Oxitocina en el cerebro

Entre aproximadamente 100 neuropéptidos identificados solo unos pocos atraen actualmente la atención de los científicos, incluyendo oxitocina (OXT), arginina vasopresina (AVP), hormona liberadora de corticotropina (CRH), neuropéptido Y (NPY), neuropéptido S (NPS), VIP/PACAP y colecistoquinina (CCK). Aunque han sido descritos efectos conductuales en salud y enfermedad, la mayoría de estos neuropéptidos carecen de eficacia clínica de agonistas o antagonistas.

   El interés en los mecanismos moleculares y neuronales de las acciones en el cerebro por una parte, y en los efectos conductuales y fisiológicos por otra parte, de la OXT especialmente en estudios en humanos, ha hecho que el número de publicaciones relacionadas con la OXT incrementara  hasta casi el doble en los últimos 20 años. Aunque la OXT sintética ha sido usada en la medicina obstétrica por más de 50 años,  ha sido en la última década que los efectos ansiolíticos, anti-estrés y pro-sociales de la OXT endógena o sintética no solo han sido revelados en animales de laboratorio, sino también en humanos, donde la OXT sintética ha sido usada por vía intranasal (IN).

   La OXT y el nonapéptido relacionado AVP son sintetizados  en distintas neuronas hipotalámicas que forman el sistema hipotálamo-neurohipófisis (SHN). Las neuronas OXT (y AVP) son  relativamente grandes (magnocelulares) con un diámetro de aproximadamente 20-35 µm y están localizadas bilateralmente en los núcleos supraóptico (NSO), paraventricular (NPV) y accesorio del hipotálamo. Estas neuronas se proyectan vía tallo hipofisario a la neurohipófisis, donde sus axones terminales forman contactos neurohemáticos con los capilares fenestrados locales, lo cual es esencial para la secreción de OXT en la circulación sanguínea. Además de las neuronas magnocelulares, existen neuronas parvocelulares, más pequeñas y en menor número, localizadas bilateralmente principalmente en la subdivisión dorsolateral del NPV. Las neuronas OXT parvocelulares son distintas de las neuronas OXT magnocelulares, no poseen proyecciones a la neurohipófisis y se conectan exclusivamente con cerebro medio, tallo cerebral y médula espinal. Las neuronas OXT parvocelulares también se conectan ipsilateralmente con el NSO y contralateralmente con el NPV, donde establecen contacto con las neuronas OXT magnocelulares para coordinar su actividad.  Las neuronas OXT parvocelulares y magnocelulares esencialmente forman el sistema OXT cerebral. Sus proyecciones y colaterales proporcionan el sustrato neuronal para la liberación central, intracerebral, de OXT. Adicionalmente, las dendritas  de las neuronas OXT magnocelulares en NSO y NPV forman la base para la liberación somatodendrítica local de OXT.

   Después de la generación de anticuerpos contra la OXT y la proteína transportadora neurofisina I en los años  de la década de los ochenta, numerosos estudios se han ocupado de la identificación de fibras OXT inmunoreactivas en el cerebro. Aunque la inmunoreactividad fue detectada en axones OXT distantes en varias regiones del cerebro anterior, la inmunoreactividad en el cerebro anterior solo se observó en pocas estructuras como septum lateral, tenia tecta y núcleo accumbens. Sin embargo, un estudio reciente con marcadores fluorescentes codificados genéticamente reporta axones OXT en aproximadamente 50 regiones del cerebro anterior de ratas. Las colaterales de las neuronas OXT de NSO y NPV, en general en número bastante bajo, se proyectan a la amígdala central y medial, septum lateral, corteza prefrontal, núcleo olfatorio anterior y núcleo accumbens. Las neuronas OXT magonocelulares, las cuales se caracterizan principalmente por sus proyecciones a la neurohipófisis, pueden o no responder colectivamente con liberación en las regiones centrales en respuesta a un estímulo fisiológico o un estresor.

   Aunque la discusión controversial se mantiene, la liberación central de OXT puede ocurrir de manera sináptica o no sináptica, probablemente como una combinación de liberación presináptica, dendrítica y somática. Estos diferentes modos de liberación contribuyen a la complejidad funcional del sistema OXT cerebral. La evidencia in vivo reporta liberación sináptica dependiente de Ca²⁺  extracelular en el septum, NSO y NPV demostrando que un estímulo despolarizante, o la omisión de Ca²⁺, puede estimular, o prevenir, la liberación local de OXT. Por el contrario, grandes vesículas de OXT no han sido localizadas en las zonas activas de las presinápsis en SON y núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo. Por tanto, la liberación intracerebral de OXT por las neuronas magnocelulares podría ocurrir principalmente por vía no sináptica, bien por colaterales axonales o terminales axónicos en el cerebro anterior y otras regiones del sistema límbico, así como por dendritas en NPV y NSO.

   Cuando son liberadas no sinápticamente, las moléculas OXT difunden en el espacio alrededor y actúan como neuromoduladores más que como neurotransmisores clásicos, uniéndose a los receptores de OXT (OXTR) virtualmente en todas las regiones del cerebro anterior. Los cálculos recientes sobre las concentraciones de OXT alrededor del sitio de liberación de OXT revelan un radio de aproximadamente 55-120 µM, más allá  de este radio las concentraciones de OXT no son suficientes para activar OXTR locales. Esto excluye la posibilidad que la difusión de OXT a regiones cerebrales distantes contribuya significativamente a sus acciones neuronales o conductuales. Las neuronas OXT parvo- y magnocelulares co-expresan glutamato como neurotransmisor convencional. Sin embargo, el balance entre la expresión de OXT y glutamato no está claro. La noción general es que la liberación coordinada de un neuropéptido neuromodulador de acción lenta y un aminoácido neurotransmisor de acción rápida es un mecanismo esencial para la modulación de procesos cognitivos, emocionales y metabólicos.

   La dinámica de liberación de OXT en distintas regiones del cerebro ha sido estudiada usando microdiálisis intracerebral en ratas, ratones y ovejas. Hay evidencia experimental convincente que la OXT plasmática de los capilares intracerebrales no contribuye significativamente al contenido del neuropéptido cuantificado en la microdiálisis. Por ejemplo, se estima que la concentración de OXT en el líquido extracelular del NSO es 100-1000 veces mayor que en el plasma. Por otra parte, la estimulación eléctrica u optogenética del NPV estimula la liberación de OXT en septum, amígdala central, corteza olfatoria anterior y núcleo del tracto solitario. Hay un acuerdo general que la OXT sanguínea no puede ser considerada como un indicador de la actividad del sistema OXT cerebral.

   Los estímulos reproductivos, como nacimiento y succión del pezón en la lactancia, activan la secreción de OXT como neurohormona por la neurohipófisis  en la circulación sanguínea y también disparan la liberación de OXT en el cerebro de una manera dependiente de región. En respuesta a los estímulos reproductivos aumenta la liberación de OXT en NPV, NSO, septum, hipocampo dorsal, núcleo del lecho de la estría terminalis, bulbo olfatoprio, núcleo accumbens y área preóptica medial. Asimismo, varios estresores fisiológicos, físicos y emocionales estimulan la secreción de OXT en la sangre y también la liberación intracerebral. La liberación de OXT también es estimulada en ratas por la exposición a un macho agresivo (NSO, septum, pero no NPV) y en ratas hembras vírgenes por exposición a una rata agresiva en etapa de lactancia a sus crías (NPV, pero no amígdala y septum). Estos ejemplos proporcionan evidencia de la liberación de OXT dependiente de región, la cual ocurre de manera independiente de la secreción periférica de OXT. Estos estímulos aversivos y estresantes están acompañados por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y existen múltiples interacciones entre el sistema OXT y el eje HHA. Por ejemplo, la corticosterona inducida por el estrés promueve la liberación de OXT por el NPV, mientras la OXT ejerce un tono inhibidor sobre la expresión hipotalámica de CRH y sobre el eje HHA en general. Esto es particularmente visible durante la lactancia, cuando los altos niveles cerebrales de OXT impactan sobre la respuesta atenuada del eje HHA.

   La gran variabilidad de efectos conductuales y fisiológicos de la OXT después de su liberación en distintas regiones del cerebro está basada en la unión de ligando al OXTR expresado en neuronas  o células  gliales en regiones hipotalámicas, límbicas, corticales y tallo cerebral. Sin embargo, la liberación dependiente de estímulo de OXT tiene que ser balanceada con una regulación de la expresión y unión de OXTR. Los modos de regulación de la expresión de OXTR incluyendo disponibilidad de ligando, mecanismos epigenéticos como metilación de ADN en el promotor de OXTR, microARN y la activación del receptor de estrógenos, α o β, resultan en patrones temporales y específicos de región de unión de OXTR. La desensibilización e internalización del OXTR después de la unión con el ligando agrega más complejidad a la regulación de este receptor. Esto proporciona la base molecular de las adaptaciones que subyacen a las acciones conductuales apropiadas a las demandas sociales o emocionales dependientes de edad y estímulo. En consecuencia, la mala adaptación en la unión del OXTR central, la cual ha sido asociada con estrés social y miedo social en roedores, contribuye a la etiología de las psicopatologías.

   La duración e intensidad de las acciones neuronales están determinadas principalmente por la concentración de OXT en el líquido extracelular y por la densidad y afinidad de OXTR. La calidad de los efectos neuronales agudos y a largo plazo de la OXT depende principalmente de la activación de las cascadas de señalización intracelular. Como receptor acoplado a proteína G (GPCR), el OXTR interactúa con los complejos proteína G heterotriméricos (G_α, G_β, G_γ) y puede relacionarse con múltiples rutas de señalización dependiendo del complejo proteína G específico involucrado. Por ejemplo, la activación de las proteínas G, G_αq y G_α11, las cuales son expresadas en el cerebro, estimulan la fosfolipasa C resultando en la generación de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y 1,2-diacilglicerol (DAG). Mientras el IP3 moviliza Ca²⁺ de los depósitos intracelulares, el DAG activa la proteína quinasa C (PKC) y, a continuación   fosforila a otras proteínas.

