Hepatoquinas y metabolismo

El hígado contribuye al control endocrino del metabolismo produciendo hepatoquinas. En humanos y otros organismos superiores, el metabolismo sistémico es controlado por rutas complejas que regulan el gasto de energía y la ingesta de nutrientes. El hígado es un regulador mayor de la homeostasis de energía a través de procesar la disponibilidad de nutrientes y la necesidad de energía y metabolitos necesarios para otros tejidos.

   El hígado regula la homeostasis sistémica de la glucosa a través de la producción hepática de glucosa y el almacenamiento de glucógeno. Durante el estado postprandial, el hígado incrementa la captación de glucosa en respuesta a los elevados niveles plasmáticos de glucosa e insulina y convierte a la glucosa en glucógeno  o la utiliza para la lipogénesis. Durante este tiempo, la producción hepática de glucosa también está reducida debido a la suficiente disponibilidad de glucosa circulante. Sin embargo, en respuesta al ayuno, el hígado incrementa la producción hepática de glucosa vía glucogenolisis y gluconeogénesis para suplir glucosa como fuente de combustible a tejidos no hepáticos incluyendo cerebro y músculo esquelético. Además de la producción de glucosa, el hígado también suple cuerpos cetónicos para la oxidación de lípidos así como lípidos a los tejidos periféricos a través de la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Esta regulación de la producción, utilización y almacenamiento de energía por el hígado es esencial para el mantenimiento de la homeostasis fisiológica de energía. La desregulación de alguna de estas rutas puede resultar en una disfunción metabólica que podría contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina o enfermedad hepática grasa.  

   La resistencia a la insulina ocurre cuando la insulina es incapaz de: (1) estimular adecuadamente la captación de glucosa en los tejidos metabólicos (músculo esquelético y tejido adiposo), (2) suprimir la producción hepática de glucosa y/o (3) reducir la lipólisis en el tejido adiposo. Durante la resistencia a la insulina, el almacenamiento en exceso de grasa ectópica en el hígado puede contribuir al desarrollo de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD). Recientemente, la NAFLD  ha sido llamada enfermedad hepática grasa asociada a metabolismo (MAFLD) y cubre un espectro de desórdenes hepáticos que pueden progresar a esteatohepatitis (NASH) y cirrosis. La NAFLD es la enfermedad hepática crónica más común y un factor de riesgo para diabetes tipo 2, obesidad y enfermedad cardiovascular (CVD). La NAFLD y la diabetes tipo 2 son enfermedades multi-sistemas que involucran perturbaciones en la comunicación entre tejidos periféricos (hígado, tejido adiposo y músculo esquelético) y el sistema nervioso central (SNC). La disrupción en la capacidad de estos tejidos para comunicarse se manifiesta como desregulación del manejo de lípidos y la función mitocondrial en el hígado, excesiva liberación de citoquinas y lípidos por el tejido adiposo, deposición de grasa ectópica en músculo esquelético y disrupción de señales endocrinas en las neuronas homeostáticas en el hipotálamo.

   El hígado se comunica con otros órganos incluyendo SNC, tejido adiposo y músculo esquelético en parte produciendo hepatoquinas, las cuales son esenciales para transmitir información relacionada con el estatus metabólico del hígado. En años recientes, varias hepatoquinas han sido identificadas y  examinadas en sus roles en el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y NAFLD. Mientras la expresión alterada de los niveles de ciertas hepatoquinas son considerados biomarcadores de la función metabólica, la expresión de otras hepatoquinas fluctúa dinámicamente con los estados fisiológicos (ayuno, estado alimentado, etc.), reflejando sus importantes roles en el mantenimiento de la homeostasis metabólica.

