La relación entre eritrocitos y diabetes mellitus

La diabetes mellitus (DM) describe un grupo de desórdenes metabólicos caracterizados por hiperglucemia y defectos en la secreción de insulina y/o acción de la insulina. Factores hereditarios, obesidad, carencia de actividad física, dieta de mala calidad, estrés, urbanización, tolerancia a la glucosa alterada e hipertensión arterial puede incrementar el riesgo de diabetes. La hiperglucemia crónica en pacientes con diabetes está asociada con daño a largo plazo y disfunción de diferentes órganos, particularmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos, lo cual eventualmente resulta en diversas complicaciones diabéticas. Estas complicaciones no solo incrementan el riesgo de  morbilidad y mortalidad sino que también reducen la calidad de vida de los pacientes. A pesar de los avances en tecnología médica y la extensa investigación sobre diabetes, se mantiene una enfermedad metabólica que persiste a lo largo de la vida y es difícil de curar. Los eritrocitos o células sanguíneas rojas son las células que más consumen glucosa. En presencia de hiperglucemia de larga duración, la estructura, el metabolismo y la función de los eritrocitos inevitablemente experimentan una serie de cambios que afectan la hemoreología y la microcirculación. 

   Los eritrocitos son las células más abundantes en la sangre. Su flexibilidad permite que puedan pasar a través de los capilares libremente, transportando oxígeno a los tejidos y dióxido de carbono a los pulmones. La hemoglobina (Hb), la principal proteína transportadora de oxígeno, es la proteína más abundante en los eritrocitos. La membrana en los eritrocitos juega un rol importante en el mantenimiento de la estabilidad de la morfología y la función celular. La deformación, agregación y adhesión permiten a los eritrocitos transportar oxígeno. La forma bicóncava atípica y el pequeño volumen de los eritrocitos hacen una gran relación área de superficie/volumen que permite que el oxígeno y el dióxido de carbono entren y salgan de la célula rápidamente. Además de transportar oxígeno y dióxido de carbono, los eritrocitos también tienen funciones inmunes, como aumento de la fagocitosis, defensa contra infecciones, reconocimiento y transporte de antígenos y aclaramiento de complejos inmunes circulantes. Los eritrocitos son producidos en la médula ósea y liberados en la circulación sanguínea después de aproximadamente siete días de maduración. La producción de eritrocitos en la médula ósea ocurre con una tasa de más de 2 millones de células por segundo y es controlada por la eritropoyetina (EPO). La vida promedio de estas células es de 100-120 días y los eritrocitos envejecidos son degradados principalmente en el sistema retículoendotelial del bazo  y el hígado. La destrucción y generación de eritrocitos ayuda a mantener un balance dinámico y a mantener estable el número de eritrocitos en humanos. 

   Como componente importante de la circulación sanguínea, el eritrocito es un indicador sensible del estatus de salud del cuerpo.  Algunos parámetros del eritrocito, como la concentración de Hb, el hematocrito y la tasa de sedimentación de los eritrocitos (ESR) pueden ser medidos directamente de la sangre, mientras algunos parámetros como volumen celular medio (VCM), Hb celular media o concentración de Hb celular media solo pueden ser calculados a partir de múltiples medidas métricas. Estos parámetros reflejan el estado de los eritrocitos desde varios ángulos y pueden ser usados para explorar la morfología, estructura, función y producción de eritrocitos en el diagnóstico de algunas enfermedades. 

