente la unión de Wnt. Esto resulta en la no inhibición de la fosforilación de β-catenina y su posterior degradación por el proteasoma. La Sost también inhibe la formación de  hueso relacionada con proteína morfogénica de hueso (BMP). En humanos, las mutaciones en Sost resultan en esclerosteosis, una condición que se caracteriza por incremento en la formación de hueso que resulta en alta masa ósea y neuropatía craneal debida a compresión del nervio. Por tanto, los osteocitos tienen el potencial para controlar cuando y donde ocurre  la formación de hueso e interferir con este proceso puede tener efectos dramáticos sobre la salud humana.

   Los osteocitos también median el proceso de resorción ósea por los osteoclastos. Un método de regulación de los osteocitos es mediante la secreción de ligando activador del receptor de factor nuclear kappa B (RANKL) a través de sus dendritas, el cual se une al receptor RANK en los precursores de osteoclastos y maneja su diferenciación en osteoclastos maduros. La expresión de RANKL por los osteocitos es esencial para la remodelación de hueso trabecular y es secretado en regiones de apoptosis de osteocitos. Adicionalmente, los osteocitos secretan osteoprotegerina (OPG), una molécula que compite con el RANKL por el receptor RANK. Esta interacción suprime la actividad de los osteoclastos y es la base de la droga anti-resorción denosumab. Por tanto, los osteocitos pueden modificar el contenido total y la actividad de osteoblastos y osteoclastos maduros, demostrando su potente rol regulador en el proceso de remodelado óseo.

   La reparación del microdaño óseo depende de la acción coordinada de osteocitos y osteoclastos. El microdaño o pequeños “cracks” en el hueso dispara la apoptosis de osteocitos e induce el remodelado intracortical, un proceso que es atípico en el hueso cortical de roedores.  Las regiones de remodelado óseo se colocalizan con regiones de apoptosis de osteocitos en el contexto de microdaño o deficiencia de estrógenos. Los estudios in vitro demuestran que los osteocitos apoptósicos de ratones estimulan a sus vecinos para liberar RANKL, el cual actúa como una señal quimiotáctica  para que los osteoclastos migren a la regiones de apoptosis y remodelen el hueso. Entonces, los osteocitos utilizan los osteoclastos para reparar regiones de microdaño a través de la liberación controlada de RANKL mientras preservan las regiones no dañadas del hueso.

   Los osteocitos están embebidos en la matriz mineralizada protegidos en lagunas que rodean el cuerpo celular. Las células están conectadas una con otra por procesos dendríticos que residen en canalículos. Juntos forman la red lacunar-canalicular (LCN). Esta red interconectada de células puede ser relevante para la estimulación mecánica y la señal y el transporte de solutos.  Como el líquido extracelular fluye a través de LCN, los osteocitos liberan compuestos como óxido nítrico, prostaglandinas y otros factores. Adicionalmente, el nivel de estimulación mecánica está relacionado con la apoptosis de osteocitos lo cual promueve la osteoclastogénesis y es un mecanismo por el cual los osteocitos regulan la reparación y la forma del hueso. La carga aumenta el flujo de líquido y la forma de la LCN puede afectar el flujo de líquido a través del sistema. Después que un osteocito muere, la laguna se mantendrá vacía hasta que gradualmente es llenada con restos mineralizados.

   La LCN puede tener un efecto directo sobre la calidad del hueso. Por ejemplo, cuando el volumen lacunar disminuye y la laguna se hace más esférica se produce una disminución de la dureza y rigidez de la matriz. La matriz pericelular (PCM) rodea los osteocitos y  separa la célula de las paredes de lagunas y canalículos. Esta matriz contiene proteoglucanos y ácido hialurónico y puede amplificar el impacto de la carga mecánica para permitir a los osteocitos mayor sensibilidad a la carga. Las integrinas forman parte de la PCM y afectan la respuesta de los osteocitos a la estimulación mecánica. La PMC también se puede alterar con la edad. In vitro, los osteocitos aislados de ratones envejecidos producen menos PCM que los osteocitos de ratones jóvenes. Las células envejecidas también tienen menos disrupciones de la membrana plasmática que las células jóvenes en respuesta al fluido, indicando que la respuesta mecánica puede ser dependiente de la PCM.

   Mientras los osteoblastos y los osteoclastos son los tipos de células clásicos involucrados en la formación y resorción de hueso, la investigación emergente ha demostrado que muchos de los factores que manejan estas células también pueden disparar la participación  de los osteocitos en estas funciones. El proceso de alteración de la matriz ósea por los osteocitos es conocido actualmente como remodelado perilacunar (PLR), un concepto que está ganando aceptación en la comunidad científica.