   Otra ruta de señalización intraneuronal activada por OXTR vía Gq/11 y Gi/o es   la cascada proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). Esta ruta, la cual requiere la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y la entrada de calcio extracelular a través canales del receptor transitorio potencial vanilloid tipo 2 (TRPV2), es esencial para el efecto ansiolítico de la OXT en el NPV de ratas machos y hembras. Más aún la cascada MEK1/2-MAPK del hipocampo ha sido asociada con la formación de memoria espacial regulada por OXT en animales lactantes, la cual es CREB-dependiente. En efecto, la activación de MAPK por MEK1/2 provoca la estimulación del factor de transcripción CREB y la posterior regulación de su cofactor CRTC (TORC) en el núcleo y la expresión del gen neuronal. La infusión central de OXT regula al alza 157 genes y regula a la baja 204 genes en el NPV. Entre los genes regulados al alza está el receptor de neuropéptido Y 5 (NPY5R), cuya actividad es suficiente para la ansiolisis en  general y necesario para el efecto ansiolítico de OXT en particular.

   Las rutas intraneuronales relacionadas con la activación aguda de OXTR son esenciales para inducir una respuesta neurona-específica que en última instancia resulta en respuestas conductuales o fisiológicas. Estas rutas identificadas en neuronas de hipocampo o hipotálamo han sido asociadas principalmente con ansiolisis inducida por OXT, formación de memoria  y conductas relacionadas con el estrés. Las rutas acopladas a OXTR neurona-específicas, las cuales dependen de la calidad de las proteínas G acopladas al OXTR, la densidad de expresión de OXTR neurona-específica y los tipos de neuronas que expresan OXTR dependiente de región cerebral,  pueden contribuir a la variabilidad y especificidad de las respuestas neuronales que resultan en los múltiples, y  algunas veces opuestos,  efectos conductuales del neuropéptido.

   Aunque el paso de OXT a través de la barrera hematoencefálica está aún en debate, numerosos reportes en roedores, monos y humanos indican el manejo de OXT en el cerebro en suficientes cantidades. Recientemente, OXT deuterada ha sido detectada en el líquido cefalorraquídeo y en varias regiones cerebrales incluyendo corteza orbito-frontal, tálamo y cuerpo estriado. Un estudio reciente con imágenes de resonancia magnética reporta una elevación inducida por OXT en el flujo sanguíneo  en cuatro regiones cerebrales pertenecientes  a la red social cerebral. Por otra parte, los mecanismos y las rutas de captación de la OXT IN en cantidades sustanciales en las regiones cerebrales involucradas en las conductas están aún bajo debate. Las posibles rutas de penetración de la OXT IN incluyen la captación en los nervios olfatorio y trigémino que conectan con el bulbo olfatorio y otras regiones cerebrales, la captación vía mucosa nasal vascular con alta densidad capilar, la captación en regiones que carecen de barrera hematoencefálica como los órganos circunventriculares y el transporte limitado a través de la barrera hematoencefálica. Los órganos circunventriculares carecen de barrera hematoencefálica, pero expresan OXTR. No han sido reportados efectos colaterales o consecuencias adversas en hombres o mujeres, adultos o niños, después de la aplicación IN aguda de OXT en dosis de 18 a 40 UI. Sin embargo, un cuadro diferente puede emerger después de la aplicación crónica de OXT. Dado el rol central de la OXT para las funciones cerebrales superiores, no es sorprendente que las variaciones en el gen Oxtr, como polimorfismos de nucleótido, estén asociadas con las diferencias individuales en la conducta, la fisiología y la anatomía del cerebro humano. Los polimorfismos en el OXTR han sido asociados con desregulación de las emociones  y la sociabilidad, estrés, disminución de la empatía y disminución de la sensibilidad materna, y con desórdenes como el autismo. El ejercicio físico como trotar o nadar estimula significativa el sistema OXT, lo cual es  reflejado por  incrementos en la actividad neuronal, la síntesis de OXT, la liberación intracerebral  o la  secreción en la circulación sanguínea.

   En conclusión, el neuropéptido OXT ha atraído la atención de investigadores en neurociencias, psicólogos, psiquiatras y el público en general por sus profundos efectos pro-sociales, ansiolíticos y anti-estrés, así como por su potencial aplicación para el tratamiento de enfermedades mentales asociadas con alteración de la competencia socio-emocional. Durante la última década se ha obtenido un sustancial progreso en el entendimiento de la compleja neurobiología del sistema OXY, incluyendo rutas oxitocinérgicas, patrones de liberación local, distribución del OXTR en el cerebro, señalización intraneuronal del OXTR. Sin embargo, las divergencias anatómicas de las neuronas OXT, sus múltiples proyecciones centrales, los distintos tipos de células sensibles a OXT en las regiones del cerebro y las múltiples rutas de señalización intraneuronal que determinan la respuesta celular específica, son factores que contribuyen a la variabilidad y especificidad de las respuestas neuronales que resultan en los múltiples, y algunas veces opuestos, efectos conductuales de la OXT.

Fuente: Grinevich V, Neumann ID (2021). Brain oxytocin: how puzzle stones from animal studies translate into psychiatry. Molecular Psychiatry 26:265-279.

 

Hepatoquinas y metabolismo

El hígado contribuye al control endocrino del metabolismo produciendo hepatoquinas. En humanos y otros organismos superiores, el metabolismo sistémico es controlado por rutas complejas que regulan el gasto de energía y la ingesta de nutrientes. El hígado es un regulador mayor de la homeostasis de energía a través de procesar la disponibilidad de nutrientes y la necesidad de energía y metabolitos necesarios para otros tejidos.

   El hígado regula la homeostasis sistémica de la glucosa a través de la producción hepática de glucosa y el almacenamiento de glucógeno. Durante el estado postprandial, el hígado incrementa la captación de glucosa en respuesta a los elevados niveles plasmáticos de glucosa e insulina y convierte a la glucosa en glucógeno  o la utiliza para la lipogénesis. Durante este tiempo, la producción hepática de glucosa también está reducida debido a la suficiente disponibilidad de glucosa circulante. Sin embargo, en respuesta al ayuno, el hígado incrementa la producción hepática de glucosa vía glucogenolisis y gluconeogénesis para suplir glucosa como fuente de combustible a tejidos no hepáticos incluyendo cerebro y músculo esquelético. Además de la producción de glucosa, el hígado también suple cuerpos cetónicos para la oxidación de lípidos así como lípidos a los tejidos periféricos a través de la producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). Esta regulación de la producción, utilización y almacenamiento de energía por el hígado es esencial para el mantenimiento de la homeostasis fisiológica de energía. La desregulación de alguna de estas rutas puede resultar en una disfunción metabólica que podría contribuir al desarrollo de resistencia a la insulina o enfermedad hepática grasa.  

   La resistencia a la insulina ocurre cuando la insulina es incapaz de: (1) estimular adecuadamente la captación de glucosa en los tejidos metabólicos (músculo esquelético y tejido adiposo), (2) suprimir la producción hepática de glucosa y/o (3) reducir la lipólisis en el tejido adiposo. Durante la resistencia a la insulina, el almacenamiento en exceso de grasa ectópica en el hígado puede contribuir al desarrollo de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD). Recientemente, la NAFLD  ha sido llamada enfermedad hepática grasa asociada a metabolismo (MAFLD) y cubre un espectro de desórdenes hepáticos que pueden progresar a esteatohepatitis (NASH) y cirrosis. La NAFLD es la enfermedad hepática crónica más común y un factor de riesgo para diabetes tipo 2, obesidad y enfermedad cardiovascular (CVD). La NAFLD y la diabetes tipo 2 son enfermedades multi-sistemas que involucran perturbaciones en la comunicación entre tejidos periféricos (hígado, tejido adiposo y músculo esquelético) y el sistema nervioso central (SNC). La disrupción en la capacidad de estos tejidos para comunicarse se manifiesta como desregulación del manejo de lípidos y la función mitocondrial en el hígado, excesiva liberación de citoquinas y lípidos por el tejido adiposo, deposición de grasa ectópica en músculo esquelético y disrupción de señales endocrinas en las neuronas homeostáticas en el hipotálamo.

   El hígado se comunica con otros órganos incluyendo SNC, tejido adiposo y músculo esquelético en parte produciendo hepatoquinas, las cuales son esenciales para transmitir información relacionada con el estatus metabólico del hígado. En años recientes, varias hepatoquinas han sido identificadas y  examinadas en sus roles en el desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina y NAFLD. Mientras la expresión alterada de los niveles de ciertas hepatoquinas son considerados biomarcadores de la función metabólica, la expresión de otras hepatoquinas fluctúa dinámicamente con los estados fisiológicos (ayuno, estado alimentado, etc.), reflejando sus importantes roles en el mantenimiento de la homeostasis metabólica.