   La morfología normal de los eritrocitos es esencial para su supervivencia y capacidad para transportar oxígeno. En sujetos sanos, los llamados eritrocitos “en forma de bolo” considerados como las células más deformables, son los más abundantes (55%), seguidos por los discocitos (44%), los cuales son considerados células más rígidas. Las células deformadas, principalmente equinocitos y knizocitos, no exceden un valor promedio de 1%. Comparado con un control sano, el número de células deformadas no tiene diferencia significativa con diabéticos sin complicaciones vasculares. Sin embargo, en pacientes con vasculopatía hay un incremento significativo en discocitos (60%) y una disminución de células en forma de bolo. Los esferocitos son reportados en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) mientras esferocitos y equinocitos están presente en sangre periférica de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La esferocitosis parece estar asociada con hiperglucemia, mientras los equinocitos en DMT2 pueden estar relacionados con un perfil plasmático anormal de lípidos y una concentración aumentada de lípidos peróxidos.  En un estudio reciente se reporta que con un incremento en la concentración de glucosa, el perímetro de los eritrocitos aumenta y el área de eritrocitos disminuye con el incremento de irregularidades en la membrana del eritrocito. En otro estudio, los pacientes diabetes tienen más acantocitos, formas deformadas y estomatocitos en comparación con los controles. Después de recibir tratamiento efectivo, la morfología de los eritrocitos fue restaurada a la morfología normal. Entonces, cuando el ambiente interno del cuerpo cambia, el número de eritrocitos bicóncavos disminuye y el número de eritrocitos deformado aumenta gradualmente, lo cual incrementa el riesgo de complicaciones diabéticas. 

   El volumen corpuscular medio (VCM) se refiere al volumen promedio de un eritrocito y usualmente es calculado indirectamente. Un valor alto del coeficiente de variación de VCM refleja mayor heterogeneidad del VCM, la cual usualmente es causada por perturbaciones en la maduración y degradación de eritrocitos. Incrementos en VCM y coeficiente de variación de VCM indican inconsistencias en el tamaño de los eritrocitos. En la práctica clínica, estas mediciones a menudo son combinadas para el diagnóstico diferencial de anemia. El VCM y el coeficiente  de variación se relacionan positivamente con la HbA1c y la ocurrencia de retinopatía diabética. El VCM es también un potencial factor de riesgo de enfermedad arterial periférica y está relacionado con la severidad de la enfermedad, por lo que puede ser usado como predictor de complicaciones diabéticas macrovasculares. Los valores altos de coeficiente de variación de VCM están asociados con incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular y enfermedad renal en adultos con diabetes. Los eritrocitos con alto coeficiente de variación de VCM usualmente tienen disminuida la deformidad y los niveles antioxidantes afectando el flujo sanguíneo en la microcirculación e incrementando la respuesta inflamatoria. Usualmente, el coeficiente de variación de VCM aumenta cuando la producción de eritrocitos es inefectiva (por ejemplo, deficiencia de hierro, anemia crónica y deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico) y disminuye cuando ocurre destrucción de eritrocitos (por ejemplo, hemólisis). 

   La hemorreología se enfoca primariamente en las características reológicas macroscópicas y microscópicas de la sangre y los vasos sanguíneos observando propiedades reológicas como viscosidad de la sangre, flujo sanguíneo, aglutinación, deformación y agregación de eritrocitos. Entre estas propiedades, la deformación, la agregación y la fluidez de la membrana de eritrocitos han sido relacionadas  con la diabetes y las complicaciones diabéticas.

   La deformidad es una propiedad inherente de los eritrocitos que afecta la viscosidad de la sangre. La deformación de los eritrocitos se debe a su especial forma dinámica  de la membrana celular que le permite llevar oxígeno a los tejidos y órganos a través de la microcirculación para asegurar una perfusión efectiva. La oxidación de la glucosa y la glicación de proteínas causadas por la hiperglucemia asociada a la diabetes pueden inducir varias modificaciones en las propiedades mecánicas y reológicas de los eritrocitos. Las altas concentraciones de glucosa resultan en glucosilación de la membrana del eritrocito y reducen su deformidad. La deformación de eritrocitos está disminuida en pacientes con DM y la consiguiente rigidez hace difícil que puedan pasar a través de los microvasos causando disturbios de la microcirculación. La deformidad de los eritrocitos también está disminuida en pacientes diabéticos con desórdenes del metabolismo de lípidos. La reducción de la deformidad de los eritrocitos disminuye su vida media y la agregación de eritrocitos dañados en los microvasos impide el flujo sanguíneo, lo cual eventualmente provoca hipoxia en los tejidos del cuerpo. En conjunto, estos factores incrementan la tasa de complicaciones diabéticas. 

