Magnesio en obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2

El magnesio (Mg²⁺) es el segundo catión intracelular más abundante y el cuarto catión más abundante en el cuerpo humano. Casi todo el Mg²⁺ del cuerpo se encuentra en los huesos (aproximadamente 60%)  y los tejidos blandos (aproximadamente 40%), mientras <1% está en la sangre. Es un cofactor de cientos de reacciones enzimáticas, actuando sobre las enzimas como componente estructural o catalítico y sobre los sustratos. Un ejemplo de la actividad bioactiva del Mg²⁺ está en las reacciones que involucran al complejo Mg-ATP, el cual es un cofactor esencial de quinasas. Por esta razón, el Mg²⁺ es un factor limitante para muchas enzimas involucradas en el metabolismo de carbohidratos y energía. Más aún, el Mg²⁺ es esencial en el metabolismo intermediario para la síntesis de macromoléculas. Otras funciones vitales dependientes de Mg²⁺ son la contracción y relajación muscular, la función neurológica normal y la liberación de neurotransmisores.

   A nivel celular, la homeostasis de Mg²⁺ es regulada por la actividad coordinada de canales y transportadores en la membrana celular. Algunos de ellos son expresados ubicuamente, como el receptor potencial melastatina transitorio (TRPM) 7, el transportador de Mg²⁺ 1 (MagT1) y el miembro 1 de la familia de transportadores de soluto 41 (SLC41A1). Otros son tejido-específicos, como el TRPM6 expresado en riñón y colon, la ciclina y el dominio CBS del transportador de cationes metálicos divalentes M2 (CNNM2), expresado en el riñón y el CNNM4 expresado en el colon.

   La obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 son tres condiciones interrelacionadas que exhiben una serie de mecanismos fisiopatológicos atribuibles a la inflamación sistémica de “bajo grado”. El déficit de Mg²⁺  es frecuente en sujetos obesos y es una condición altamente prevalente en pacientes con diabetes y síndrome metabólico. Más aún, el Mg²⁺ incrementa el riesgo  de desarrollar diabetes tipo 2. Además, la depleción de Mg²⁺ puede promover la inflamación crónica tanto directamente como indirectamente modificando la microbiota intestinal.

  Entre las pruebas de laboratorio más frecuentemente usadas para evaluar el estatus de Mg2+  en la práctica clínica está la magnesemia.  Sin embargo, la magnesemia no se correlaciona con los “pooles” tisulares porque el Mg²⁺ en suero es un pequeño porcentaje del contenido de Mg²⁺ intracelular/total del cuerpo. Esta es una de las razones por las que la deficiencia de Mg²⁺ generalmente es subestimada en los desequilibrios electrolíticos. De acuerdo con los patrones de Mg²⁺ en la sangre, el rango de  referencia para la concentración de Mg²⁺ en suero es 0,75-0,95 mmol/L y la hipomagnesemia generalmente es definida como <0,70 mmol/l de Mg²⁺ en suero. Recientemente, un panel de expertos propuso que la secreción urinaria de Mg²⁺ también debe ser considerada. Específicamente, una magnesemia <0,82 mmol/L con excreción urinaria de Mg²⁺ de 40-80 mg/d debe ser considerada indicativa de deficiencia de Mg²⁺. Dado que el contenido de Mg²⁺ en suero es solo 1%  del Mg²⁺ total en el cuerpo y no es representativo del estatus intracelular global de Mg²⁺, la deficiencia de Mg²⁺ puede ser subestimada y persistir latente por años. La hipomagnesemia subclínica es responsable de una variedad de manifestaciones clínicas que no son específicas y puede superponerse con los síntomas de otros desbalances electrolíticos. Algunos de estos síntomas son depresión, fatiga, espasmos musculares y arritmias cardiacas. Más aún, el estatus de bajo Mg²⁺ crónico ha sido asociado con un incremento en el riesgo de enfermedades no trasmisibles crónicas, como osteoporosis y sarcopenia. La depleción severa de Mg²⁺, definida como una concentración de Mg²⁺ en suero <0,3-0,4 mmol/l, puede provocar arritmias cardiacas, tetania y convulsiones.