   Una de las señales más importante que recibe el hueso es la hormona paratiroidea (PTH), una hormona peptídica secretada por la glándula paratiroides en respuesta a la disminución de calcio en la circulación sanguínea. La PTH, además de aumentar la absorción de calcio en el intestino, la elevación sostenida de PTH causa liberación de mineral del hueso. La PTH regula al alza la ATPasa H+ transportador V0 subunidad D2 (ATP6V0D2), una bomba de protones en la membrana celular que acidifica el ambiente extracelular, indicando que los osteocitos pueden acidificar su ambiente extracelular para degradar mineral. El péptido relacionado con PTH (PTHrP) también estimula la acidificación del ambiente extracelular de los osteocitos regulando al alza a la ATP6VD2 durante la lactancia, y este proceso depende de la señal PTH intacta en los osteocitos. Mientras la acidificación de la matriz es requerida para remover mineral, también promueve la actividad colagenolítica  de la catepsina K (CTSK), indicando que los osteocitos pueden degradar mineral y colágeno. Los osteocitos pueden incrementar la actividad para la resorción  de los osteocitos vecinos además de reducir la actividad de los osteoblastos vía señal Sost.

   Los osteocitos pueden alterar la porosidad del hueso removiendo o agregando mineral a sus lagunas. La red de osteocitos también influye en la calidad del mineral. En áreas con alta densidad de osteocitos, el engrosamiento mineral y la orientación de partículas es mayor que en las áreas menos organizadas. Por otra parte, se ha observado un efecto sobre las propiedades mecánicas debido a la disminución de masa ósea durante la lactancia. Entonces, los cambios en el mineral de la matriz extracelular producidos por los osteocitos pueden afectar la calidad del hueso.

   El colágeno tipo I es el componente orgánico más prevalente en la matriz extracelular del hueso y proporciona ductibilidad al tejido. El colágeno es producido primariamente por los osteoblastos durante  la formación de hueso. La estructura en hélice del colágeno está compuesta por secuencias Gli-X-Y repetidas donde X e Y son típicamente prolina e hidroxiprolina, respectivamente. El colágeno consiste de dos cadenas peptídicas pro-α1 y pro-α2 sometidas a modificaciones post-translacionales en el retículo endoplásmico incluyendo hidroxilación de los residuos prolina y lisina y glucosilación de algunos residuos de prolina. Las cadenas forman una triple hélice y son almacenadas en el complejo de Golgi como procolágeno. En la secreción por osteoblastos, los dominios N- y C- terminal son procesados para formar tropocolágeno. Finalmente, las bandas de tropocolágeno se auto-ensamblan en fibrillas y son entrecruzadas con las moléculas de tropocolágeno vecinas en sus residuos hidroxilisina por la lisil oxidasa, estabilizando la estructura fibrilar.

   La calidad de colágeno depende del nivel correcto de modificaciones post-translacionales. El alineamiento de las fibrillas de colágeno  está relacionado con el tipo de carga que cada  hueso experimenta. Por ejemplo, durante la carga fisiológica de las extremidades inferiores, la porción anterior del fémur y la tibia experimentan tensión mientras la porción posterior está bajo compresión. De acuerdo con los estudios, las fibras de colágeno tienden a alinearse perpendicularmente a la sección transversal del hueso bajo tensión, mientras son alineadas en paralelo a la sección transversal en las regiones bajo compresión.  Está demostrado que inicialmente los osteoblastos secretan colágeno desorganizado, el cual eventualmente será alineado con el eje mayor de osteoblastos o el eje bajo el mayor estímulo mecánico. Los osteocitos pueden ser responsables de alinear el colágeno en la región perilacunar. Por otra parte, los osteocitos  tienen la capacidad para degradar colágeno en respuesta a estímulos catabólicos, incluyendo la PTH. La degradación de colágeno es una etapa esencial en el remodelado perilacunar. Adicionalmente, la expresión  de metaloproteínasa de matriz-13 (MMP13) por los osteocitos es crítica para la capacidad del hueso de resistir la formación y propagación de cracks, una propiedad que es altamente dependiente de la incorporación y entrecruzamiento de colágeno.  Algunos estudios sugieren que el TGF-β también puede estar involucrado.

   En conclusión, los osteocitos representan 90-95% del contenido celular del hueso y forman una rica red dendrítica con una amplia área de superficie. Los osteocitos están bien posicionados para jugar un rol en la homeostasis del hueso y tienen un profundo efecto sobre la matriz ósea con señales a osteoblastos y osteoclastos y por modificación directa de su ambiente. Hay evidencia in vitro e in vivo indicando que los osteocitos pueden modificar directamente mineral y colágeno a su alrededor.

Fuente: Creecy A (2021). Control of bone matrix properties by osteocytes. Frontiers in Endocrinology 11:578477.