   Las activinas son miembros de la familia factor de crecimiento transformante-β (TGFβ) y homo o heterodímeros de las subunidades β de inhibina/activina A y B. Inicialmente, las activinas fueron identificadas como estimuladoras de la secreción de hormona estimulante del folículo (FSH), pero varios estudios revelaron que las activinas juegan múltiples roles en diversos tipos de células y tejidos.  Las subunidades y receptores de las activinas son  expresados ubicuamente y ejercen efectos autocrinos y paracrinos. La activina-E (también llamada inhibina subunidad beta E) ha sido recientemente identificada en humanos y roedores, pero a diferencia de las otras activinas que son expresadas en todo el cuerpo, la activina-E es expresada y secretada primariamente por el hígado. La activina-E está elevada en hígado y suero de humanos con obesidad y NAFLD. Es un importante regulador del gasto de energía y la sensibilidad a la insulina en roedores. Los niveles de expresión de activina-E están relacionados con los de genes termogénicos en tejido adiposo  subcutáneo y aumentan la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP1) y factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), dos importantes reguladores de la termogénesis en tejido adiposo. La expresión de activina-E aumenta durante el ayuno y es suprimida marcadamente por la pérdida de receptor de insulina en el hígado. En humanos, la obesidad puede representar un estado de resistencia a la activina-E. 

   Las proteínas similares a angiopoyetina (ANGPTL1-8) son un grupo de glucoproteínas secretadas que emergen como importantes reguladores del metabolismo de lípidos, en parte a través de la regulación post-traslacional de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). Estructuralmente, las ANGPTL son similares a las proteínas de la familia angiopoyetina y contienen una estructura N-terminal enrollada y un dominio C-terminal similar a fibrinógeno. Los miembros de la familia ANGPTL funcionan como reguladores de la actividad LPL en el tejido adiposo blanco (TAB).

   La ANGPTL3 es expresada y secretada exclusivamente por el hígado y es un importante regulador de los niveles plasmáticos de triglicéridos debido su inhibición de LPL en tejidos oxidativos.  La ANGPTL3 se correlaciona positivamente con la glucosa plasmática y los niveles de HOMA-IR en pacientes con resistencia a la insulina. La ANGPTL3 se une directamente a la LPL con su dominio N–terminal enrollado y promueve la disociación de los dímeros activos de LPL en monómeros inactivos. Esta acción inhibidora resulta en un incremento en el almacenamiento de ácidos grasos derivados de lipoproteínas en el TAB. La ANGPTL3 es degradada proteolíticamente por las convertasas de proproteínas, lo cual permite la formación de un complejo con la ANGPTL8 para la inhibición  de la LPL y la desregulación de la homeostasis de carbohidratos y lípidos. La ANGPTL3 aumenta la homeostasis de carbohidratos induciendo la lipólisis en el tejido adiposo, atenuando la lipogénesis de novo y regulando al alza la expresión de ANGPTL4, factores que resultan en disminución de la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina. La ANGPTL3 es regulada al alza por el receptor X hepático (LXR) y regulada a la baja por varios factores incluyendo insulina, leptina, receptor activado por proliferador de peroxisoma-β (PPARβ), estatinas y hormonas tiroideas. La inhibición de ANGPTL3 podría representar una estrategia terapéutica para el tratamiento de la disfunción metabólica relacionada con la obesidad.

   La ANGPTL4, también referida como factor adiposo inducido por el ayuno (FIAF), es la ANGPTL más estudiada. En humanos y ratones, la ANGPTL es predominantemente expresada en tejido adiposo e hígado y escasamente en músculo esquelético y corazón. La ANGPTL4 juega importantes roles en la regulación de la homeostasis energética, el metabolismo de lípidos, la angiogénesis y la invasión de células cancerosas. La expresión del mARN Angptl4 en el hígado aumenta durante el ayuno vía PPARα y es suprimida con la alimentación. Además del estatus nutricional, la expresión de ANGPTL4 también puede ser modulada por varios factores metabólicos incluyendo la hipoxia y el ejercicio. La ANGPTL4 regula muchos procesos metabólicos a través de sus dominios N-terminal (nANGPTL4) y C-terminal (cANGPTL4). La ANGPTL4 completa y el dominio nANGPTL4 incrementan la concentración circulante de triglicéridos de una manera dependiente de nutrientes por inhibición de la actividad de LPL y supresión del aclaramiento de lipoproteínas ricas en triglicéridos  por el TAB. Más aún, la ANGPTL4 induce la lipólisis en el tejido adiposo, resultando en un incremento de ácidos grasos  libres (AGL) circulantes para su redistribución en tejidos oxidativos. Este incremento en plasma de AGL y triglicéridos a menudo está asociado con deposición ectópica de lípidos en el hígado y los músculos esqueléticos. El dominio cANGPTL4 (y en menor extensión el dominio nANGPTL4) está involucrado en la regulación de procesos no relacionados con el metabolismo de lípidos. La ANGPTL4 también es regulada al alza en tejido adiposo en el estado alimentado, lo cual provoca disminución de los niveles de LPL en los capilares, permitiendo la captación preferencial de triglicéridos en tejidos oxidativos como músculo esquelético. Específicamente, en el contexto del ejercicio, la ANGPTL4 inhibe selectivamente la LPL en TAB y redirige los AGL para su catabolismo en músculo esquelético, incrementando su capacidad oxidativa. Varios estudios reportan  que los niveles plasmáticos de ANGPTL4 están elevados en pacientes con diabetes tipo 2 y diabéticos no obesos. Este incremento en ANGPTL4 puede resultar en un perfil subóptimo de lípidos (incremento de triglicéridos y disminución de lipoproteínas de alta densidad, HLD).

   La ANGPTL6, también llamada factor de crecimiento relacionado con angiopoyetina, está involucrada en el metabolismo de glucosa, lípidos y energía. La ANGPTL6 es secretada predominantemente en la circulación por el hígado y es expresada en niveles relativamente bajos en otros tejidos. Un estudio reciente demuestra que la ANGPTL6 incrementa la actividad de la proteína quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) para mejorar la señal de insulina en músculo esquelético. La ANGPTL6 puede reducir la gluconeogénesis en el hígado disminuyendo la expresión de la glucosa-6-fosfatasa por reducción de la actividad FoxO1 en la ruta de señalización PI3K/AKT. Estos datos sugieren que la ANGPTL6 actúa como un factor protector que regula la homeostasis de energía y glucosa. Estudios recientes demuestran que los niveles circulantes de ANGPTL6  aumentan en individuos con obesidad y diabetes tipo 2 y se correlacionan positivamente con los  niveles de glucosa plasmática en ayunas.

   La ANGPTL8 (también llamada lipasina, Td26 y betatrofina) regula negativamente el metabolismo de glucosa y lípidos. En humanos y ratones, la ANGPTL8 es producida por hígado y tejido adiposo. Los niveles de expresión pueden ser regulados por varios factores, incluyendo hipoxia, disponibilidad de nutrientes, AGL no esterificados y hormonas tiroideas. La ANGPTL8 es homologa con la ANGPTL3, pero por si misma no tiene un efecto importante sobre la LPL, requiere de ANGPTL3 o ANGPTL4 para  producir efectos sobre la LPL. La formación de un  complejo entre ANGPTL8 y ANGPTL3 permite la máxima inhibición de LPL. Por el contrario, la formación de un complejo entre ANGPTL8 y ANGPTL4 altera la capacidad de la ANGPTL4 para inactivar la LPL. La expresión de ANGPTL8 es regulada al alza cuando la expresión de ANGPTL4 es regulada a la baja, lo cual sugiere que la ANGPTL8 actúa como inhibidor fisiológico de ANGPTL4. La ANGPTL8 también afecta el apetito a través de la alteración de la actividad de neuropéptido Y (NPY) en el hipotálamo.

   Las fetuínas son glucoproteínas que median el transporte de una variedad de sustancias presentes en la circulación sanguínea. La fetuína-A (alfa2-HS-glucoproteína) fue la primera hepatoquina identificada como reguladora de la homeostasis metabólica. Predominantemente sintetizada y secretada por el hígado, la fetuína-A es un inhibidor endógeno del receptor tirosina quinasa de la insulina en hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. Los pacientes con resistencia a la insulina, obesidad y NAFDL tienen altos niveles circulantes de fetuína-A. La fetuína-A puede ser regulada al alza por NFκB y ERK1/2 cuando ocurre un incremento en los niveles circulantes de AGL y glucosa, respectivamente. La fetuína-A aumenta la secreción de citoquinas pro-inflamatorias en monocitos y tejido adiposo para promover la respuesta pro-inflamatoria inducida por lípidos y la resistencia a la insulina. La fetuína-A es un regulador negativo de la adiponectina y, a su vez, la adiponectina inhibe la expresión de fetuína-A. La hipoadiponectinemia en pacientes con síndrome metabólico puede resultar en un incremento en los niveles circulantes de fetuína-A. La droga anti-diabética pioglitazone disminuye los niveles circulantes de fetuína-A en individuos con diabetes tipo 2.

   El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) es una hormona producida y secretada predominantemente por el hígado. La señal FGF21 es mediada por el complejo formado por el receptor FGF1c (FGFR1c) y su co-receptor Kloto-β (KLB). El FGF21 se une directamente a KLB, lo cual facilita la unión al FGFR1c para iniciar los eventos de señalización intracelular. Clásicamente reconocido como una hormona del ayuno regulada por el PPARα, varios estudios recientes demuestran que el FGF21 aumenta en respuesta a otros estímulos nutricionales, incluyendo desbalance de macronutrientes y en respuesta a la ingesta de alcohol. En condiciones de ayuno, el FGF21 incrementa la gluconeogénesis hepática, la β-oxidación de lípidos y la cetogénesis en ratones. El FGF21 facilita la transición  del estado de ayuno al estado alimentado aumentando la captación de glucosa estimulada por insulina. Los niveles hepáticos y circulantes de FGF21 aumentan en respuesta al bajo contenido de proteínas o la privación de aminoácidos. Este incremento en FGF21 resulta en aumento del gasto de energía y reducción de la ganancia de peso corporal. El exceso en la ingesta de azúcar incrementa los niveles plasmáticos de FGF21 en humanos y ratones. Los niveles máximos de FGF21 circulante aumentan en respuesta a la combinación de condiciones  baja en  proteína y  alta de carbohidratos. El FGF21 sirve como un factor protector que limita la toxicidad y la disfunción hepáticas. El FGF21 aumenta la actividad de las neuronas sensibles a glucosa en el hipotálamo ventromedial  en respuesta a la glucosa presumiblemente  para regular la ingesta de carbohidratos. En humanos, los niveles circulantes de FGF21 aumentan con la obesidad, la diabetes tipo 2 y la NAFDL.