   La agregación se refiere a la capacidad de los eritrocitos para adherirse unos con otros. El contenido total de proteínas (glucoproteínas en particular) de la membrana del eritrocito disminuye en pacientes con diabetes, mientras la actividad sialidasa aumenta, lo cual a su vez, disminuye los ácidos siálicos en la superficie del eritrocito. Como resultado, la carga negativa superficial  de la célula disminuye, y l agregación de eritrocitos aumenta. El aumento de agregación y adhesión dificulta que los eritrocitos se dispersen en células simples cuando la sangre fluye con una alta tasa de tensión. Los eritrocitos agrupados bloquean los vasos sanguíneos y causan perfusión insuficiente de los tejidos e isquemia e hipoxia que afectan seriamente el flujo sanguíneo y el transporte de oxígeno. El estrés de tensión crítico (ETC) es un parámetro clave que refleja la capacidad de agregación de los eritrocitos. En pacientes con nefropatía diabética, el ETC y la capacidad de agregación de los eritrocitos aumenta y la velocidad del flujo sanguíneo disminuye. Los pacientes con alto ETC tienen un mayor riesgo de desarrollar nefropatía diabética. Por tanto, el ETC también puede ser usado como indicador para explicar los cambios hemoreológicos en los pacientes con enfermedad microvascular diabética. La imagen microscópica de la tasa de agregación de eritrocitos en el pie diabético demuestra la formación de agregados globulares (patológicos) en plasma y suero. Por tanto, el estado de agregación de eritrocitos en plasma y suero podría ser usado como un factor de riesgo de pie diabético. 

   La fluidez de la membrana de los eritrocitos se refiere a la fluidez lateral relativa de proteínas y lípidos en la estructura de la membrana. Muchas funciones importantes de las biomembranas están relacionadas con la fluidez de la membrana, incluyendo el  metabolismo celular y la transducción de señal, esenciales para el mantenimiento de sus actividades normales. La fluidez de la membrana es una medida cuantitativa de lípidos en la membrana. Las fluctuaciones descontroladas de glucosa sanguínea y el estrés  oxidativo son comunes en pacientes con DMT1 y pueden dañar las células sanguíneas, particularmente afectan la fluidez de la membrana de los eritrocitos y causan complicaciones diabéticas. La estructura molecular de la bicapa de lípidos de los eritrocitos está alterada en pacientes con DM. La disminución de la fluidez de la membrana de los eritrocitos causada por un aumento de glucosilación no enzimática, especies reactivas de oxígeno y peroxidación de lípidos puede ser un indicador de retinopatía en pacientes con DMT1. El cambio de fluidez de los eritrocitos de pacientes diabéticos  incrementa su agregación y debilita su deformación provocando alteraciones en su metabolismo. Por tanto, el incremento en la agregación y la disminución de la deformación y fluidez causada por hiperglucemia puede provocar alta viscosidad y coagulación  sanguínea que resultan en desórdenes de la microcirculación y una importante causa de complicaciones macrovasculares y microvasculares de la diabetes.  

   La HbA1c es una de las producciones de glucosilación no enzimática y refleja el nivel promedio de glucosa sanguínea en el cuerpo en las 6-8 semanas pasadas. Clínicamente, la HbA1c usualmente es usada como un importante indicador diagnóstico de diabetes. Cuando la concentración de glucosa aumenta en la sangre, se une a la Hb en los eritrocitos. Una vez formada, la HbA1C no se descompone fácilmente. La HbA1c tiene alta afinidad por el oxígeno, por tanto, altas concentraciones de HbA1c dificulta la liberación de oxígeno a las células y reduce la función transportadora de oxígeno de los eritrocitos. Hay una correlación positiva entre HbA1c y retinopatía diabética causada por la reducida afinidad por el oxígeno de los eritrocitos. La hipoxia local también resulta en el engrosamiento de la membrana basal glomerular  e induce nefropatía diabética. Muchos estudios demuestran que las concentraciones de HbA1c están relacionadas con enfermedades macrovasculares y microvasculares. Cuando la HbA1c se combina con otros indicadores de eritrocitos, como la fluidez de la membrana, puede ser mejor indicador de retinopatía  diabética.