 

Incretinas, insulina y homeostasis de la glucosa

El concepto incretina, la idea que el intestino regula los niveles de glucosa vía efectos sobre el páncreas endocrino,  es tan viejo como la insulina misma. En 1971, Brown y Dryburgh establecieron la secuencia de un nuevo péptido, polipéptido inhibitorio gástrico (GIP), con efectos inhibitorios sobre la secreción ácida del estómago. En 1973, Dupre y Brown  identificaron los efectos insulinotrópicos de GIP y lo llamaron “polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa” reteniendo las iniciales GIP. Muchos estudios posteriores confirmaron las acciones insulinotrópicas del GIP. Con el radioinmunoensayo de insulina es posible cuantificar el efecto incretina comparando las respuestas de la insulina a las administraciones IV y oral  de glucosa en cantidades que resultan en idénticas concentraciones de glucosa y se puede calcular que aproximadamente 70% de la respuesta a la glucosa oral puede ser debida al efecto incretina.

   En experimentos con animales, la neutralización de GIP no elimina el efecto incretina y en personas con eliminación de diferentes partes del intestino delgado, no hay correlación entre el efecto incretina y la respuesta del GIP, por lo que se investigó si había otro compuesto en el intestino con efectos insulinotrópicos. En 2007, los investigadores reportaron que el péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), un producto de la expresión intestinal del proglucagón, también tiene efecto incretina.  El gen que codifica al proglucagón  es expresado en las células L, células endocrinas del epitelio intestinal donde el precursor es procesado para liberar dos péptidos que contienen glucagón, glicentina y oxintomodulina,  y dos péptidos similares a glucagón, GLP-1 y GLP-2. De estos productos, oxintomodulina y GLP-1 son insulinotrópicos, pero mientras las concentraciones de oxintomodulina normalmente son muy  bajas para estimular la secreción de insulina, el GLP-1 es 100 veces más potente. Actualmente, hay acuerdo que GLP-1 y GIP son las hormonas incretinas más importantes.

   Una de las características de la diabetes tipo 2 (DT2) es una pérdida más o menos completa del efecto incretina. Esto da lugar a la pregunta si la DT2 es una enfermedad incretina, aunque la pérdida del efecto incretina usualmente no encabeza la lista de factores patogénicos. La respuesta de las hormonas incretinas ha sido determinada en experimentos dosis-respuesta que demuestran que la secreción de GLP-1 muestra una relación dosis-respuesta que se corresponde más o menos con la respuesta de la insulina. La secreción de GIP es diferente con un aumento inicial hasta alcanzar un valor pico, el cual es más o menos el mismo con todas las dosis, seguido por un “plateau” cuya duración es proporcional a la dosis de glucosa. Este perfil probablemente refleja  el vaciamiento gástrico de glucosa, el cual es regulado para asegurar una tasa de  vaciamiento relativamente constante de nutrientes que en el caso de la glucosa es aproximadamente 4 Kcal/min. Las células L secretoras de GLP-1 y las células K secretoras de GIP expresan el transportador de glucosa acoplado a sodio, SGLT1, y su respuesta secretora depende de este transporte. De esta manera, la secreción de hormonas incretinas se vuelve proporcional a la tasa de absorción de glucosa en el segmento intestinal donde esto ocurre.

   Hay fuertes indicios que la secreción de GLP-1 está alterada en la DT2, quizás no en la fase temprana de la respuesta a la comida, pero particularmente en la fase tardía de la respuesta y la alteración probablemente está más relacionada con la influencia negativa de la obesidad que con la diabetes. Sin embargo, también está claro que la alteración de la secreción no es la explicación más importante para la disminución del efecto incretina. La alteración del efecto incretina es un evento muy temprano en la DT2, pero el concepto prevalente es que el defecto se desarrolla en respuesta a la diabetes más que ser una deficiencia primaria.

   La exendina-4, un péptido de 339 aminoácidos aislado en 1992, es capaz de activar receptores en las  células acinares  pancreáticas, pero también se encontró que una versión truncada, exendina 9-39 (Ex9), podía antagonizar las acciones de la exendina-4. Poco tiempo después de su descubrimiento se demostró que la exendina-4 es un potente agonista para el receptor de GLP-1 y que la Ex9 antagoniza las acciones del GLP-1 sobre su receptor. Numerosos experimentos se han llevado a cabo usando Ex9 y actualmente hay un agente terapéutico (avexitide) para prevenir la hipoglucemia postprandial reactiva después de cirugía bariátrica, la cual parece ser debida a la exagerada secreción de GLP-1 y la respuesta exagerada de la insulina, suficientes para causar hipoglucemia temporal. En experimentos con humanos usando infusiones de glucosa intraduodenales, la Ex9 incrementa las excursiones plasmáticas de glucosa, disminuye la respuesta de la insulina e incrementa la respuesta del glucagón. Sin embargo, los resultados de la infusión de Ex9 en el estado de ayuno y durante la administración oral de glucosa son menos fáciles de entender. Las infusiones de Ex9 invariablemente elevan la concentración de glucosa e incrementan la concentración de glucagón, pero la respuesta de la insulina es más variable. El incremento en glucagón podría ser asumido como debido al antagonismo de receptores de GLP-1, pero ¿dónde? Las células α no expresan receptores de GLP-1 (o al menos muy pocos) por lo que la inhibición podría ser de la somatostatina producida por las células δ vecinas, las cuales expresan receptores de GLP-1. La Ex9 bloquea al GLP-1R de las células δ y previene el efecto inhibidor de la somatostatina sobre las  células α y por consiguiente aumenta la liberación de glucagón.