   La folistatina (FST) fue identificada en 1980 como una glucoproteína secretada que se encuentra en muchos tejidos del cuerpo. El hígado es un contribuyente clave de los niveles circulantes de FST en humanos. La FST está presente en tres isoformas, FST288, FST303 y FST315 que es la predominante en la circulación. La FST actúa como una hepatoquina involucrada en la reproducción, el crecimiento muscular, el desarrollo de cáncer y el metabolismo. La FST es un inhibidor de miembros de la familia TGF-β, incluyendo miostatina y activinas. La mayoría de efectos de la FST sobre la salud reproductiva y el desarrollo del cáncer están relacionados con su interacción con activinas y hormona estimulante de folículo (FSH), mientras su efecto sobre el crecimiento muscular resulta de la interacción con la miostatina. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen altos niveles circulantes de FST asociados con los parámetros glucémicos. En condiciones de ayuno prolongado o incremento de las demandas de energía (como en el ejercicio), la FST es regulada al alza en respuesta al incremento o la disminución de la cantidad de glucagón e insulina, respectivamente. Aunque la elevación crónica de los niveles de FST puede ser perjudicial metabólicamente, la expresión aguda de FST durante  el ejercicio parece ser beneficiosa porque resulta en captación de AGL y glucosa en el músculo esquelético.

   El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15), también llamado citoquina-1 inhibidora de macrófagos, está asociado con numerosos procesos biológicos y enfermedades incluyendo cáncer, enfermedad cardiovascular y obesidad. Los niveles circulantes fisiológicos de GDF15 son bajos en humanos sanos, pero aumentan en estados de enfermedad y durante el embarazo. Los datos experimentales y clínicos apoyan un rol del GDF15 en la regulación del peso corporal y la homeostasis de energía. La producción hepática de GDF15 es inducida por metformina y es parcialmente responsable de la mejoría de la salud metabólica de los pacientes diabéticos que toman esta droga.

   La hepasocina, también llamada proteína similar a fibrinógeno 1 y proteína relacionada con fibrinógeno derivada de hepatocito 1 (HFREP1), es una hepatoquina involucrada en el desarrollo de resistencia a la insulina y obesidad. La hepasocina es secretada predominantemente por el hígado, tiene actividad mitogénica en los hepatocitos y sirve como un regulador de la proliferación y crecimiento hepáticos. Los niveles plasmáticos de hepasocina están asociados con los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas e incrementan en los pacientes con diabetes tipo 2. La hepasocina incrementa la fosforilación de ERK1/2, provocando lipogénesis hepática y desarrollo de esteatosis hepática y, en músculo esquelético, promueve la resistencia a la insulina a través de un mecanismo dependiente de AMPK.

   Los factores de crecimiento similares a insulina (IGF) están estructuralmente y funcionalmente relacionados con la insulina y juegan un rol importante en el aumento de la sensibilidad a la insulina. A nivel celular, los IGF promueven el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de manera endocrina, autocrina y paracrina. Los dos IGF principales, IGF1 e IGF2, se unen al receptor IGF1R y  provocan la activación de las rutas de señalización MAPK y PI3K/AKT. Mientras el IGF2 funciona predominantemente en la embriogénesis, el IGF1 es secretado en la circulación sanguínea por el hígado en  respuesta a la hormona de crecimiento. Hay evidencia que los bajos niveles plasmáticos de IGF1 predicen el desarrollo de diabetes tipo 2 y se correlacionan con resistencia a la insulina y mayor riesgo de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular. La administración de IGF1 en humanos resulta en disminución de los niveles sanguíneos de glucosa y una mejoría de la sensibilidad a la insulina en individuos con y sin diabetes tipo 2.

   La quimioquina derivada de células leucocitos 2 (LECT2)  es una hepatoquina que funciona en la regeneración hepática, la modulación inmune, el crecimiento óseo, el desarrollo neural, el metabolismo de la glucosa, el síndrome metabólico y el cáncer. La LECT2 altera la señal insulina a través de la ruta JNK en miocitos y, en el hígado, es regulada negativamente por la AMPK. Hay una relación positiva entre los niveles circulantes de LECT2 y resistencia a la insulina en humanos.

   Las lipocalinas (LCN) son proteínas secretadas que se unen a pequeños ligandos hidrofóbicos. Algunas LCN regulan el metabolismo energético. En particular, la LCN13, secretada por varios tejidos incluyendo el hígado, regulan la homeostasis de la glucosa y mejoran la sensibilidad a la insulina. Los niveles plasmáticos de LCN13 disminuyen en pacientes con obesidad y diabetes tipo 2. La LCN13 regula el metabolismo de la glucosa de manera independiente de la insulina, regulando la expresión de genes claves de la gluconeogénesis.

   La selenoproteína P (SeP) es una glucoproteína secretada predominantemente por el hígado y regulada la alza por el selenio y el aporte de glucosa, pero regulada a la baja por la insulina y la adiponectina. La SeP está asociada con resistencia a la insulina e incremento de triglicéridos en suero. Los pacientes NAFDL, obesidad y diabetes tipo 2 tienen altos niveles circulantes de SeP.

   La proteína ligadora de calcio modular relacionada con SPARC-1 (SMOC1) es una hepatoquina secretada por el hígado que mejora la homeostasis de la glucosa en roedores. La SMOC1 es expresada en múltiples tejidos y generalmente está localizada en la membrana basal de las células. Los niveles plasmáticos de SMOC1 disminuyen en pacientes con resistencia a la insulina. Los niveles hepáticos y circulantes de SMOC1 son inducidos en respuesta a la hiperglucemia.

   La Tsukushi (TSK) es una hepatoquina inducible que regula el gasto de energía y está asociada con NAFDL, NASH y obesidad. La TSK regula el gasto de energía, al menos en parte, a través  de la inervación simpática del tejido adiposo. Los niveles hepáticos y circulantes de TSK son inducidos por estímulos que incrementan la termogénesis y el gasto de energía incluyendo agonistas adrenérgicos y exposición al frío. 

   En conclusión, el hígado responde al aporte y demanda de energía secretando hepatoquinas que actúan en varios tejidos para facilitar la utilización y almacenamiento de energía. Estas hepatoquinas pueden actuar aisladas o en conjunción con otros factores para coordinar los procesos metabólicos sistémicos. Sus concentraciones y efectos son alterados en respuesta a estresores metabólicos y la desregulación en su señal intracelular puede resultar en patologías incluyendo obesidad, diabetes tipo 2 y NAFDL. Las hepatoquinas beneficiosas que mejoran la disfunción metabólica incluyen activina-E, ANGPTL4, ANGPTL6, FGF21, GDF15, IGF-1, LCN13, SMOC1 y TSK.

Fuente: Jensen-Cody SO, Potthoff MJ (2021). Hepatokines and metabolism: deciphering communication from the liver. Molecular Metabolism 44: 1-13.

 

Impacto metabólico de los ácidos biliares en el embarazo

Los ácidos biliares (AB) son un grupo de esteroides derivados del colesterol con una cadena lateral alifática que son sintetizados en el hígado y exportados en la bilis. Antes de la secreción, los ácidos biliares son conjugados con glicina o taurina incrementando su solubilidad y reduciendo la citotoxicidad. Las funciones primarias de los AB son solubilizar lípidos formando micelas para ayudar a la emulsificación y facilitar la absorción de grasa por el intestino. Sin embargo, investigaciones recientes han demostrado que los AB también tienen funciones hormonales y metabólicas, particularmente en la regulación de la glucosa y los lípidos. La ruta de señalización de los AB ocurre a través de los receptores farnesoide X (FXR) y Takeda receptor acoplado a proteína G 5 (TGR5) en numerosos tipos de células del cuerpo para propagar procesos metabólicos.

   El embarazo está asociado con numerosas adaptaciones metabólicas para facilitar el crecimiento fetal. Hay un gradual incremento en AB en suero a medida que el embarazo progresa, aunque para la mayoría de mujeres se mantienen en el rango normal. Sin embargo, para un pequeño número de mujeres, los AB en suero aumentan por arriba de este nivel, provocando colestasis intrahepática de la gestación (CIG), la cual está asociada con  un incremento en el riesgo de situaciones adversas del embarazo, incluyendo parto prematuro. Las mujeres con CIG también tienen un mayor riesgo de desarrollar diabetes gestacional (DMG), la cual se caracteriza por elevados niveles de glucosa plasmática y resistencia a la insulina. Las mujeres con CIG tienen concentraciones elevadas de triglicéridos y LDL colesterol en suero, similar a la DMG, y se piensa que los AB y sus receptores pueden jugar un rol en el desarrollo de la alteración de la tolerancia a la glucosa en el embarazo.