   La Hb fetal (HbF) es el mayor componente de Hb durante la vida intrauterina, disminuye rápidamente después del nacimiento para alcanzar una concentración de menos de 0,5% en niños normales y adultos. En comparación con la HbA, la HbF tiene menor afinidad por el 2,3-bifosfoglicerato, lo cual permite la transferencia prenatal de oxígeno de la madre al feto. Sin embargo, su fuerte unión con el oxígeno hace difícil que la oxihemoglobina F pueda disociarse del O2 y requiere una presión parcial de oxígeno mucho menor, lo cual disminuye el intercambio de oxígeno entre los vasos sanguíneos y los tejidos en el cuerpo. Generalmente, la HbF aumenta en algunas hemoglobinopatías, anemia hipoplástica, anemia perniciosa y leucemia. La HbF también aumenta en los eritrocitos de pacientes con DM. Para compensar los cambios, la HbF se une al oxígeno con una mayor afinidad y libera oxígeno en una presión parcial mucho menor. Esto mejora el estado hipóxico del cuerpo cuando disminuye la capacidad de transportar oxígeno de la HbA1c en los pacientes con diabetes.

   El contaje de eritrocitos es el número de eritrocitos por microlitro de sangre y puede ser usado para monitorear el tratamiento de desórdenes sanguíneos o medicaciones que afectan los eritrocitos. Un bajo contaje de eritrocitos indica disminución de células que transportan oxígeno en la sangre (anemia). En algunos casos, un alto contaje de eritrocitos puede indicar que el cuerpo está compensando una condición que disminuye la oxigenación en el cuerpo. En otros casos, la causa puede estar relacionada con enfermedades o drogas que alteran la producción de eritrocitos. La eritropoyesis puede ser estimulada por un incremento en la síntesis  de EPO en respuesta a la hipoxia de los tejidos (riñón, en particular). Algunos pacientes con diabetes tienen elevada la eritropoyesis  y la vida media de los eritrocitos es acortada por 13%. La hiperglucemia, el  aumento de  la ósmosis y estrés oxidativo alteran la concentración de hierro y proteínas adentro y afuera de los eritrocitos y activan la ruta de eriptosis en los pacientes con diabetes. Las principales rutas de eriptosis en los pacientes con diabetes incluyen las rutas de ión calcio, factor activador de plaquetas y caspasas, las cuales interactúan una con otra. La disminución del contaje de eritrocitos en pacientes con DMT2 está asociado con complicaciones microvasculares. En el estado inicial de la nefropatía diabética, la anemia causada por deficiencia de EPO usualmente es una manifestación clínica temprana antes de la insuficiencia renal y el contaje de eritrocitos podría  ser usado como un indicador de daño celular intersticial relacionado con nefropatía diabética antes de la disminución significativa de la función renal.

   La tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) se refiere a la velocidad de sedimentación de los eritrocitos (VSE) en la sangre y fluctúa en un rango estrecho en personas sanas, pero incrementa en muchas condiciones patológicas. La VSE y la proteína C reactiva (PCR) juegan un rol como biomarcadores inflamatorios en el monitoreo del tratamiento de la osteomielitis de pie diabético. En pacientes diabéticos, si la VSE es <30 mm/h la probabilidad  de osteomielitis es baja, pero si la VSE es >60 mm/h  y el nivel de PCR es >7,9 mlg/dl la probabilidad de osteomielitis es alta y el tratamiento debe ser considerado. Un índice de masa corporal alto está asociado con un incremento en los marcadores inflamatorios incluyendo niveles de PCR y la VSE en los pacientes con polineuropatía diabética. En pacientes con DMT2, la VSE está asociada con la severidad de la enfermedad renal diabética. Por tanto, la VSE también puede ser usada como un indicador para evaluar el progreso de los pacientes con diabetes. 