   Las activinas son miembros de la familia factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y homo o heterodímeros de las subunidades β de inhibina/activina A y B. Inicialmente, las activinas fueron identificadas como estimuladoras de la secreción de hormona estimulante del folículo (FSH), pero varios estudios revelaron que las activinas juegan múltiples roles en diversos tipos de células y tejidos.  Las subunidades y receptores de las activinas son  expresados ubicuamente y ejercen efectos autocrinos y paracrinos. La activina-E (también llamada inhibina subunidad beta E) ha sido recientemente identificada en humanos y roedores, pero a diferencia de las otras activinas que son expresadas en todo el cuerpo, la activina-E es expresada y secretada primariamente por el hígado. La activina-E está elevada en hígado y suero de humanos con obesidad y NAFLD. Es un importante regulador del gasto de energía y la sensibilidad a la insulina en roedores. Los niveles de expresión de activina-E están relacionados con los de genes termogénicos en tejido adiposo  subcutáneo y aumentan la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP1) y factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), dos importantes reguladores de la termogénesis en tejido adiposo. La expresión de activina-E aumenta durante el ayuno y es suprimida marcadamente por la pérdida de receptor de insulina en el hígado. En humanos, la obesidad puede representar un estado de resistencia a la activina-E. 

   Las proteínas similares a angiopoyetina (ANGPTL1-8) son un grupo de glucoproteínas secretadas que emergen como importantes reguladores del metabolismo de lípidos, en parte a través de la regulación post-traslacional de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). Estructuralmente, las ANGPTL son similares a las proteínas de la familia angiopoyetina y contienen una estructura N-terminal enrollada y un dominio C-terminal similar a fibrinógeno. Los miembros de la familia ANGPTL funcionan como reguladores de la actividad LPL en el tejido adiposo blanco (TAB).

   La ANGPTL3 es expresada y secretada exclusivamente por el hígado y es un importante regulador de los niveles plasmáticos de triglicéridos debido su inhibición de LPL en tejidos oxidativos.  La ANGPTL3 se correlaciona positivamente con la glucosa plasmática y los niveles de HOMA-IR en pacientes con resistencia a la insulina. La ANGPTL3 se une directamente a la LPL con su dominio N–terminal enrollado y promueve la disociación de los dímeros activos de LPL en monómeros inactivos. Esta acción inhibidora resulta en un incremento en el almacenamiento de ácidos grasos derivados de lipoproteínas en el TAB. La ANGPTL3 es degradada proteolíticamente por las convertasas de proproteínas, lo cual permite la formación de un complejo con la ANGPTL8 para la inhibición  de la LPL y la desregulación de la homeostasis de carbohidratos y lípidos. La ANGPTL3 aumenta la homeostasis de carbohidratos induciendo la lipólisis en el tejido adiposo, atenuando la lipogénesis de novo y regulando al alza la expresión de ANGPTL4, factores que resultan en disminución de la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina. La ANGPTL3 es regulada al alza por el receptor X hepático (LXR) y regulada a la baja por varios factores incluyendo insulina, leptina, receptor activado por proliferador de peroxisoma-β (PPARβ), estatinas y hormonas tiroideas. La inhibición de ANGPTL3 podría representar una estrategia terapéutica para el tratamiento de la disfunción metabólica relacionada con la obesidad.

   La ANGPTL4, también referida como factor adiposo inducido por el ayuno (FIAF), es la ANGPTL más estudiada. En humanos y ratones, la ANGPTL es predominantemente expresada en tejido adiposo e hígado y escasamente en músculo esquelético y corazón. La ANGPTL4 juega importantes roles en la regulación de la homeostasis energética, el metabolismo de lípidos, la angiogénesis y la invasión de células cancerosas. La expresión del mARN Angptl4 en el hígado aumenta durante el ayuno vía PPARα y es suprimida con la alimentación. Además del estatus nutricional, la expresión de ANGPTL4 también puede ser modulada por varios factores metabólicos incluyendo la hipoxia y el ejercicio. La ANGPTL4 regula muchos procesos metabólicos a través de sus dominios N-terminal (nANGPTL4) y C-terminal (cANGPTL4). La ANGPTL4 completa y el dominio nANGPTL4 incrementan la concentración circulante de triglicéridos de una manera dependiente de nutrientes por inhibición de la actividad de LPL y supresión del aclaramiento de lipoproteínas ricas en triglicéridos  por el TAB. Más aún, la ANGPTL4 induce la lipólisis en el tejido adiposo, resultando en un incremento de ácidos grasos  libres (AGL) circulantes para su redistribución en tejidos oxidativos. Este incremento en plasma de AGL y triglicéridos a menudo está asociado con deposición ectópica de lípidos en el hígado y los músculos esqueléticos. El dominio cANGPTL4 (y en menor extensión el dominio nANGPTL4) está involucrado en la regulación de procesos no relacionados con el metabolismo de lípidos. La ANGPTL4 también es regulada al alza en tejido adiposo en el estado alimentado, lo cual provoca disminución de los niveles de LPL en los capilares, permitiendo la captación preferencial de triglicéridos en tejidos oxidativos como músculo esquelético. Específicamente, en el contexto del ejercicio, la ANGPTL4 inhibe selectivamente la LPL en TAB y redirige los AGL para su catabolismo en músculo esquelético, incrementando su capacidad oxidativa. Varios estudios reportan  que los niveles plasmáticos de ANGPTL4 están elevados en pacientes con diabetes tipo 2 y diabéticos no obesos. Este incremento en ANGPTL4 puede resultar en un perfil subóptimo de lípidos (incremento de triglicéridos y disminución de lipoproteínas de alta densidad, HLD).