   Los componentes de la bilis, incluyendo los AB, son sintetizados en el hígado, exportados en los conductos biliares y almacenados en la vesícula biliar hasta la ingesta de una comida. Las altas concentraciones de AB son tóxicas y, por tanto, su producción y excreción son finamente reguladas. Hay dos rutas principales para la síntesis de AB: la ruta clásica y la ruta alterna. En humanos, la ruta clásica de síntesis de AB resulta en la conversión de colesterol en los AB primarios, ácido cólico (AC) y ácido quenodeoxicólico (AQDC) y representa aproximadamente 90% de la síntesis de AB. Esta ruta específica del hígado involucra al menos 17 etapas separadas y la actividad de la enzima limitante colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) determina el tamaño del  pool de AB, mientras la esterol 12α-hidroxilasa (CYP8A1) incrementa la síntesis de AC y la relación AC:AQDC. La ruta alterna de síntesis de AB comienza con la hidroxilación del colesterol por la esterol 27-hidroxilasa (CYP27A1) en sitios extra-hepáticos para formar 27-hidroxicolesterol, el cual es tomado por el hígado y convertido en su mayor parte en AQDC. Las sales biliares son formadas por la conjugación de AB con taurina o glicina  en una relación 1:3 aproximadamente y transportados en los canalículos biliares a través de la bomba exportadora de sales biliares (BESP; ABCB11). Otros transportadores que residen en la membrana que pueden influir en los componentes biliares incluyen a la proteína de resistencia multidroga (MDR3; ABCB4), que transporta fosfatidilcolina (FC) de la membrana canalicular interna a la externa, y los transportadores G5/G8 heterodímeros que unen ATP (ABCG5/8), los cuales transportan colesterol en los canalículos biliares. De aquí la bilis es transportada a la vesícula biliar para su almacenamiento.

   La ingesta de alimentos estimula la liberación de bilis por la vesícula biliar para facilitar la digestión y absorción de lípidos y vitaminas solubles en lípidos. La microbiota intestinal en el ileum y el colon desconjuga los AB primarios y los modifica a través de 7-hidroxilación para producir AB secundarios; el ácido litocólico (ALC) es formado a partir del AQDC mientras el ácido deoxicólico (ADC) deriva del AC. La microbiota intestinal también puede modificar los AB por 7α/β epimerización para hacer ácido ursodeoxicólico (AUDC) y, más raramente, por 3α/β epimerización. 5α/β epimerización u oxidación para producir iso-, alo-, u oxo- ácidos biliares, respectivamente. El pool de AB en el ileum terminal comprende aproximadamente 30% AC, 40% AQDC, 20-30% ADC y menos de 5% ALC, aunque estos porcentajes varían entre los individuos y son influenciados por factores como la disponibilidad de nutrientes y la composición de la microbiota intestinal. Aproximadamente 95% de las sales biliares son reabsorbidas a través del transportador de ácidos biliares dependiente de sodio (ASBT) en ileum distal y colon, o a través de absorción pasiva de los AB desconjugados o conjugados protonados no cargados a lo largo del intestino. El restante 5% es excretado en las heces, y esta pérdida es compensada por la síntesis de novo de AB de aproximadamente 500 mg/día. Los AB reabsorbidos son exportados de los enterocitos del  ileum en la circulación enterohepática por el transportador de solutos orgánicos α/β (OSTα/β) en la membrana basolateral de las células. Los AB son transportados vía vena porta a través del polipéptido cotransportador de sodio-taurocolato (NTCP) y los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) a los hepatocitos donde son reconjugados y exportados en el conducto biliar.

   La síntesis diaria de AB regula la concentración plasmática de colesterol, asegurando que no alcance niveles muy altos. El catabolismo del colesterol en AB es regulado por la expresión de CYP7A1, la alta expresión de CYP7A1 provoca depleción de colesterol hepático e incrementa la expresión del receptor LDL hepático para reemplazar la pérdida de colesterol por colesterol circulante. El pool y la composición de AB son diferentes en los estados diabéticos y hay evidencia que el pool podría aumentar en la diabetes tipo 2. Estos cambios podrían incrementar la resistencia a la insulina, afectar el metabolismo de la glucosa y favorecer el progreso de la diabetes. La activación de FXR y TGR5 por los AB está bien documentada y ambos receptores tienen roles en el metabolismo de AB, glucosa y lípidos.

   El FXR es un receptor nuclear expresado principalmente en hígado, intestino y riñones, y es esencial para regular el metabolismo y la síntesis de AB. El AQDC es el ligando más potente del FXR (AQDC>ALC>ADC>AC). La activación del FXR hepático promueve la transcripción de la pequeña proteína heterodímera (SHP), la cual reprime la transcripción de CYP7A1 y, por tanto, reduce la síntesis de AB. El FXR también regula al alza la expresión de MD3 y BSEP, promoviendo la salida de AB para prevenir sobre carga de AB en los hepatocitos. La activación del FXR intestinal, vía flujo transintestinal de AB, induce la expresión de factor de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19; FGF15 en ratones), el cual es secretado por las células epiteliales del intestino. El FGF19 es transportado en la vena porta y se une en el hepatocito al receptor de FGF 4 (FGFR4)/β-kloto para causar represión de la transcripción de CYP7A1, regulando a la baja la síntesis de AB.

   La activación del FXR, a través de la regulación transcripcional, también estimula la β-oxidación de ácidos grasos y disminuye los niveles de lípidos en el suero y el hígado. La activación del FXR hepático con agonistas en ratones o ratas diabéticas/obesas alimentadas con una dieta rica en grasas reduce los triglicéridos y lípidos en suero e hígado. La expresión hepática de genes involucrados en la síntesis de ácidos grasos, la lipogénesis y la gluconeogénesis también es reducida. Esto demuestra la importancia del FXR en el metabolismo de lípidos y que los agonistas FXR tiene el potencial para mejorar anormalidades metabólicas.

   Los estudios también demuestran que la activación de FXR tiene un efecto beneficioso sobre el metabolismo de la glucosa, el tratamiento con agonistas FXR o la sobre expresión de FXR disminuye los niveles sanguíneos de glucosa en ratones diabéticos. Los agonistas FXR mejoran la glicemia y reducen la ganancia de peso inducida por dieta en ratones y también reprimen la expresión de geens involucrados en la gluconeogénesis. Sin embargo, otros estudios demuestran efectos beneficiosos de la inhibición  de FXR. Los ratones con FXR KO específico de intestino mejoran la tolerancia oral a la glucosa y disminuyen el peso corporal. Estas contradicciones podrían ser explicadas por los efectos diferenciales de la activación de FXR en el hígado y el intestino. La expresión de FXR también se encuentra en tejidos periféricos como tejido adiposo, islotes de Langerhans y glándulas adrenales y podría contribuir al metabolismo de glucosa y lípidos vía acciones en estos tejidos. Los experimentos in vitro e in vivo con islotes de animales demuestran que la activación del FXR por los AB estimula la secreción de insulina. En adipocitos, el FXR parece jugar un rol en la diferenciación y la promoción de la adipogénesis.

   Los AB también se unen y activan el TGR5, un receptor de la superficie celular acoplado a proteína G ampliamente expresado en humanos y animales. El ligando de TGR5 más potente es el ALC (ALC>ADC>AQDC>AC). Cuando es activado, el TGR5 estimula a la adenil ciclasa para incrementar las concentraciones de cAMP, activar la proteína quinasa A (PKA) y ejercer efectos citoplasmáticos incluyendo movilización de calcio y activación de cascadas de señalización celular como NF-κB, quinasas reguladas por señal extracelular (ERK) y Akt/proteína quinasa B. A menudo, las rutas de señalización del TGR5 son influenciadas por las condiciones celulares y el tipo de célula. En las células enteroendocrinas L, causa la secreción de péptido similar a glucagón (GLP-1) en intestino delgado y colon, el cual promueve la secreción de insulina. La activación de receptores TGR5 en los islotes pancreáticos causa liberación de insulina y mejora la sensibilidad la sensibilidad a la insulina y el control glucémico.

   La activación del TGR5 también juega un rol en el metabolismo de lípidos y el gasto de energía. Los tejidos adiposos blanco y marrón (BAT y TAM, respectivamente) son los dos mayores tejidos adiposos del cuerpo. El TAB está adaptado para almacenar ácidos grasos derivados de la dieta en la forma de triglicéridos y liberarlos posteriormente  bajo condiciones de balance energético negativo en el cuerpo. El TAB también contribuye a la respuesta inflamatoria que ocurre en la obesidad. Por el contrario, el TAM es un órgano altamente vascularizado, rico en mitocondrias que contiene proteína desacopladora-1 (UCP-1), la cual genera calor vía desacoplamiento del gradiente de protones mitocondrial. Los agonistas TGR5 causan remodelación de los adipocitos blancos para generar un fenotipo similar a los adipocitos marrones, incrementando la β-oxidación y el gasto de energía. La mejoría en el metabolismo de la glucosa y el consumo de energía son inducidos por la ruta cAMP/PKA en el músculo esquelético activado por TGR5, promoviendo la diferenciación celular y la hipertrofia para incrementar la fuerza y función muscular. La expresión de TGR5 también se encuentra en varias células inmunes como monocitos, macrófagos y células de Kupffer; su activación ejerce actividades  anti-inflamatorias, incluyendo inhibición de la producción de citoquinas pro-inflamatorias y la inducción de la diferenciación de células inmunes anti-inflamatorias. Muchas enfermedades metabólicas, incluyendo la diabetes, tienen un componente inflamatorio.