   Hay varias causas de hipomagnesemia y una de las más relevantes es una ingesta insuficiente. En efecto, varios estudios demuestran que la mayoría de la población en Europa y Norte América consume menos de la recomendación diaria de Mg²⁺ que es aproximadamente de 420 mg de Mg²⁺ para hombres adultos y 320 mg de Mg²⁺ para mujeres adultas. Este déficit deriva principalmente del estilo de dieta occidental que a menudo contiene solo 30-50% de la recomendación diaria de Mg²⁺. La dieta occidental está basada en el consumo masivo de alimentos procesados, agua desmineralizada y bajas cantidades de vegetales y legumbres, a menudo procedentes de tierras pobres en Mg²⁺. La hipomagnesemia también puede ser una consecuencia de condiciones patológicas preexistentes. Por ejemplo, la depleción de Mg²⁺ es frecuente en sujetos afectados por alteración de la absorción gastrointestinal causada por enfermedad celíaca, enfermedades intestinales inflamatorias o en presencia de cáncer de colon, bypass gástrico y otros desórdenes gastrointestinales menores. Causas adicionales de déficit de Mg²⁺ son la diabetes mellitus tipo 1, desórdenes renales y desbalances hidro-electrolíticos. La hipomagnesemia también está asociada, a través de diferentes mecanismos moleculares, con el uso frecuente de varios medicamentos como diuréticos (furosemida, tiazidas), inhibidores del receptor de factor de crecimiento epidermal (cetuximab), inhibidores de calcineurina (ciclosporina A), cisplatina y algunos anti-microbianos (rapamicina, aminoglucósidos, antibióticos, pentamidina, foscaret, anfotericina B). Adicionalmente, el amplio uso de inhibidores de la bomba de protones (PPI-omeprazole, pantoprazole, esomeprazole), los cuales generalmente son considerados seguros, inducen hipomagnesemia en 13% de los casos, pero el mecanismo subyacente es aún desconocido. Más aún, el abuso de etanol resulta en deficiencia de Mg²⁺.

   Un bajo estatus de Mg²⁺ también puede tener origen genético y derivar de mutaciones de genes como TRPM6, CLDN16-19 (Claudina 16 y 19), KCNA1 (canal de potasio disparado por voltaje subfamilia A miembro 1), CNNM2. Estas mutaciones resultan en una severa hipomagnesemia acompañada por pérdida de calcio, insuficiencia renal, convulsiones y retardo mental. Desde un punto de vista fisiológico, el déficit de Mg²⁺ se puede observar después de una actividad deportiva intensa con un incremento en la sudoración, en mujeres postmenopáusicas sanas o durante la lactancia. Más aún, el estatus de Mg²⁺ generalmente está alterado en adultos mayores. Una deficiencia moderada o subclínica de Mg²⁺ induce una inflamación de bajo grado crónica sostenida por la liberación de citoquinas inflamatorias y la producción de radicales libres, lo cual exacerba un estado inflamatorio pre-existente. Por esta razón la depleción de Mg²⁺ es considerada un factor de riesgo para condiciones patológicas que se caracterizan por inflamación crónica como hipertensión arterial y desórdenes cardiovasculares, pero también síndrome metabólico y diabetes. 

   La obesidad es el resultado de dietas no saludables, altas en calorías pero pobres en nutrientes esenciales. Como consecuencia, los sujetos obesos a menudo son deficientes en Mg²⁺. El National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) subraya que el déficit de Mg²⁺ es más prevalente en sujetos con índice de masa corporal (IMC) en el rango obeso que en la población normal. Por otra parte, el estudio CARDIA, desarrollado con más 5000 sujetos, indica que la ingesta de Mg²⁺ está inversamente asociada con la incidencia de obesidad y con los niveles de proteína C reactiva. Adicionalmente, en modelos animales de obesidad inducida por dieta, la suplementación de Mg²⁺ previene la acumulación de tejido adiposo y estudios en humanos reportan una asociación inversa entre la ingesta de Mg²⁺ y los marcadores de adiposidad, como IMC y circunferencia de la cintura.