   El GIP 1-30 NH₂, una forma truncada de GIP, es un péptido con alta afinidad por receptores GIP, lo cual a su vez lo convierte en un potente antagonista. El GIP1-30 NH₂ se encuentra en la circulación en concentraciones picomolares. Sin embargo, la infusión de GIP1-30 NH₂ en cantidades suficientes bloquea las acciones del GIP sobre la secreción de insulina, estimula el flujo sanguíneo y la captación de triglicéridos  en el tejido adiposo e inhibe la resorción ósea. El sistema GIP muestra claras diferencias entre las especies necesitando agonistas y antagonistas especie-específicos de las actividades mediadas por el receptor de GIP. 

   En un estudio reciente, los antagonistas de GIP y GLP-1 fueron combinados para definir las acciones incretinas de las dos hormonas durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral en voluntarios sanos. Como era de esperar, los dos antagonistas alteraron significativamente  la tolerancia a la glucosa y cuando fueron administrados juntos su efecto fue aditivo, llevando la respuesta a la glucosa en el rango patológico de la alteración de la tolerancia a la glucosa (el nivel pico aumentó 3 mmol/L y el valor a las dos horas fue de 6,4-7,5 mmol/L), confirmando la importancia de las hormonas incretinas para la tolerancia a la glucosa postprandial. Los investigadores calcularon las contribuciones individuales a los efectos y concluyeron que el efecto incretina, deducido de las contribuciones  de cada uno de los componentes,  fue distribuido con 26% de la glucosa sola, 45% del GIP y 29% del GLP-1. Estos datos fueron confirmados posteriormente a partir de datos individuales. Entonces, se puede concluir que en individuos sanos, el GIP es la hormona  incretina más importante, posiblemente consistente con la localización proximal de las células K (duodeno y yeyuno proximal) y su dependencia inmediata de la salida de carbohidratos del estómago, mientras el efecto del GLP-1 se observa  cuando la glucosa ingerida alcanza la parte baja del intestino.

   En pacientes con DT2, administración suprafisiológica de GLP-1 puede mejorar la secreción de las células β hasta niveles similares a los de la respuesta a la glucosa sola en controles sanos. Este efecto del GLP-1 favorece su uso terapéutico en pacientes con DT2, en quienes la infusión de GLP-1 puede restaurar los niveles de glucosa en ayunas a los niveles normales. Sin embargo, la respuesta de las células β de pacientes con DT2 depende fuertemente de la función residual de las células β y en pacientes con pobre reserva de células β puede no ser suficiente para normalizar los niveles de glucosa. Algunos experimentos indican que la mejoría en el control glucémico en los pacientes puede provocar la recuperación de algunos de los efectos insulinotrópicos del GIP. Sin embargo, esta mejoría es muy pequeña y está lejos de los niveles que podrían ser relevantes terapéuticamente. En este contexto, recientemente se han desarrollado co-agonistas de receptor GIP/GLP-1 y uno de ellos, tirzepatide, muestra fuertes propiedades anti-diabéticas que exceden a las del agonista de receptor de GLP-1 (dulaglutide) y se ha sugerido que su efectividad se debe a la combinación de efectos de GIP y GLP-1. El co-agonista también tiene fuerte efecto inhibidor sobre el apetito y la ingesta de alimentos (y eventualmente el peso corporal).

   En conclusión,  en individuos sanos las células β no trabajan solas, para la tolerancia normal a la glucosa, el tracto gastrointestinal y las hormonas incretinas GIP y GLP-1 son absolutamente indispensables. Los experimentos fisiológicos demuestran que, debido al efecto incretina, podemos ingerir cantidades crecientes de glucosa (carbohidratos) sin incrementar las excursiones de glucosa. El mecanismo subyacente es la secreción de insulina estimulada por incretinas.  La disponibilidad de antagonistas para GLP-1 y más recientemente para GIP ha hecho posible estimar directamente las contribuciones individuales en la secreción postprandial de insulina de (a) glucosa sola: 26%, (b) GIP: 45%, (c) GLP-1: 29%.  El sistema incretina también juega un rol importante en la regulación de la ingesta de alimentos y las investigaciones más recientes demuestran que agonistas del receptor de GLP-1 y los co-agonistas de receptor GIP/GLP-1 tienen poderosos efectos sobre el tratamiento no solo de la diabetes sino también de la obesidad. La pérdida del efecto incretina en la DT2 contribuye grandemente a la alteración del control de la glucosa  postprandial.