   Otros receptores también tienen afinidad hacia los AB. La función primaria del receptor pregnano X (PXR)  es detectar sustancias extrañas y proteger al cuerpo promoviendo la transcripción de genes involucrados en remover y metabolizar sustancias tóxicas. El PXR es altamente expresado en hígado e intestino y el ligando más potente entre los AB es el ALC. Existe fuerte evidencia que el PXR activado por ligando juega un rol en el metabolismo de lípidos y glucosa. El receptor de vitamina D (VDR) cuando está unido a la vitamina D media el metabolismo de calcio, el sistema inmune innato y adquirido, el metabolismo óseo y la función cardiovascular. El ALC es un agonista del VDR en el intestino, particularmente en el ileum. Sin embargo, la relevancia fisiológica de la modulación de la función del VDR por el ALC no está muy clara. El receptor hepático X (LXR) es un receptor nuclear con dos isoformas: LXRα, altamente expresado en tejidos con alta actividad metabólica, incluyendo hígado, intestino y tejido adiposo; y LXRβ es cual es expresado ubicuamente. La activación del LXR incrementa la transcripción y actividad de la CYP7A1, aumentando la formación de AB y revirtiendo el transporte de colesterol. Por tanto, disminuye los niveles plasmáticos de colesterol. Algunos AB secundarios menores como ácido hiocólico (AHC) y ácido hiodeoxicólico (AHDC) tienen propiedades de agonista del LXR. Algunos receptores acoplados a proteína G, además del TGR5, también son activados por AB. Los AB interactúan con receptores muscarínicos (M₁-M₅), responsables de los efectos fisiológicos de la acetilcolina. La modulación alostérica positiva de receptores M₃ mejora la homeostasis de la glucosa y promueve la liberación de insulina. El receptor esfingosina-1 fosfato subtipo 2 (S1PR2), es otro receptor acoplado a proteína G para el cual los AB son ligandos. Cuando es activado, el S1PR2 media numerosas funciones celulares, incluyendo permeabilidad celular, contracción muscular, migración de neuronas, disminución de los niveles de glucosa y regulación al alza del metabolismo de lípidos.

   Las concentraciones de AB en suero aumentan en el embarazo en comparación con mujeres adultas no embarazadas, resultando en una leve hipercolanaemia gestacional. Las concentraciones de AC y AQDC cambian a medida que avanza la gestación. La composición de la microbiota intestinal materna puede proporcionar algunas respuestas a estas alteraciones, con algunos estudios que  reportan una gradual disminución de Bacteroidetes e incremento en Firmicutes a medida que progresa la gestación, similares a los cambios reportados en la obesidad. En otro estudio, la gestación avanzada fue asociada con un aumento en la desconjugación microbiana de AB (secundaria a un incremento en la hidrolasa de sales biliares codificada por Bacteroidetes), reducción de la captación de AB en el ileum y, por tanto, disminución de la inducción de FXR en los enterocitos, resultando en un incremento en la síntesis hepática de AB. De acuerdo con estudios en ratones hembras embarazadas, la reducción de la actividad FXR reduce la liberación de FGF15 y la expresión de transportadores de AB en la gestación tardía.

   Las hormonas del embarazo también influyen en la homeostasis de AB. Los estudios en ratones hembras demuestran que la supresión de FXR está asociada con la regulación a la baja de transportadores de AB como BSEP, NTCP y OATP, particularmente en etapas tardías del embarazo. Hormonas como progesterona y estrógenos, cuyas concentraciones aumentan a medida que avanza la gestación, contribuyen a los cambios en el metabolismo de AB. Los estrógenos y sus metabolitos inhiben FXR y BSEP e incrementan la actividad de la CYP7A1 en estudios con animales. Similarmente, BSEP y NTCP son inhibidos por metabolitos sulfatados de progesterona, los cuales ejercen un agonismo parcial hacia el FXR que previene la unión de AB y reduce la activación de FXR. Por tanto, estrógenos, progesterona y sus metabolitos contribuyen al aumento de AB durante el embarazo normal.

   Durante el embarazo también ocurren cambios metabólicos para acomodar las demandas del feto. Los lípidos en suero, particularmente triglicéridos y LDL- colesterol aumentan a medida que progresa el embarazo. La resistencia a la insulina típicamente se observa en el embarazo, lo cual contribuye a la estimulación de la síntesis de ácidos grasos y al aumento de la liberación de lípidos en suero. El aumento en la gluconeogénesis hepática y la alteración de la sensibilidad a la insulina resultan en un incremento en la concentración de glucosa circulante durante el tercer trimestre de la gestación. La resistencia a la insulina normalmente es compensada por un incremento en el tamaño y el número de islotes pancreáticos y, por tanto, un aumento de la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG). Los altos niveles de estrógenos durante el embarazo estimulan la lipogénesis hepática y reducen el aclaramiento de lipoproteínas ricas en triglicéridos circulantes. El estradiol actúa sobre las células β pancreáticas para aumentar la SIEG y también está involucrado en el desarrollo de la resistencia a la insulina materna y la intolerancia a la glucosa. Uno de los mecanismos de acción sugeridos es la unión del estradiol directamente a la insulina y al receptor de insulina para causar resistencia a la insulina. Los elevados niveles de progesterona también han sido involucrados en la disminución de la sensibilidad a la insulina. Uno de los mecanismos a través de los cuales ocurre esto es la inhibición de la translocación del transportador de glucosa inducido por insulina 4 (GLUT4). La progesterona previene la translocación de GLUT4 suprimiendo la ruta mediada por fosfoinositido 3 quinasa (PI3K), inhibiendo la fosforilación de Akt y disminuyendo la fosforilación de las proteínas de señalización Cb1 inducida por insulina, lo cual causa reducción de la captación celular de glucosa.

   La señal TGR5 es afectada  durante el embarazo. Durante el embarazo normal, la concentración de GLP-1 en suero aumenta a partir del segundo al tercer trimestre de gestación, lo cual se piensa que es para compensar el incremento en la glucemia y la resistencia a la insulina. La secreción de GLP-1 es clave para las adaptaciones de las células β pancreáticas. Con los cambios en la microbiota intestinal que promueven el aumento de la síntesis hepática de AB y también incrementa la desconjugación y deshidroxilación microbianas de los AB primarios ALC y AQDC, el receptor TGR5 podría influir en el metabolismo materno. 

   La composición y la concentración de AB pueden diferir en los estados de enfermedad gestacional en comparación con embarazos no complicados, particularmente en los desórdenes metabólicos como la CIG y la DMG. La CIG es la enfermedad hepática específica del embarazo más común. Las mujeres con CIG presentan prurito, niveles elevados de AB en suero, función hepática anormal, tolerancia a la glucosa alterada y dislipidemia. La CIG tiene una etiología compleja con factores hormonales y complejos. Los metabolitos sulfatos de progesterona implicados en la patogénesis de la CIG están elevados en el tercer trimestre de la gestación. Los estudios genéticos demuestran variantes patológicas  en los genes involucrados en la síntesis y el transporte de AB (particularmente ABCB4 y ABCB11) en la CIG. El perfil de AB también está alterado en la CIG con un marcado incremento en AC y, por tanto en la relación AC/AQDC. Este cambio aumenta la hidrofilicidad del pool de AB debido al grupo hidroxilo extra del AC y también reduce la activación de FXR pues el AC es un agonista FXR menos potente. La activación de TGR5 por AB u otros agonistas puede jugar un rol en el prurito asociado con la CIG.

   La DMG se caracteriza por el desarrollo patológico de resistencia a la insulina e hiperglucemia durante el embarazo. Aunque las enfermedades pre-existentes como la obesidad contribuyen al desarrollo de DMG, múltiples factores de riesgo están implicados en su patogénesis, incluyendo edad, etnicidad, historia familiar de diabetes, tabaquismo y susceptibilidad genética. La DMG ocurre cuando los islotes pancreáticos no pueden satisfacer la demanda de insulina y las células β se vuelven defectuosas, resultando en hiperglucemia. Típicamente, la DMG ocurre en el tercer trimestre de la gestación cuando la resistencia a la insulina es más alta y la sensibilidad  periférica a la insulina es más baja. La DMG está asociada con complicaciones a corto y largo plazo. Las consecuencias a corto plazo incluyen crecimiento fetal acelerado, macrosomía, hipoglucemia neonatal e ictericia del recién nacido. Las complicaciones a largo plazo incluyen un mayor riesgo de desarrollar DMT2 en la madre y la descendencia y un mayor riesgo de desarrollar síndrome metabólico, enfermedades cardiovasculares, renales y hepáticas en la madre. Es posible que la señal AB influya en el riesgo de DMG y la modulación de la ruta AB puede ser de beneficio en esta condición. Es posible que los cambios en la actividad de FXR y TGR5 afecten la susceptibilidad a la DMG, pues ambos receptores juegan un rol en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Es posible que FXR y TGR5 contribuyan a la fisiopatología de la DMG y podrían ser el enlace entre el aumento del riesgo de desarrollar DMG en mujeres con CIG.

   En conclusión, la investigación emergente revela que los AB y sus receptores contribuyen a la modulación del metabolismo de lípidos y glucosa y que influyen en la fisiopatología de enfermedades incluyendo los desórdenes gestacionales CIG y DMG. La gestación causa un pequeño incremento en la concentración de AB, pero la hipercolanaemia del embarazo usualmente no es suficiente para causar efectos clínicos relevantes. Sin embargo, la gestación puede alterar la homeostasis de AB y la elevación de AB se vuelve patológica. La activación de FXR altera la homeostasis de la glucosa, pero los resultados de los estudios son conflictivos. La estimulación de TGR5 en el intestino está asociada con la liberación de GLP-1 que juega un rol importante en la modulación de enfermedades gestacionales. Mientras la relación entre CIG y AB está bien establecida, la potencial relación entre AB y susceptibilidad a la DMG es actualmente menos entendida.

Fuente: Fan HM et al (2021). Metabolic impact of bile acids in gestation. European Journal of Endocrinology 184: R69-R83.