   La diabetes está asociada con metabolismo celular alterado, pero la relación entre metabolismo  alterado y el desarrollo de complicaciones diabéticas es desconocida. Los eritrocitos son importantes células consumidoras de glucosa y el transportador de glucosa GLUT1  es el mediador del transporte transmembrana de glucosa independiente de insulina basado en el gradiente de concentración en los eritrocitos. Cuando la concentración de glucosa sanguínea aumenta, más glucosa entra en el eritrocito y acelera las rutas metabólicas de glucosa. Debido a la carencia de mitocondrias, la glucólisis es la principal fuente de energía de los eritrocitos. El ATP, producto de la glucólisis, es la sustancia energética esencial para una variedad de reacciones bioquímicas en los eritrocitos y mantiene la función normal de los eritrocitos como intercambio transmembrana de iones y lípidos y la deformación de los eritrocitos. La tasa de captación de glucosa, la actividad enzimática y la producción y utilización de metabolitos y ATP están alteradas en  los eritrocitos de pacientes con diabetes. El aumento del metabolismo de la glucosa en los eritrocitos de pacientes diabéticos ayuda en el consumo del exceso de glucosa sanguínea y reduce la formación de productos finales glucosilados, además puede incrementar la producción de NADPH vía ruta de la pentosa fosfato para reducir el estrés oxidativo en los eritrocitos. Sin embargo, el exceso de glucosa en eritrocitos entra en la ruta poliol cuya la activación por la aldolasa reductasa (AR) está relacionada con la ocurrencia de complicaciones diabéticas. En la ruta poliol, la glucosa es reducida por la AR a sorbitol, el cual es oxidado a fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa, resultando en la acumulación de sorbitol y fructosa. La alta actividad AR y concentración de sorbitol juegan roles importantes en la patogénesis de la neuropatía diabética en pacientes con DMT2.  El óxido nítrico (NO) producido por los eritrocitos está involucrado en la deformación de la célula en la microcirculación y la disminución de la biodisponibilidad de NO en los eritrocitos provoca disminución de la deformación y aumento de la adhesión, resultando en desórdenes de la microcirculación. Estos cambios en varios metabolitos en los eritrocitos de pacientes diabéticos están involucrados en la ocurrencia de complicaciones. 

   El estrés oxidativo se refiere a un estado en el cual las funciones oxidativas y antioxidantes del cuerpo están fuera de balance. En condiciones hiperglucémicas ocurre la auto-oxidación de la glucosa, la cual es considerada el principal mecanismo para la formación de radicales libres en los eritrocitos. Los productos finales de glicación avanzada (AGE) son formados vía glicación no enzimática de proteínas y lípidos por azucares como glucosa y fructosa. Los AGE son considerados como oxidantes pre-deformidad que pueden activar varias rutas de señalización para producir  ROS. La DM a menudo es acompañada por dislipidemia y la disminución del nivel de  glutatión (GSH) en pacientes con dislipidemia es de 30% en comparación con personas normales y el nivel de peroxidación de lípidos es el doble. La hiperglucemia también reduce la capacidad antioxidante disminuyendo los niveles de antioxidantes de los tejidos como vitamina E, GSH, catalasa y SOD. Los eritrocitos son vulnerables al estrés oxidativo y la oxidación de proteínas estructurales (como proteínas del citoesqueleto y la membrana plasmática) y proteínas funcionales (como las enzimas) puede afectar la función de los eritrocitos. Por tanto, incrementar la capacidad antioxidante y mejorar la estructura y función de los eritrocitos pueden ser maneras potencialmente  efectivas para prevenir y tratar complicaciones de la DM. 

   En conclusión, los eritrocitos son las células más abundantes en la circulación sanguínea y las primeras en percibir los cambios en la composición del plasma. Los eritrocitos son células únicas porque pierden todos los organelos cuando maduran, solamente conservan algunas rutas metabólicas para obtener energía y reducir el consumo de energía para funciones claves. Esto hace que los eritrocitos sean altamente sensibles a cualquier desorden. Los desórdenes del metabolismo de la glucosa en los pacientes con diabetes afectan profundamente la estructura morfológica y las funciones fisiológicas  de los eritrocitos y resultan en insuficiente perfusión de la microcirculación, hipoxia y estrés oxidativo que promueven la ocurrencia de complicaciones diabéticas y reducen la calidad de vida de los pacientes diabéticos. La hiperglucemia de larga duración, un indicador de DM, afecta la estructura y función de los eritrocitos. Dado el importante rol de los eritrocitos en el desarrollo patológico de complicaciones diabéticas, la correspondiente detección de indicadores de los eritrocitos también se correlaciona con la ocurrencia y progresión de estas complicaciones y, por tanto, puede proporcionar una valiosa referencia para la prevención, diagnóstico y tratamiento de la DM y sus complicaciones.  

Fuente: Wang Y et al (2021). The relationship between erythrocytes and diabetes mellitus. Journal of Diabetes Research Article ID 6656062.