Fuente: Holst JJ et al (2021). The role of incretins on insulin function and glucose homeostasis. Endocrinology 162: 1-10.

 

Regulación nutricional del tejido adiposo marón

Las medicaciones anti-obesidad actuales  actúan a través de la reducción de la ingesta de energía mediante la inhibición del apetito o  de la absorción de las grasas de la dieta. Sin embargo, solo dos agentes tienen licencia en el Reino Unido (orlistat y naltrexone/bupropion). El descubrimiento del tejido adiposo marrón (TAM) en humanos adultos  ofrece una nueva estrategia para tratar la obesidad y las enfermedades metabólicas asociadas incrementando el gasto de energía. El TAM es un tejido termogénico y altamente plástico por lo que entender los factores que controlan la expansión de la masa de TAM y su activación son claves para determinar el potencial terapéutico del TAM.

   El tejido adiposo existe en distintos subtipos clasificados como tejido adiposo blanco (TAB) o TAM. El TAB es el órgano primario del cuerpo responsable del almacenamiento de energía, pero también es  un importante órgano endocrino que regula procesos biológicos como la homeostasis metabólica y la inmunidad. Los adipocitos blancos contienen una gota grande de lípidos y pocas mitocondrias. Por el contrario, el TAM es un órgano temogénico especializado que incrementa el gasto de energía para generar calor y  mantener la temperatura corporal en un ambiente frío. En línea con su rol termogénico, los adipocitos marrones contienen un número significativamente grande de mitocondrias y numerosas  gotas pequeñas de lípidos. La exposición al frío estimula la termogénesis en el TAM a través del sistema nervioso simpático vía receptores adrenérgicos (clásicamente β3, pero también β1 y β2). Esta cascada de señalización provoca la activación de la proteína desacopladora 1 (UCP1) situada en la membrana interna mitocondrial. La UCP1 desacopla la respiración mitocondrial de la producción de ATP, permitiendo la transducción del potencial de membrana mitocondrial  en calor. La termogénesis del TAM requiere una alta demanda metabólica  por lo que el TAM utiliza numerosos sustratos incluyendo triglicéridos intracelulares, ácidos grasos libres  (AGL) circulantes y glucosa.

   Además de adipocitos blancos y marrones, se pueden formar adipocitos termogénicos beige, bajo estimulación como la exposición al frío, en los depósitos de TAB supraescapular, subcutáneo anterior  e inguinal de roedores en un proceso llamado “marronización”. Estos adipocitos beige inducibles exhiben similitudes con los clásicos adipocitos marrones como múltiples gotas de lípidos. Los adipocitos beige también muestran incremento en la captación de glucosa y AGL en respuesta al frío y contienen UCP1 en las mitocondrias aunque en menor extensión que los adipocitos marrones.

   El TAM interescapular está presente en infantes humanos, pero experimenta regresión después del nacimiento. En el infante, los depósitos de TAM están localizados en las regiones supraclavicular, axilar y periadrenal, también han sido  registrados  depósitos más pequeños  detrás del esternón y a lo lago de la columna vertebral en recién nacidos humanos. En adultos, el TAM está localizado principalmente en los depósitos cervical, supraclavicular, paravertebral y perirenal. Morfológicamente, el TAM de humanos adultos es heterogéneo con adipocitos multiloculares y uniloculares. Funcionalmente, el TAM humano también es activado por la exposición al frío e incrementa el gasto de energía, la sensibilidad a la insulina y el aclaramiento de lípidos. La regulación del TAM humano tiene ciertas similitudes con el de roedores, por ejemplo ambos son activados por la exposición al frío y están bajo control simpático aunque hay diferencias especie-específicas. Al presente, los mecanismos que controlan la expansión y activación  del TAM humano no son completamente entendidos.

   La alteración de la función del TAM incrementa el riesgo cardiometabólico de la obesidad central. La activación del TAM inducida por el frío  en ratones disminuye los niveles de triglicéridos y colesterol protegiendo a los ratones del desarrollo de ateroesclerosis. En humanos, la alta actividad del TAM se correlaciona con reducción de los factores de riesgo cardiovasculares y un estudio retrospectivo demostró que la presencia de TAM está asociada con menor prevalencia de enfermedad cardiometabólica, particularmente en sujetos obesos. Los estudios sugieren  dos posibilidades de conexiones del TAM con el riesgo cardiometabólico: (1) el TAM puede comunicarse con otros órganos a través de la secreción de batoquinas para reducir el riesgo metabólico, (2) el TAM remueve glucosa y lípidos de la circulación para mejorar la salud cardiometabólica. Alternativamente, es posible que factores genéticos asociados con el desarrollo y la actividad del TAM puedan también estar asociados con  enfermedad cardiometabólica.

