Irisina como regulador metabólico

La irisina fue descubierta por Boström et al en 2012 e identificada como una mioquina disparada por el ejercicio, que presumiblemente es clivada de la porción extracelular de la fibronectina 5 que contiene un dominio tipo III (FNDC5)  por una proteasa desconocida. La irisina posteriormente se dirige al tejido adiposo donde puede inducir la transición de tejido adiposo blanco (TAB) a tejido adiposo marrón (TAM) y regular el gasto de energía. Los estudios recientes demuestran que la irisina no solamente es una mioquina sino también una adipoquina, con importantes funciones autocrinas y paracrinas. La carencia de irisina está asociada con una pobre respuesta de marronización del TAB, alteraciones del metabolismo glucosa/lípidos y disminución de la masa ósea en ratones. Otros estudios demuestran que la irisina también juega un potencial rol en el metabolismo óseo, incluyendo mejoramiento de la osteoblastogénesis y aumento de masa ósea y densidad mineral ósea (MO) en muchas condiciones fisiológicas y patológicas. La relevancia de la irisina en humanos ha sido demostrada y  la reciente identificación del receptor de irisina (integrina αV/β5) en osteocitos facilita nuevas investigaciones entre irisina y salud ósea. Sin embargo, hay controversia con relación a los niveles fisiológicos y los efectos biológicos de la irisina.

   El ejercicio físico ha sido utilizado como una herramienta efectiva en la prevención y manejo de obesidad, diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, y sus complicaciones. La mayoría de las mioquinas son expresadas por la contracción muscular y median los efectos beneficiosos del ejercicio sobre el metabolismo. La irisina es una de estas mioquinas. Ejercicio induce la activación transcripcional del gen que codifica al coactivador γ del receptor activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC1α) y, por consiguiente, incrementa su expresión en músculo esquelético humano. El PGC1α incrementa la termogénesis en el TAM regulando la biogénesis mitocondrial y aumentando la producción de UCP-1, el biomarcador del TAM. La activación del PGC1α estimula la expresión de FNDC5. La FNDC5 es una proteína de membrana expresada en el cerebro y el músculo esquelético que es clivada por una(s) proteasa(s) desconocida(s) después del ejercicio y se libera una proteína (irisina) que consiste en la mayor  parte del dominio III de la fibronectina.  Los niveles circulantes de irisina aumentan en individuos con actividades inducidas por el ejercicio y progresivamente disminuyen en individuos menos activos y sedentarios. El ejercicio de larga duración incrementa significativamente los niveles de expresión de PGC1α y FNDC5 en músculo esquelético en animales alimentados con dieta rica en grasas y dieta normal en comparación con los controles sedentarios. En humanos, el nivel de irisina en suero aumenta significativamente con el entrenamiento, lo cual está asociado con una reducción del tejido adiposo visceral abdominal y  la masa grasa corporal. Un estudio prospectivo y clínico controlado demostró que el ejercicio de resistencia de baja intensidad incrementa significativamente la irisina circulante en adultos mayores. Sin embargo, la irisina circulante está asociada con adiposidad, tolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina en personas de mediana edad. Estos resultados implican que la edad del individuo es importante para los cambios en los niveles circulantes de irisina. Otros dos estudios en humanos reportan un significativo incremento en la concentración de irisina con el ejercicio de alta intensidad. 12 semanas de ejercicio aeróbico o aeróbico combinado con ejercicio de resistencia resultan en un incremento en los niveles de irisina en suero, aunque el ejercicio de resistencia por sí mismo  es capaz de promover la expresión de irisina. A pesar de los datos que apoyan la correlación entre FNDC5/irisina y ejercicio, numerosos estudios tienen hallazgos   contradictorios y opuestos a los resultados previos en animales y humanos. Es de hacer notar que el ejercicio físico mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios desórdenes a través de varias rutas moleculares y mioquinas, pero FNDC5/irisina no es el único factor involucrado en este proceso. Varios genes son activados en el músculo esquelético por el ejercicio, lo cual puede contribuir a mejorar la salud.

   El tejido adiposo es altamente complejo y heterogéneo, con muchos roles fisiológicos y patológicos. TAB y TAM son dos tejidos adiposos típicos derivados de linajes diferentes y funciones inversas. La principal función del TAB es almacenar energía en forma de triglicéridos, mientras el TAM puede disipar energía como calor a través del desacoplamiento de la respiración mitocondrial. En años recientes, se ha descrito un tercer tipo de células termogénicas, llamadas adipocitos beige, con capacidad para incrementar la termogénesis. Los inducibles adipocitos beige son distintos de los clásicos adipocito marrones, pero exhiben varias características bioquímicas comunes como incrementar la expresión del gen UCP1 y la capacidad para disipar energía a través de una respuesta termogénica. La UCP1 existe en la endomembrana mitocondrial y desacopla el transporte de electrones de la producción de ATP. Muchas hormonas y citoquinas pueden promover el metabolismo de lípidos e incrementar el gasto de energía a través de mecanismos autocrinos o endocrinos. Entre ellas, la irisina es una adipomioquina que incrementa el gasto de energía y regula la termogénesis. La irisina y su precursor FNDC5 juegan un rol en la marronización del TAB y la activación de genes termogénicos. Además de la irisina, la hormona paratiroidea (PTH) es también un efectivo mediador transcripcional para regular el programa termogénico en adipocitos blancos o marrones. Más aún, la PTH tiene varios efectos metabólicos que parecen opuestos a los de la irisina.  En particular, un hallazgo pre-clínico reciente sugiere la existencia de una interrelación entre PTH y metabolismo de irisina. 