   La ANGPTL6, también llamada factor de crecimiento relacionado con angiopoyetina, está involucrada en el metabolismo de glucosa, lípidos y energía. La ANGPTL6 es secretada predominantemente en la circulación por el hígado y es expresada en niveles relativamente bajos en otros tejidos. Un estudio reciente demuestra que la ANGPTL6 incrementa la actividad de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) para mejorar la señal de insulina en músculo esquelético. La ANGPTL6 puede reducir la gluconeogénesis en el hígado disminuyendo la expresión de la glucosa-6-fosfatasa por reducción de la actividad FoxO1 en la ruta de señalización PI3K/AKT. Estos datos sugieren que la ANGPTL6 actúa como un factor protector que regula la homeostasis de energía y glucosa. Estudios recientes demuestran que los niveles circulantes de ANGPTL6  aumentan en individuos con obesidad y diabetes tipo 2 y se correlacionan positivamente con los  niveles de glucosa plasmática en ayunas.

   La ANGPTL8 (también llamada lipasina, Td26 y betatrofina) regula negativamente el metabolismo de glucosa y lípidos. En humanos y ratones, la ANGPTL8 es producida por hígado y tejido adiposo. Los niveles de expresión pueden ser regulados por varios factores, incluyendo hipoxia, disponibilidad de nutrientes, AGL no esterificados y hormonas tiroideas. La ANGPTL8 es homologa con la ANGPTL3, pero por si misma no tiene un efecto importante sobre la LPL, requiere de ANGPTL3 o ANGPTL4 para  producir efectos sobre la LPL. La formación de un  complejo entre ANGPTL8 y ANGPTL3 permite la máxima inhibición de LPL. Por el contrario, la formación de un complejo entre ANGPTL8 y ANGPTL4 altera la capacidad de la ANGPTL4 para inactivar la LPL. La expresión de ANGPTL8 es regulada al alza cuando la expresión de ANGPTL4 es regulada a la baja, lo cual sugiere que la ANGPTL8 actúa como inhibidor fisiológico de ANGPTL4. La ANGPTL8 también afecta el apetito a través de la alteración de la actividad de neuropéptido Y (NPY) en el hipotálamo.

   Las fetuínas son glucoproteínas que median el transporte de una variedad de sustancias presentes en la circulación sanguínea. La fetuína-A (alfa2-HS-glucoproteína) fue la primera hepatoquina identificada como reguladora de la homeostasis metabólica. Predominantemente sintetizada y secretada por el hígado, la fetuína-A es un inhibidor endógeno del receptor tirosina quinasa de la insulina en hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. Los pacientes con resistencia a la insulina, obesidad y NAFDL tienen altos niveles circulantes de fetuína-A. La fetuína-A puede ser regulada al alza por NFκB y ERK1/2 cuando ocurre un incremento en los niveles circulantes de AGL y glucosa, respectivamente. La fetuína-A aumenta la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en monocitos y tejido adiposo para promover la respuesta pro-inflamatoria inducida por lípidos y la resistencia a la insulina. La fetuína-A es un regulador negativo de la adiponectina y, a su vez, la adiponectina inhibe la expresión de fetuína-A. La hipoadiponectinemia en pacientes con síndrome metabólico puede resultar en un incremento en los niveles circulantes de fetuína-A. La droga anti-diabética pioglitazone disminuye los niveles circulantes de fetuína-A en individuos con diabetes tipo 2.