   El TAM es un órgano sensible a la insulina y los estudios en conejos demuestran que la infusión de insulina tiene un efecto directo sobre la captación de glucosa por el TAM durante la exposición leve al frío (20^oC por 48 horas), pero tiene poco efecto sobre la captación de glucosa en condiciones de calor. En humanos, la insulina aumenta la captación de glucosa en el TAM aproximadamente cinco veces durante condiciones de calor (una menor extensión que durante la exposición a 17^oC durante dos horas), aunque no está claro si la insulina activa la termogénesis en el TAM. En sujetos con DMT2, a pesar de la disminución de  la captación de glucosa en el TAM, el gasto total de energía y el metabolismo oxidativo son similares a los valores de sujetos controles. Sin embargo, la expresión de UCP1 en el TAM se correlaciona negativamente con la hemoglobina glucosilada (HbA1c). Estos datos sugieren que mientras la actividad/volumen del TAM es reducida en obesidad y DMT2, el TAM retiene su funcionalidad. Adicionalmente, la exposición al frío repetida incrementa la captación de glucosa por el TAM en sujetos con obesidad y DMT2 sugiriendo que la masa de TAM puede ser reclutada o que el TAM “dormido” se puede volver funcional. Esto puede representar un tratamiento para incrementar la actividad del TAM y el gasto de energía, promover pérdida de peso y mejorar la salud metabólica.

   La restricción calórica (RC) es definida como la reducción en la ingesta de energía por debajo de los niveles normales ad libitum sin malnutrición o privación de nutrientes esenciales. Los estudios en roedores, primates y humanos sugieren que la RC puede retardar el inicio de enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas relacionadas con la  edad e inducir la remisión de la DMT2. Los mecanismos a través de los cuales la RC disminuye el riesgo de enfermedades crónicas en humanos actualmente son incompletamente entendidos. En ratones, la RC por 12-20 semanas disminuye la tasa metabólica, la masa de TAM y la temperatura corporal. Los cambios en la masa de TAM no necesariamente se trasladan a la actividad del TAM y no está claro si la RC en animales delgados tiene algún efecto beneficioso sobre la actividad del TAM. La RC en ratones induce el desarrollo de tejido adiposo beige en el TAB subcutáneo y visceral, lo cual puede ser requerido para incrementar la temperatura durante la alimentación. Los efectos de la RC sobre la actividad del TAM en individuos con peso normal son desconocidos, pero en sujetos obesos se especula que la RC puede provocar el reclutamiento y la activación del TAM, contrarrestando la reducción de masa de TAM que se observa en la obesidad.

   Hay evidencia que la actividad del TAM es desregulada en individuos con bajo peso. La anorexia nervosa (AN) es un desorden de alimentación  de ayuno crónico que causa severa depleción  de la masa grasa y la masa libre de grasa en el cuerpo. Las mujeres con AN pueden tener una menor prevalencia de captación de glucosa por el TAM durante la exposición al frío en comparación con controles de peso normal. Defectos en la termogénesis de músculo esquelético también han sido identificados en pacientes con AN.

   Otro grupo de desórdenes con reducciones sustanciales en la masa grasa son las lipodistrofias. Los pacientes pueden tener pérdida de grasa en todo el cuerpo (lipodistrofia congénita) o en regiones discretas (lipodistrofia parcial familiar). Las lipodistrofias están asociada con resistencia a la insulina, diabetes, dislipidemias, enfermedad renal y enfermedad hepática grasa no alcohólica y hay también evidencia de desregulación de la actividad del TAM. Estos datos sugieren que la actividad del TAM está reducida en pacientes con lipodistrofia.  Por otra parte, las mutaciones específicas que resultan en lipodistrofia tienen efectos directos sobre la función de los adipocitos marrones.