   Aunque está demostrado que la irsina juega un rol esencial en la inducción de la marronización del TAB y la regulación del gasto de energía en estudios en animales, la función de la irisina en humanos aún no está completamente dilucidada. Los estudios sobre la función de FNDC5/irisina en humanos son escasos y se mantiene la controversia si los resultados acerca de la marronización obtenidos en modelos de roedores pueden ser extrapolados a los humanos. Varias razones pueden, al menos en parte, explicar esta controversia. (1) El efecto marronizante de la irisina en humanos se observa solamente después de la formación de adipocitos maduros, lo cual puede explicar al menos parcialmente los reportes conflictivos de los efectos de la irisina sobre los adipocitos humanos. (2) La irisina puede ejercer efectos diferenciales dependiendo de localización/tipo del tejido adiposo. Los adipocitos derivados de diferentes células progenitoras exhiben distintos patrones de expresión de genes y pueden responder de diversas maneras a la irisina. (3) El programa de genes termogénicos inducido por la irisina es mediado por una ruta de señalización a través de la integrina αVβ5. La expresión de este receptor puede diferir en los distintos tipos de adipocitos y, por tanto, las respuestas a la irisina pueden ser diferentes.

   El potencial efecto protector de la irisina contra las enfermedades relacionadas con la obesidad puede ser parcialmente atribuido a sus propiedades anti-inflamatorias a través de la activación de varias rutas de señalización. La irisina cambia marcadamente la actividad de los macrófagos, mejorando su capacidad para la fagocitosis y reduciendo la intensificación de procesos conectados con la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por otra parte, la irisina puede atenuar directamente el proceso inflamatorio suprimiendo la expresión de citoquinas pro-inflamatorias.  La infiltración de macrófagos en el TAB está asociada con la obesidad causando un cambio fenotípico en estas células de un estado anti-inflamatorio M2 a un estado pro-inflamatorio M1. La irisina puede revertir este proceso estimulando la polarización de macrófagos de los tipos M1 a M2. Adicionalmente, la irisina reduce la expresión de TNF-α, Il-6, MCP1α y MIP1α, mientras aumenta la expresión de IL-10 en tejido adiposo visceral y subcutáneo en humanos. Además de adipocitos y macrófagos, la irisina también está involucrada en efectos anti-inflamatorios de otros tejidos y órganos.

   La FNDC5 es una proteína transmembrana que incluye un péptido señal, dos dominios fibronectina y un dominio hidrofóbico insertado en la membrana celular.  En humanos, se han identificado tres variantes del gen FNDC5 distribuidas con diferentes niveles de expresión en varios tejidos incluyendo corazón, cerebro, hígado, músculos esqueléticos, páncreas y ovarios. Actualmente, la mayoría de estudios ponen relativamente más atención a la irisina, mientras ignoran el rol importante de su precursor FNDC5 en la regulación del metabolismo energético. Sin embargo, la literatura disponible claramente indica la participación de FNDC5 en el mantenimiento de la homeostasis metabólica del cuerpo bajo diferentes condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. La desregulación de FNDC5 puede provocar un desbalance en el metabolismo sistémico y eventualmente resultar en el inicio de desórdenes metabólicos. Varios estudios describen incrementos en los niveles de FNDC5 en tejido muscular de ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas. Otros estudios demuestran que la sobre expresión de FNDC5 en ratones con obesidad inducida por dieta rica en grasas incrementa el gasto de energía, atenúa la hiperglucemia y la resistencia a la insulina, y activa la lipólisis en tejido adiposo. Adicionalmente, un grupo de investigadores reporta una correlación positiva entre la expresión de FNDC5 y la citoquina anti-inflamatoria IL-10 y una correlación negativa con los niveles de TNF-α. La deficiencia de FNDC5 exacerba, mientras la sobre expresión de FNDC5 previene, la hiperlipemia inducida por dieta rica en grasas, la acumulación de lípidos en el hígado, la oxidación de ácidos grasos y la autofagia en el hígado a través de la ruta AMPK/mTOR. Además, la FNDC5 atenúa la hipertrofia cardíaca inducida por obesidad  a través de la inactivación de la inflamación cardíaca asociada a JAK2/STAT3 y el estrés oxidativo.

   En humanos, el gen FNDC5  tiene tres variantes que se distinguen por el péptido señal y los aminoácidos del C-terminal. El transcripto 1 representa la variante más larga, produce una proteína FNDC5 truncada en el codón ATG en el exón 3 y el péptido irisina carece de los primeros 44 aminoácidos de la FNDC5. Los transcriptos 2 y 3 inician la translación a partir de un  codón atípico ATA y tienen menor eficiencia translacional en comparación con el codón inicial ATG típico.

   En conclusión, aunque los estudios sobre las funciones fisiológicas y los niveles circulantes en humanos son controversiales, la irisina ha sido investigada por su potencial terapéutico para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas  a través de la marronización del TAB. Los estudios también demuestran que la irisina está involucrada en otros efectos beneficiosos para la salud inducibles por el ejercicio como mejoramiento del consumo de energía, utilización de la glucosa y resistencia a la insulina. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a estos beneficios no están claros. La irisina se une directamente a receptores integrina αV/β5 para promover la supervivencia de osteocitos y la inducción de un programa termogénico en el tejido adiposo. Este ha sido un hallazgo importante para entender los mecanismos moleculares que subyacen al rol beneficioso de la irisina en varias condiciones fisiológicas y enfermedades. Sin embargo, como los receptores integrina son ampliamente expresados en varias superficies celulares in vivo, existe la posibilidad que otros receptores específicos para irisina puedan regular su actividad.

Fuente: Li H et al (2021). The effect of irisin as a metabolic regulator and its therapeutic potential for obesity. International Journal of Endocrinology Article ID 6572342.