   En los sujetos obesos, la mayor parte de la energía de la dieta deriva de granos refinados y azucares simples, consecuentemente, su catabolismo hepático de glucosa es muy activo. Varias enzimas claves de las rutas de oxidación de la glucosa son dependientes de Mg²⁺. El Mg²⁺ también es necesario para la activación de vitamina B1 en difosfato de tiamina (TDP) que es otra coenzima crítica del metabolismo oxidativo. Las enzimas dependientes de TDP requieren de Mg²⁺ para alcanzar su activación óptima. Por tanto, bajas concentraciones intracelulares de Mg²⁺ y/o TDP pueden alterar el metabolismo oxidativo de la glucosa. En el hígado, una disminución de la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa, dependiente de Mg²⁺ y TDP puede desviar el metabolismo de la glucosa hacia la fase oxidativa de la ruta de la pentosa fosfato, generando un exceso de NADPH. La NADPH proporciona el potencial redox esencial para rutas sintéticas incluyendo biosíntesis de ácidos grasos, promoviendo un incremento en la síntesis de triglicéridos y lipoproteínas de muy baja densidad y, por consiguiente, un mayor almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos que aumenta la extensión de la obesidad y el riesgo de co-morbilidades como dislipidemia, síndrome metabólico y diabetes tipo 2.  

   Los sujetos obesos a menudo también son deficientes en vitamina D, tanto en presencia como en ausencia de diabetes tipo 2,  y el Mg²⁺ es esencial para la síntesis y activación de vitamina D. El estatus óptimo de Mg²⁺ puede ser fundamental para optimizar el estatus de vitamina D. Debido a su rol en el sistema renina-angiotensina y sus propiedades inmunomoduladoras, la deficiencia de vitamina D es identificada como un potencial factor de riesgo en desórdenes cardiometabólicos, incluyendo resistencia a la insulina, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares. Más aún, la deficiencia latente crónica de Mg²⁺ y/o la deficiencia de vitamina D predisponen a los sujetos obesos no diabéticos a un mayor riesgo de enfermedades cardiometabólicas. El mantenimiento de un estatus normal de Mg²⁺ mejora el efecto beneficioso de la vitamina D sobre los indicadores de riesgo cardiometabólico. Un estudio en mujeres sanas demostró un significativo incremento en la concentración de Mg²⁺ en suero en las obesas pero no en las no obesas  después de la inyección intramuscular de vitamina D que probablemente fue causado  por el aumento de la retención renal de Mg²⁺ inducido por vitamina D y enfatizado por la deficiencia de Mg²⁺ en las mujeres obesas. 

   La obesidad y el síndrome metabólico se caracterizan por excesiva acumulación de grasa en el cuerpo. Sin embargo, mientras la obesidad solamente implica la acumulación de exceso de grasa en el cuerpo, el síndrome metabólico es un desorden de acumulación y uso de energía, promovido por la inflamación sistémica de bajo grado,  que resulta en adiposidad central, hipertensión arterial, dislipidemia o resistencia a la insulina. Muchos estudios han encontrado una correlación positiva entre la baja ingesta de Mg²⁺ en la dieta y el riesgo de síndrome metabólico, independientemente de otros factores de riesgo como edad, género, IMC, raza, nivel educacional, estatus marital, tabaquismo, ingesta de alcohol, ejercicio, ingesta de energía, porcentaje de calorías derivado de grasas saturadas, uso de antihipertensivos o medicamentos lípidos. La ingesta de Mg²⁺ en la dieta está inversamente asociada con la prevalencia de síndrome metabólico. El síndrome metabólico incrementa exponencialmente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedad cardiovascular y, en general, la morbilidad y mortalidad. La adecuada ingesta de Mg²⁺ reduce el riesgo cardiometabólico y está asociada con una reducción de enfermedades cardiovasculares, diabetes y toda causa de mortalidad. Los altos niveles circulantes de Mg²⁺ están asociados con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular, principalmente enfermedad de arteria coronaria. La baja ingesta de Mg²⁺ crónica en la dieta provoca deficiencia de Mg²⁺ intracelular y en suero. Esto es particularmente evidente en personas obesas con síndrome metabólico, adultos mayores  y personas con resistencia a la insulina.

   El Mg²⁺ es un antagonista natural del Ca²⁺ y su efecto metabólico está de acuerdo con la concentración de Ca²⁺. Un estudio reciente sugiere que una alta ingesta de Ca²⁺ en la dieta reduce el riesgo de síndrome metabólico. Otros datos experimentales sugieren que  una alta relación Ca²⁺/Mg²⁺ intracelular, inducida por una dieta rica en Ca²⁺ pero pobre en Mg²⁺, puede provocar hipertensión arterial, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Los sujetos que ingieren la recomendación diaria de Ca²⁺ y Mg²⁺ tienen reducido riesgo de síndrome metabólico. El Mg²⁺ y el Ca²⁺ trabajan juntos para regular la respuesta metabólica  de sujetos con sobrepeso u obesos y una relación Ca²⁺/Mg²⁺ desbalanceada maximiza el efecto de su simple deficiencia.