   El incremento en el gasto de energía por arriba de la tasa metabólica basal en respuesta a la ingesta de alimentos es referido como termogénesis inducida por dieta (TID). La termogénesis que sigue a una comida se divide en: (1) termogénesis obligatoria y (2) termogénesis facultativa. La termogénesis obligatoria es el acompañamiento necesario de todos los procesos metabólicos incluyendo digestión, absorción y almacenamiento de nutrientes ingeridos, mientras la termogénesis facultativa es regulada por centros hipotalámicos,  es el incremento en el gasto de energía en respuesta a la ingesta de comida y varía con la composición y el volumen de alimentos, por lo que es referida como TID. La TID en humanos adultos representa 5-15% del gasto de energía diario y un trabajo reciente identifica al TAM como contribuyente de la TID, lo cual se evidencia por el incremento en el consumo de oxígeno y el flujo sanguíneo que sigue a una comida mixta. En efecto, la actividad del TAM aumenta en la misma extensión observada durante la exposición al frío. Los efectos agudos de la TID observados en animales y humanos en respuesta a una comida con contenido variable de macronutrientes son diferentes a los observados cuando se administra crónicamente. En niños obesos, una comida rica en grasa resulta en una menor termogénesis en comparación con una comida isocalórica, isoproteica y baja en grasas. Más aún, los roedores mantenidos con una dieta rica en grasas tienen disminución del consumo de energía por el TAM y acumulan TAB.

   En ratas, una dieta baja en proteínas y rica en carbohidratos (74% carbohidratos,  6% proteínas) por 15 días aumenta la termogénesis basal y estimulada por noradrenalina e incrementa la expresión del gen Ucp1 en el TAM por 60% en comparación con  ratas alimentadas con dieta isocalórica, sugiriendo incremento de la actividad del TAM. Dos estudios independientes demuestran que una comida rica en carbohidratos estimula la captación de glucosa en el TAM a temperatura ambiente e incrementa el metabolismo oxidativo en el TAM. Adicionalmente, el consumo de carbohidratos estimula la secreción de insulina, la cual incrementa la captación de glucosa por el TAM. La insulina tiene efectos directos sobre el sistema nervioso simpático e incrementa la actividad y la termogénesis del TAM. Por tanto, es posible que los carbohidratos de la dieta puedan incrementar agudamente la actividad del TAM en parte vía secreción de insulina.

   En roedores, las dietas ricas en grasas de diferentes contenidos de grasa y duración incrementan el mARN Ucp1 y la expresión de proteínas en el TAM. La activación de la termogénesis en el TAM inducida por grasas puede ser puede ser mediada por la colecistoquinina (CCK), una hormona de saciedad secretada por las células I en la parte superior del intestino delgado siguiendo al consumo de grasas y proteínas. La CCK activa nervios simpáticos en el TAM e incrementa la termogénesis del TAM en ratas a través de la activación del receptor CCKA. El TAM humano utiliza ácidos grasos de la dieta en una pequeña proporción y si estos ácidos grasos estimulan la termogénesis a temperatura ambiente es desconocido.

   En roedores, dietas ricas en proteínas incrementan la expresión del gen Ucp1 en el TAM y disminuyen el peso corporal en comparación con dietas con una baja relación proteína/carbohidratos. En humanos, el incremento de proteínas de la dieta mientras se mantiene constante la ingesta de carbohidratos reduce la ingesta calórica ad libitum. Las dietas ricas en proteínas alteran el balance energético, ayudando a la pérdida de peso por reducción de la eficiencia de energía a través del incremento de la termogénesis. Sin embargo, hasta el presente no se ha explorado el efecto de las proteínas sobre la actividad del TAM y el efecto de las dietas ricas en proteínas sobre la pérdida de peso no es concluyente.

   Uno de los componentes de la dieta involucrados en la activación del TAM más extensamente estudiado es la capsaicina y los capsinoides que se encuentran en los pimentones y son potentes activadores del receptor de capsaicina (receptor transitorio potencial vanilloide 1, TRPV1). El TRPV1 está involucrado en la regulación de la temperatura corporal en roedores, primates y humanos y su activación incrementa y disminuye la termogénesis del TAM. Mientras la capsaicina es un potente irritante y puede causar dolor, sudoración y dolor en el pecho, los capsinoides son bien tolerados en humanos sanos y no provocan cambios en la presión arterial o la frecuencia cardiaca. Los capsinoides representan un suplemento más apropiado en humanos debido a su naturaleza no acre. En ratones, la administración de capsinoides incrementa la temperatura del TAM, el consumo de oxígeno en el cuerpo y la oxidación de grasas, mediados a través del TRPV1. En humanos, durante la exposición al frío, la administración de una dosis de capsinoide oral (9 mg) incrementa la captación de glucosa en el TAM sin alterar la temperatura de la piel. No está claro si la suplementación de capsinoides podría ser una estrategia efectiva para reclutar/activar TAM en humanos adultos. Una combinación de suplementación de capsinoides y exposición leve al frío podría ser una estrategia efectiva para reclutar/activar TAM en humanos, pero no está claro si los capsinoides inducen mejoras en otros parámetros metabólicos, como sensibilidad a la insulina, que se observan durante la exposición al frío.