   El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es una hormona producida y secretada predominantemente por el hígado. La señal FGF21 es mediada por el complejo formado por el receptor FGF1c (FGFR1c) y su co-receptor Kloto-β (KLB). El FGF21 se une directamente a KLB, lo cual facilita la unión al FGFR1c para iniciar los eventos de señalización intracelular. Clásicamente reconocido como una hormona del ayuno regulada por el PPARα, varios estudios recientes demuestran que el FGF21 aumenta en respuesta a otros estímulos nutricionales, incluyendo desbalance de macronutrientes y en respuesta a la ingesta de alcohol. En condiciones de ayuno, el FGF21 incrementa la gluconeogénesis hepática, la β-oxidación de lípidos y la cetogénesis en ratones. El FGF21 facilita la transición  del estado de ayuno al estado alimentado aumentando la captación de glucosa estimulada por insulina. Los niveles hepáticos y circulantes de FGF21 aumentan en respuesta al bajo contenido de proteínas o la privación de aminoácidos. Este incremento en FGF21 resulta en aumento del gasto de energía y reducción de la ganancia de peso corporal. El exceso en la ingesta de azúcar incrementa los niveles plasmáticos de FGF21 en humanos y ratones. Los niveles máximos de FGF21 circulante aumentan en respuesta a la combinación de condiciones  baja en  proteína y  alta de carbohidratos. El FGF21 sirve como un factor protector que limita la toxicidad y la disfunción hepáticas. El FGF21 aumenta la actividad de las neuronas sensibles a glucosa en el hipotálamo ventromedial  en respuesta a la glucosa presumiblemente  para regular la ingesta de carbohidratos. En humanos, los niveles circulantes de FGF21 aumentan con la obesidad, la diabetes tipo 2 y la NAFDL.

   La folistatina (FST) fue identificada en 1980 como una glucoproteína secretada que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo. El hígado es un contribuyente clave de los niveles circulantes de FST en humanos. La FST está presente en tres isoformas, FST288, FST303 y FST315 que es la predominante en la circulación. La FST actúa como una hepatoquina involucrada en la reproducción, el crecimiento muscular, el desarrollo de cáncer y el metabolismo. La FST es un inhibidor de miembros de la familia TGF-β, incluyendo miostatina y activinas. La mayoría de efectos de la FST sobre la salud reproductiva y el desarrollo del cáncer están relacionados con su interacción con activinas y hormona estimulante de folículo (FSH), mientras su efecto sobre el crecimiento muscular resulta de la interacción con la miostatina. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen altos niveles circulantes de FST asociados con los parámetros glucémicos. En condiciones de ayuno prolongado o incremento de las demandas de energía (como en el ejercicio), la FST es regulada al alza en respuesta al incremento o la disminución de la cantidad de glucagón e insulina, respectivamente. Aunque la elevación crónica de los niveles de FST puede ser perjudicial metabólicamente, la expresión aguda de FST durante  el ejercicio parece ser beneficiosa porque resulta en captación de AGL y glucosa en el músculo esquelético.

   El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15), también llamado citoquina-1 inhibidora de macrófagos, está asociado con numerosos procesos biológicos y enfermedades incluyendo cáncer, enfermedad cardiovascular y obesidad. Los niveles circulantes fisiológicos de GDF15 son bajos en humanos sanos, pero aumentan en estados de enfermedad y durante el embarazo. Los datos experimentales y clínicos apoyan un rol del GDF15 en la regulación del peso corporal y la homeostasis de energía. La producción hepática de GDF15 es inducida por metformina y es parcialmente responsable de la mejoría de la salud metabólica de los pacientes diabéticos que toman esta droga.

   La hepasocina, también llamada proteína similar a fibrinógeno 1 y proteína relacionada con fibrinógeno derivada de hepatocito 1 (HFREP1), es una hepatoquina involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina y obesidad. La hepasocina es secretada predominantemente por el hígado, tiene actividad mitogénica en los hepatocitos y sirve como un regulador de la proliferación y crecimiento hepáticos. Los niveles plasmáticos de hepasocina están asociados con los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas e incrementan en los pacientes con diabetes tipo 2. La hepasocina incrementa la fosforilación de ERK1/2, provocando lipogénesis hepática y desarrollo de esteatosis hepática y, en músculo esquelético, promueve la resistencia a la insulina a través de un mecanismo dependiente de AMPK.

   Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) están estructuralmente y funcionalmente relacionados con la insulina y juegan un rol importante en el aumento de la sensibilidad a la insulina. A nivel celular, los IGF promueven el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de manera endocrina, autocrina y paracrina. Los dos IGF principales, IGF1 e IGF2, se unen al receptor IGF1R y  provocan la activación de las rutas de señalización MAPK y PI3K/AKT. Mientras el IGF2 funciona predominantemente en la embriogénesis, el IGF1 es secretado en la circulación sanguínea por el hígado en  respuesta a la hormona de crecimiento. Hay evidencia que los bajos niveles plasmáticos de IGF1 predicen el desarrollo de diabetes tipo 2 y se correlacionan con resistencia a la insulina y mayor riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. La administración de IGF1 en humanos resulta en disminución de los niveles sanguíneos de glucosa y una mejoría de la sensibilidad a la insulina en individuos con y sin diabetes tipo 2.

   La quimioquina derivada de células leucocitos 2 (LECT2)  es una hepatoquina que funciona en la regeneración hepática, la modulación inmune, el crecimiento óseo, el desarrollo neural, el metabolismo de la glucosa, el síndrome metabólico y el cáncer. La LECT2 altera la señal insulina a través de la ruta JNK en miocitos y, en el hígado, es regulada negativamente por la AMPK. Hay una relación positiva entre los niveles circulantes de LECT2 y resistencia a la insulina en humanos.

   Las lipocalinas (LCN) son proteínas secretadas que se unen a pequeños ligandos hidrofóbicos. Algunas LCN regulan el metabolismo energético. En particular, la LCN13, secretada por varios tejidos incluyendo el hígado, regulan la homeostasis de la glucosa y mejoran la sensibilidad a la insulina. Los niveles plasmáticos de LCN13 disminuyen en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2. La LCN13 regula el metabolismo de la glucosa de manera independiente de la insulina, regulando la expresión de genes claves de la gluconeogénesis.

   La selenoproteína P (SeP) es una glucoproteína secretada predominantemente por el hígado y regulada la alza por el selenio y el aporte de glucosa, pero regulada a la baja por la insulina y la adiponectina. La SeP está asociada con resistencia a la insulina e incremento de triglicéridos en suero. Los pacientes NAFDL, obesidad y diabetes tipo 2 tienen altos niveles circulantes de SeP.

   La proteína ligadora de calcio modular relacionada con SPARC-1 (SMOC1) es una hepatoquina secretada por el hígado que mejora la homeostasis de la glucosa en roedores. La SMOC1 es expresada en múltiples tejidos y generalmente está localizada en la membrana basal de las células. Los niveles plasmáticos de SMOC1 disminuyen en pacientes con resistencia a la insulina. Los niveles hepáticos y circulantes de SMOC1 son inducidos en respuesta a la hiperglucemia.

   La Tsukushi (TSK) es una hepatoquina inducible que regula el gasto de energía y está asociada con NAFDL, NASH y obesidad. La TSK regula el gasto de energía, al menos en parte, a través  de la inervación simpática del tejido adiposo. Los niveles hepáticos y circulantes de TSK son inducidos por estímulos que incrementan la termogénesis y el gasto de energía incluyendo agonistas adrenérgicos y exposición al frío. 

   En conclusión, el hígado responde al aporte y demanda de energía secretando hepatoquinas que actúan en varios tejidos para facilitar la utilización y almacenamiento de energía. Estas hepatoquinas pueden actuar aisladas o en conjunción con otros factores para coordinar los procesos metabólicos sistémicos. Sus concentraciones y efectos son alterados en respuesta a estresores metabólicos y la desregulación en su señal intracelular puede resultar en patologías incluyendo obesidad, diabetes tipo 2 y NAFDL. Las hepatoquinas beneficiosas que mejoran la disfunción metabólica incluyen activina-E, ANGPTL4, ANGPTL6, FGF21, GDF15, IGF-1, LCN13, SMOC1 y TSK.

Fuente: Jensen-Cody SO, Potthoff MJ (2021). Hepatokines and metabolism: deciphering communication from the liver. Molecular Metabolism 44: 1-13.