   La diabetes tipo 2 a menudo está asociada con una alteración de la homeostasis de Mg²⁺ y la ingesta de Mg²⁺ está inversamente asociada con el riesgo de diabetes tipo 2 de una manera dosis-respuesta. Los estudios epidemiológicos reportan una alta prevalencia de hipomagnesemia en sujetos con diabetes tipo 2. La depleción de Mg²⁺ en pacientes con diabetes tipo 2 es causada principalmente por una baja ingesta y un incremento en la pérdida urinaria de Mg²⁺, probablemente resultado de una alteración de la función renal. Los hallazgos recientes demuestran que la hipomagnesemia está fuertemente asociada con la progresión de la diabetes tipo 2. En particular, debido a que la insulina regula la homeostasis de Mg²⁺ y al mismo tiempo el Mg²⁺ es un determinante significativo de la señal post-receptor de la insulina. La influencia del Mg²⁺ sobre el metabolismo de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la acción de la insulina podría explicar la asociación negativa entre la ingesta de Mg²⁺ y la incidencia de diabetes tipo 2.

   La secreción de insulina es iniciada por la entrada de Ca²⁺ que es competitivamente inhibida por el Mg²⁺ extracelular y, por consiguiente, la insulinemia se correlaciona inversamente con la magnesemia. La glucosa circulante es tomada fácilmente por las células β pancreáticas a través del transportador de glucosa 2 (GLUT2) y convertida en glucosa-6-fosfato (G6P) por la glucosa quinasa (GK). La oxidación de G6P en la glucólisis determina un incremento en la relación ATP/ADP que provoca el cierre de los canales de K⁺ sensibles a ATP (canales KATP) y, en consecuencia, la despolarización de la membrana seguida por la abertura de canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje. El incremento en la concentración intracelular de Ca²⁺ dispara la fusión de los gránulos que contienen insulina con la membrana y la liberación  de su contenido. Los mecanismos moleculares por los cuales el Mg²⁺ contribuye a la resistencia a la insulina aún no son conocidos. Sin embargo, está aceptado que la deficiencia de Mg²⁺ tiene un significativo impacto sobre la secreción de insulina y puede contribuir a la disfunción de células β en la diabetes tipo 2. Esto depende de los roles claves que juega el Mg²⁺ en la liberación de insulina inducida por  la señal dependiente de glucosa. Las actividades de la GK y muchas enzimas glucolíticas dependen del complejo Mg-ATP y una baja concentración intracelular de Mg²⁺ resulta en disminución del nivel de ATP en las células. Adicionalmente, el cierre de los canales KATP depende de la unión del ATP a la subunidad Kir6.2, mientras la abertura de estos canales depende de la unión del complejo Mg-ATP a la subunidad SUR1. La reducción  en los niveles intracelulares de ATP y el complejo Mg-ATP altera la regulación de los canales KATP. Esto provoca un incremento en la secreción basal de insulina e induce la hiperinsulinemia que contribuye a la exposición crónica de las células a la insulina y al desarrollo de resistencia a la insulina acompañada por inflamación de bajo grado. Más aún, la prolongada hiperinsulinemia típica de la resistencia a la insulina induce un incremento en la excreción renal de Mg²⁺, perpetuándose el círculo vicioso. Adicionalmente, las concentraciones fisiológicas de insulina y glucosa estimulan el transporte de Mg²⁺, incrementando el contenido intracelular de Mg²⁺. Una baja concentración intracelular de Mg²⁺ altera la respuesta celular a la insulina porque altera la actividad de la tirosina quinasa del receptor de insulina (IR) provocando el desarrollo de resistencia a la insulina post-receptor y disminución de la utilización de glucosa. En particular, el Mg²⁺ y el complejo Mg-ATP son reguladores claves de la ruta PI3K/AKT quinasa del IR. Esta ruta comienza con la autofosforilación del IR, lo cual dispara la cascada de señalización intracelular. La proteína sustrato del receptor de insulina (IRS) activa principalmente a la fosfatidilinositol-4,5-bifosfato-3-quinasa (PI3K), la cual genera al segundo mensajero fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). El PIP3 activa a la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinositido (PDK1), la cual activa a la AKT. La AKT regula las acciones metabólicas de la insulina, incluyendo la captación de glucosa por la movilización de GLUT4 en músculo esquelético y tejido adiposo, la síntesis de glucógeno, la síntesis de proteínas y la lipogénesis. Por esta razón, a menor concentración intracelular de Mg²⁺, mayor es la cantidad de insulina requerida para metabolizar la misma carga de glucosa, indicando disminución de la sensibilidad a la insulina. Todos estos datos subrayan que la acción de la insulina es estrictamente dependiente de la concentración intracelular de Mg²⁺.