   Las catequinas del té son fenoles naturales con actividad antioxidante. Un estudio determinó que la ingesta diaria de catequina/cafeína en humanos incrementa el gasto de energía y la oxidación de grasas en el cuerpo. En humanos, una bebida de catequina/cafeína  (615 mg catequina y 77 mg cafeína) incrementa el gasto de energía en una temperatura termoneutra  (27^oC), sugiriendo que la catequina activa el TAM en humanos. La administración de catequina (540 mg/día) por 12 semanas en mujeres incrementa la densidad de TAM cerca de 20%.

   El mentol es un compuesto que se encuentra en la menta y es un activador del canal de catión permeable a calcio, receptor transitorio potencial melastatina 8 (TRPM8). El TRPM8 es expresado en nervios sensoriales en la piel, sensor de temperatura fría y funciona como un canal disparado por ligando (mentol), induciendo una sensación de frío. El TRPM8 es expresado en TAM de ratón  y su activación por el mentol incrementa el mARN Ucp1 y la expresión de proteínas en el TAM. In vitro, el mentol incrementa la expresión de UCP1 en adipocitos humanos e in vivo, la administración transdermal de mentol incrementa el gasto de energía por 7 horas.

    Otros componentes de la dieta han sido identificados en estudios con roedores e influyen en la termogénesis del TAM y la marronización de TAB. Estos incluyen: ácido linoleico conjugado, caseína, curcumina y resveratrol, entre otros. Los estudios en humanos también han identificado compuestos de la dieta con potencial termogénico. Entre estos compuestos está el cinnamaldehído que se encuentra en el cinnamón e incrementa el gasto de energía y la oxidación postprandial de grasas in vivo. Adicionalmente, incrementa la expresión de UCP1 en adipocitos. El cinnamaldehído oral es bien tolerado, por lo que el consumo de cinnamón puede ser una manera efectiva de activar la termogénesis. Por otra parte, la administración oral de 25 mg/kg de efedrina a sujetos delgados y obesos incrementa la captación de glucosa por el TAM a temperatura ambiente. Sin embargo, el uso de efedrina en clínica podría ser  limitado por sus efectos como taquicardia y arritmias.

   La actividad física es otro componente importante del gasto de energía con efectos beneficiosos sobre la salud cardiovascular y ofrece protección  contra la obesidad, DMT2 y enfermedades metabólicas. El ejercicio mejora la sensibilidad a la insulina, incrementa la actividad mitocondrial en el TAB y la tolerancia a la glucosa y reduce los lípidos circulantes. Varios estudios han examinado la relación entre ejercicio y termogénesis del TAM. La activación del TAM y el ejercicio aumentan la temperatura corporal, mientras el ejercicio también induce activación simpática con el propósito de incrementar el gasto cardiaco y el flujo sanguíneo de los músculos esqueléticos activos. En humanos, el ejercicio consistentemente disminuye la actividad TAM. Es posible que el ejercicio incremente la termogénesis en músculo esquelético, reduciendo la necesidad de TAM para mantener la temperatura corporal en humanos, lo cual resulta en regresión de la masa de TAM, pero esto aún no está determinado. En roedores, el ejercicio resulta en marronización del TAB con un incremento de gotas de lípidos multiloculares y la regulación al alza de genes termogénicos (Ucp1, Prdm 16) en respuesta a la secreción de mioquinas como irisina y similar a meteorina. En humanos, el ejercicio no incrementa los niveles de irisina y tampoco induce la marronización del TAB en sujetos normoglucémicos, prediabéticos, sedentarios o entrenados  en ejercicio de resistencia. Estos datos sugieren que, al menos en humanos, la liberación de factores en el músculo esquelético  inducida por el ejercicio no aumenta la termogénesis en el TAM.

   En conclusión, el TAM es un órgano termogénico que incrementa el gasto de energía para generar calor. El TAM es activado por la exposición al frío y mejora la sensibilidad a la insulina y el aclaramiento de lípidos.  Los estudios sobre componentes de la dieta y TAM en ratones y humanos  han producido resultados conflictivos y no está claro si los componentes de la dieta y los compuestos bioactivos tienen efectos directos sobe la termogénesis  del TAM. El TAM humano muestra desregulación en estados nutricionales alterados como el exceso calórico (obesidad) o la deficiencia calórica (anorexia). Más aún, hay una regulación nutricional directa de la actividad del TAM por macronutrientes, componentes de la dieta y compuestos bioactivos, algunos de los cuales alteran el gasto de energía.  Las intervenciones nutricionales crónicas pueden representar una herramienta farmacológica útil para aumenta la masa y actividad del TAM y ayudar a la pérdida de peso y/o mejorar la salud metabólica.

Fuente: Suchacki KJ, Stimson RH (2021). Nutritional regulation of human brown adipose tissue. Nutrients 13: 1748.