 

Piroptosis en osteoblastos

La osteoporosis en una enfermedad del metabolismo óseo con características de deterioro del tejido óseo y disminución de la densidad ósea. El riesgo de fractura incrementa considerablemente porque aumenta la fragilidad ósea, especialmente en cadera, vertebras y antebrazo distal. El hueso es un tejido activo que continuamente es resorbido y formado en un proceso conocido como remodelado óseo, el cual es llevado a cabo por dos tipos principales de células: osteoclastos y osteoblastos. La osteoporosis se desarrolla cuando la tasa de resorción ósea excede a la de formación de hueso, y es causada por envejecimiento natural o por condiciones patológicas. Tales condiciones incluyen baja ingesta de calcio, deficiencia de estrógenos en mujeres postmenopáusicas, enfermedades autoinmunes como artritis reumatoidea y reacciones adversas de algunas drogas.

   En el proceso de osteoporosis está involucrado un gran número de factores inflamatorios y rutas de señalización inflamatoria, lo cual indica que hay  mecanismos entre la ocurrencia de inflamación y la osteoporosis que aún no han sido explorados. La piroptosis, una clase de muerte celular programada, se correlaciona altamente con la inflamación. Comparada con la apoptosis, la piroptosis media el desarrollo de muchas enfermedades inflamatorias. Los estudios demuestran que los fenotipos celulares de piroptosis son manifiestos en la osteoporosis, aunque la conexión entre osteoporosis y piroptosis no ha sido definitivamente reportada hasta ahora.

   La piroptosis fue descrita por primera vez en 1992 por Zychlinsky y sus colaboradores y es definida por el Nomenclature Committee on Cell Death (NCCD) como una muerte programada mediada por gasdermin, la cual causa hinchazón de la célula hasta que se rompe la membrana celular, causando la liberación del contenido celular y activando una fuerte respuesta inflamatoria. La piroptosis puede ser iniciada por la caspasa-1 o la caspasa-11,  la caspasa-1 puede ser activada por una variedad de inflamasomas, los cuales son complejos  de señalización multi-proteínas. Una vez activados, los inflamasomas se ensamblan para formar un complejo macromolecular intracelular y convertir al precursor de la caspasa-1 en su forma activa. La caspasa-1 divide a la gasdermin-D en un dominio GSDMD-C terminal hidrofílico y un dominio GSDMD-N terminal lipofílico. El dominio N-terminal es anclado en la membrana celular y polimeriza compuestos oligómeros de 10-20 nm de diámetro, los cuales alteran la barrera de permeabilidad regular de la membrana plasmática a través  un gradiente de concentración de sodio y potasio, provocando un cambio de presión osmótica. Cuando el número de poros excede la capacidad compensadora de la célula, el agua fluye vía gradiente osmótico y la célula se hincha, se rompe y muere. Más aún, durante este proceso, los precursores de IL-1β e IL-18 también son atacados en su forma madura por la caspasa-1 y liberados a través de los poros de gasdermin D o más tarde durante la ruptura de la membrana. Po otra parte, células inmunes adicionales pueden ser reclutadas durante este proceso para  disparar una respuesta inflamatoria, la cual a su vez induce la piroptosis.

   La caspasa-11 también puede mediar la piroptosis vía una ruta no canónica, puede reconocer y unirse directamente con lipopolisacáridos (LPS) citoplasmáticos con la intervención de IFN-γ para iniciar la piroptosis. La caspasa-11 también actúa sobre la gasdermin D independientemente y produce un fragmento N-terminal que se oligomeriza y combina con la membrana celular para formar poros piroptóticos. La caspasa-11, a diferencia de la caspasa-1,  es incapaz de actuar directamente sobre los precursores de IL-1β e IL-18 aunque es un efector esencial de la activación no canónica de la caspasa-1 y la secreción de la forma madura IL-1β e IL-18.

   La piroptosis es una reacción inflamatoria clásica que induce la activación de linfocitos T y macrófagos. La excesiva piroptosis puede provocar altos niveles de muerte celular, lesión tisular e insuficiencia de los órganos, y causar inflamación autoinmune o shock séptico resultando en daño irreversible en el cuerpo. Numerosas investigaciones indican que la piroptosis está conectada con otras enfermedades que atacan casi todos los órganos o tejidos del cuerpo. Por ejemplo, la piroptosis está estrechamente relacionada con varias infecciones bacterianas, virales y por hongos. La piroptosis es de gran importancia en la patogénesis de muchas enfermedades cardiovasculares, como la ateroesclerosis con la activación del NLRP3. Más aún, algunos estudios reportan altos niveles de NLRP1 cerebral, in vitro e in vivo, en la enfermedad de Alzheimer, indicando el importante rol de la ruta NLRP1/caspasa-1 en la progresión de esta enfermedad. Adicionalmente, la evidencia sugiere que la piroptosis interviene en el desarrollo de la mayor parte de enfermedades metabólicas y enfermedades  inflamatorias espontáneas. La piroptosis participa en la patogénesis de la osteoporosis principalmente activando al NLRP3 y secretando la forma madura de IL-1β e IL-18. Por tanto, IL-1β e IL-18 son nodos importantes de la piroptosis mientras el NLRP3 es un efector clave de la piroptosis.

   La activación de células T y macrófagos por la piroptosis puede inducir la liberación de citoquinas, incluyendo IL-1β, IL-18, interferón-γ (IFN-γ). TNF-α, etc. Más aún, la IL-1β es secretada fuera de la célula durante la piroptosis. Por tanto, durante la piroptosis, ocurre una considerable elevación de IL-1β que regula al alza la formación de osteoclastos de varias maneras. Por ejemplo, en ratones, la Il-1β puede estimular la formación de hueso y la reabsorción ósea sistemáticamente y tiene un efecto de larga duración sobre el remodelado óseo. Por otra parte, la IL-1β induce la expresión  de RANKL en stem cells  mesenquimales (MSC) y afecta directamente a los osteoclastos aumentando la expresión de RANK. Más aún, un estudio reciente demuestra que la sobre expresión del gen IL-1α puede causar osteopenia en ratones hIL-1α Tg.

   Hay 11 miembros en la familia de citoquinas IL-1 y la IL-1β es el principal blanco terapéutico para una variedad de condiciones inflamatorias. La IL-1β se une a su receptor e inicia la transducción de la señal IL-1, la cual incluye la cascada de la proteína quinasa activada por mitogeno (AMPK) y la ruta NF-κB. Estas rutas de señalización causan la activación de algunos factores de transcripción como la c-Jun N-terminal quinasa (JNK), Ap-1, NF-κB y p38 AMPK. La IL-1 estimula la osteoclastogénesis indirectamente a través de la regulación al alza de la producción de RANKL a partir de células T. La unión de la IL-1β a su receptor en linfocitos T, linfocitos B y macrófagos promueve la producción de RANKL, el cual se combina con el RANK de las células precursoras de osteoclastos y contribuye a la diferenciación y activación de osteoclastos. La IL-1 endógena aumenta el RANKL de células de médula ósea y este efecto es mediado por mecanismos asociados con el aumento de actividad de JNK. Más aún, la IL-1β puede activar osteoclastos incrementando la producción de factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y también inhibe la apoptosis de osteoclastos. La IL-1 también tiene un impacto sobre los osteoblastos. La IL-1α inhibe la diferenciación de osteoblastos a través de las rutas JNK y p38 MAPK. Los osteoblastos pierden sus capacidades en un ambiente inflamatorio.

   La IL-1 es también un mediador crucial de la osteogénesis mediada por TNF, El TNF y la IL-1 están involucrados inicialmente en diferentes rutas de señalización, las cuales se fusionan con la activación de NF-κB y la estimulación del sistema MAPK. La IL-1 puede ser un mediador indispensable de la formación de osteoclastos inducida por TNF.  Por tanto, el efecto de las dos citoquinas proporciona una señal efectiva para la osteoclastogénesis, inhibir la función osteoblástica y regular el curso de la vida de las células esqueléticas. La prolongación del tiempo de vida de los osteoclastos puede representar una contribución crucial hacia la aceleración de la resorción ósea. La IL-1 regula el efecto osteoclastogénico del TNF-α estimulando directamente la diferenciación de los precursores de osteoclastos y aumentando la expresión de RANKL en las células del estroma.

   Las células dendríticas (CD) son reconocidas células presentadoras de antígenos capaces de activar eficientemente a los linfocitos T y también son capaces de diferenciarse en osteoclastos in vitro en un estadio temprano de desarrollo. Las CD inmaduras pueden ser inducidas en osteoclastos con la asistencia de M-CSF y RANKL. Las CD contribuyen indirectamente con la osteoclastogénesis y su principal capacidad es activar células T, las cuales pueden producir RANKL y estimular la diferenciación de osteoclastos. La formación de osteoclastos derivada de CD es más rápida y más eficiente en términos de tasa de fusión que la clásica ruta de formación de osteoclastos derivada de monocitos. IL-1β y TNF-α pueden incrementar la resorción ósea y la fusión de CD en osteoclastos cuando M-CSF y RANKL están presentes con mayor eficiencia que cuando solo están presentes la IL-1βy el TNF-α. La IL-1β puede inducir la transdiferenciación de CD en osteoclastos.

   La IL-18 también es secretada fuera de la célula vía caspasa-1. Después de combinarse con su receptor, la IL-18 exhibe rutas de señalización con receptores IL-1 y receptores similares a toll (TLR) y activa muchos factores de transcripción, como NF-κB, AP-1 y MAPK. La IL-18 también puede estimular la producción de INF-γ, GM-CSF y TNF-α. La IL-18 puede facilitar la diferenciación de osteoclastos a través de varias rutas, incluyendo la producción de INF-γ por células “killer” naturales y actuando sobre células T. In vivo, el IFN-γ tiene efectos pro-osteoclastogénesis indirectos y efectos anti-osteoclastogénesis directos, y el balance neto de las dos fuerzas opuestas se inclina hacia la resorción ósea en condiciones inflamatorias. Por tanto, la IL-18 promueve la osteoclastogénesis a través del incremento de la producción de IFN-γ en la condición inflamatoria causada por la piroptosis. La IL-18 también puede regular al alza la producción de IL-17, la cual puede inducir directamente la diferenciación de monocitos humanos en osteoclastos en presencia de TNF-α y RANKL. La IL-17, como la IL-1β, puede inducir la transdiferenciación de CD en osteoclastos. 