   La deficiencia de Mg²⁺ también puede contribuir a la diabetes tipo 2 a través de la modulación de la ATPasa Na⁺/K⁺ que es crucial para el mantenimiento del potencial de membrana y la baja concentración intracelular de Na⁺. Los iones Mg²⁺ manejan el cambio conformacional de la bomba de sodio cuya disfunción ha sido correlacionada con diabetes tipo 2. Más aún, los polimorfismos de nucleótido en el gen TRPM6 están asociados con mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 porque el TRPM6 no puede ser activado por la insulina en presencia de estas mutaciones. La observación que varios tratamientos farmacológicos para la diabetes, como la metformina, incrementan los niveles de Mg²⁺ apoyan esta noción y sugieren una sustancial interdependencia entre deficiencia de Mg²⁺ y el desarrollo de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. La deficiencia de Mg²⁺ no puede ser una consecuencia secundaria de la diabetes tipo 2, sino que puede contribuir a la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa, provocando diabetes tipo 2. Por otra parte, la deficiencia de Mg²⁺ en niños obesos puede ser secundaria a una ingesta disminuida de Mg²⁺ en la dieta. Los niños obesos muestran menores niveles de Mg²⁺ en suero que los niños con peso normal. En niños y adolescentes obesos, la concentración sanguínea de Mg²⁺ se correlaciona inversamente con el grado de obesidad y está relacionada con un perfil de lípidos en suero desfavorable y mayor presión sanguínea sistémica que los controles sanos.

   La ingesta de alimentos ricos en Mg²⁺, incluyendo granos, nueces, legumbres y vegetales verdes, está asociada con una menor incidencia de obesidad, síndrome metabólico y diabetes tipo 2. Sin embargo, debido a factores agronómicos y ambientales así como el procesamiento de alimentos, el contenido de Mg²⁺ en frutas y vegetales ha disminuido en los últimos 50 años y puede ser necesario utilizar la suplementación oral de Mg²⁺ que ha demostrado tener efecto  beneficioso en el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2.  Este efecto probablemente es debido a la corrección de una deficiencia de Mg²⁺ latente. La suplementación de Mg²⁺ también mejora el control de la presión arterial y la resistencia vascular en pacientes con hipertensión esencial. Este resultado puede ser explicado por la evidencia que el Mg²⁺ es un antagonista de Ca²⁺, incrementa la síntesis de vasodilatadores como prostaciclina y óxido nítrico  e inhibe las calcificaciones vasculares a través de la modulación del canal TRPM6. De acuerdo con la literatura, la dosis de Mg²⁺ varía desde 250 mg hasta 600 mg con una media de 380 mg. El tiempo de suplementación de Mg²⁺ varía de desde 7 días hasta 6 meses con una media de aproximadamente tres meses. Sin embargo, no hay consenso acerca del tipo de sal de Mg²⁺ a usar. Sulfato, óxido, carbonato, cloruro, citrato, malato, gluconato, lactato, aspartato, fumarato, acetil taurato, bis-glicinato y pidolato han sido empleados en la suplementación de Mg²⁺. En parte, las diferencias en la biodisponibilidad de la sal de Mg²⁺ se deben a su diferente solubilidad.

   En conclusión, la obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico son condiciones que se caracterizan por inflamación de bajo grado crónica  parcialmente atribuible a deficiencia de Mg²⁺. En las enfermedades metabólicas, un bajo estatus de Mg²⁺ debido principalmente a dietas no saludables contribuye a generar un ambiente pro-inflamatorio que exacerba la alteración metabólica. La suplementación de Mg²⁺ promueve la corrección de este círculo vicioso, pero hasta el momento es difícil interpretar si los efectos beneficiosos del Mg²⁺ ocurren a través de una acción directa sobre las rutas metabólicas o una acción indirecta sobre la inflamación, o ambos.

Fuente: Piuri G et al (2021). Magnesium in obesity, metabolic síndrome and type 2 diabetes.  Nutrients 13: 320.