   Hay dos señales requeridas para la activación del inflamasoma NLRP3: la ruta dependiente de NF-κB y agonistas que inducen la oligomerización. La ruta dependiente de NF-κB es de gran significado en la diferenciación de osteoclastos. Por tanto, la excesiva activación de inflamasomas podría jugar un rol en la ocurrencia y desarrollo de enfermedades inflamatorias/autoinmunes. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) son producidas por algunos activadores de inflamasomas NLRP3 y son disparadoras claves de la formación y activación de inflamasomas NLRP3. Las ROS también son moléculas efectoras en procesos patológicos. Cuando los inflamasomas NLRP3 son activados, la respuesta inflamatoria local ocurre con producción de ROS y citoquinas. Si las ROS derivadas de la activación de NLRP3 son generadas significativamente ocurre estrés oxidativo intracelular y extracelular, lo cual contribuye a procesos fisiopatológicos y enfermedades. Por ejemplo, estudios recientes indican que las ROS son componentes importantes en la patogénesis de la osteoporosis a través de la regulación al alza de la diferenciación de osteoclastos y la facilitación de la resorción ósea. La excesiva resorción ósea debida a  la sobre activación de osteoclastos por las ROS, eventualmente resulta en osteoporosis.

   El NLRP3 juega un rol clave en la osteoporosis inducida por inflamación porque afecta a los osteoblastos y, por tanto, inhibe la osteogénesis. Los osteoblastos expresan NLRP3, el cual media la muerte celular inducida por bacterias y participa en la pérdida de hueso durante la inflamación. El NLRP3 es considerado esencial en muchas infecciones bacterianas. Cuando aumentan los inflamasomas NLRP3, se activa la ruta caspasa-1 y los niveles de expresión de IL-1 e Il-18 son regulados al alza, resultando en la muerte de osteoblastos. Aunque no está explícitamente establecido, este hallazgo es evidencia de la piroptosis en los osteoblastos. La viabilidad de los osteoblastos aumenta significativamente cuando el NLRP3 es inhibido o inactivado.

   En conclusión, bajo condiciones inflamatorias, una serie de moléculas activan la caspasa-1 que separa de la gasdermin D un fragmento N–terminal con la participación de la caspasa-11. Los fragmentos N-terminal son anclados en la membrana celular y provocan hinchazón de la célula y muerte celular vía formación de poros piroptóticos. Los precursores de IL-1 e IL-18 son procesados por la caspasa-1 durante la piroptosis y secretados en el medio extracelular con restos celulares, lo cual agrava la condición inflamatoria. IL-1β e IL-18 pueden directa o indirectamente facilitar la diferenciación de stem cells hematopoyéticas y preosteoclastos en osteoclastos maduros, lo cual provoca la excesiva formación de osteoclastos. La formación de osteoclastos excede a la de osteoblastos provocando un incremento de la resorción ósea y un desbalance en el remodelo óseo, lo cual resulta en osteoporosis. Más aún, la estimulación de la osteoclastogénesis por la piroptosis puede ser más obvia en la osteoporosis relacionada con la edad debido a la acción dual de las ROS como factor disparador y efector de inflamasomas NLRP3. Por tanto, varios estudios sugieren que la piroptosis es la principal patogénesis de la osteoporosis. Cuando el cuerpo es expuesto a estímulos externos, como infección bacteriana, deficiencia de estrógenos o envejecimiento, son activadas muchas rutas inflamatorias, aumenta la secreción de IL-1β e IL-18 y los inflamasomas NLRP3 amplifican esta señal. La piroptosis ocurre en osteoblastos, lo cual activa los osteoclastos y provoca la agravación de la pérdida de hueso.

Fuente: Tao Z et al (2021). Pyroptosis in osteoblasts: a novel hypothesis underlying the pathogenesis of osteoporosis. Frontiers in Endocrinology 11: 548812.

 

Asprosina, resistencia a la insulina, diabetes y obesidad

El tejido adiposo no es solamente un depósito de reservas grasas, también es un órgano endocrino extremadamente activo. Como fuente de adipoquinas, juega un rol en la regulación de numerosos procesos fisiológicos y patológicos. Numerosas adipoquinas muestran acción  multifuncional, por ejemplo, irisina, leptina, adiponectina, adipsina, resistina y visfatina. En años recientes, los estudios de investigación describen otra adipoquina multifuncional conocida como asprosina, la cual es un prometedor factor para combatir la obesidad.

   La asprosina es una hormona glucogénica inducida por el ayuno que fue descubierta por Romere y colaboradores en 2016. Es una proteína de 30 kDa con 140 aminoácidos y tres potenciales sitios para N-glucosilación. La asprosina es codificada por dos exones del gen FBN1 (exón 65:11 aminoácidos; exón 66:129 aminoácidos), el cual también codifica profibrillina, y es formada por el clivaje del C-terminal de la proteína fibrillina-1. El descubrimiento de la asprosina fue apoyado por investigaciones en pacientes con síndrome progeroide neonatal (NPS), inducido por una mutación rara, quienes se caracterizan por delgadez extrema, lipodistrofia y bajo consumo de calorías y gasto de energía simultáneamente con bajo nivel de insulina y euglucemia confirmando una alta sensibilidad a la insulina. Romere  et al demostraron que los pacientes con NPS exhibe una mutación en el gen FBN1, la cual resulta en una significativa y extrema reducción en el nivel de asprosina liberada por los heterocigotos. Estas observaciones fueron confirmadas posteriormente en modelos de ratón y conejo Fbn1NPS/+, donde se encontró que el fenotipo Fbn1NPS/+ protege a los animales contra el desarrollo de obesidad inducida por dieta y la diabetes mellitus. La disminución de los niveles de asprosina también ha sido observada en pacientes con acromegalia, un síndrome que se caracteriza por resistencia a la insulina y diabetes, acompañados por disfunción del tejido adiposo y reducción de la masa grasa. La asprosina es producida y secretada principalmente por los adipocitos del tejido adiposo blanco durante el ayuno y la concentración en suero de individuos sanos alcanza valores en el rango de 5,94±3,04 nmol/l en hombres y 4,02±0,49 en mujeres. La vida media de la asprosina en la circulación es relativamente corta, aproximadamente 20 y 145 minutos para la forma His-Tag bacteriana recombinante y glucosilada, respectivamente.

   El principal órgano blanco de la acción de la asprosina es el hígado, donde promueve la producción y liberación de glucosa. La asprosina actúa a través del receptor Olfr734 e induce la producción de glucosa en el hígado en estado de obesidad y de ayuno. El Olfr734 es un ortólogo de ratón del receptor humano OR4M1 (miembro 1 de la subfamilia M de la familia de receptor olfatorio 4). La asprosina, como hormona gluconeogénica inducida por el ayuno usa un sistema mensajero proteína G y AMP cíclico (cAMP) para la activación de la proteína quinasa A (PKA) en el hígado e incrementa la liberación de glucosa por los hepatocitos. La acción de la asprosina es independiente de la activación de glucagón y el eje catecolaminas que también están involucrados en la liberación de glucosa. Los altos niveles de insulina revierten la acción de la asprosina inhibiendo el incremento inducido por asprosina en la actividad PKA y la liberación de glucosa. De acuerdo con estos hallazgos, la asprosina tiene una oposición funcional con la insulina. Más aún, los niveles de asprosina se correlacionan fuertemente con los niveles de glucosa, cuando los niveles de glucosa bajan estimulan la producción de asprosina (estado de ayuno), mientras los altos niveles de asprosina inhiben la producción de asprosina (estado alimentado). Los niveles de asprosina fluctúan de acuerdo con el ritmo circadiano, después del ayuno de la noche, sus niveles aumentan significativamente en humanos, ratones y ratas, y luego disminuyen después de una comida. Una inyección de asprosina recombinante también provoca un pico inmediato de glucosa e hiperinsulinemia.

   La asprosina es una hormona importante en la regulación del apetito. La asprosina cruza la barrera hematoencefálica y estimula  el apetito activando las neuronas orexigénicas péptido relacionado con el agouti (AgRP) en el hipotálamo y, simultáneamente, provoca la inhibición indirecta de las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC) en el núcleo arqueado del hipotálamo. El efecto de la asprosina está asociado con la activación del eje Gαs-cAMP-PKA. La activación de las neuronas orexigénicas en el núcleo arqueado libera AgRP, un neuropéptido altamente orexigénico, neuropéptido Y (NPY) y GABA que son importantes para promover la alimentación. Las investigaciones demuestran que la mutación en el gen FNB1 (fenotipo Fbn1NPS/+) induce cambios en la actividad de las neuronas AgRP+ en ratones (disminuye la tasa de disparo y el potencial de membrana); esta condición es revertida después de la inyección intracerebroventricular de asprosina. Adicionalmente, la administración de asprosina revierte la hipofagia en ratones con la mutación del FBN1, la cual también se observa en pacientes con NPS. La asprosina actúa directamente sobre las neuronas AgRP+, causando su lenta y gradual activación, lo cual resulta en un gradual incremento en el apetito y el consumo de alimento. Este modo de interacción es más parecido a la acción  de la leptina que a la de la ghrelina, la cual causa un súbito y rápido incremento en el apetito. En este sentido, la asprosina, como hormona inducida por el ayuno estimula la ingesta de alimentos y participa en el mantenimiento del balance energético en el cuerpo bajo condiciones fisiológicas. Una situación diferente se observa en el caso de la obesidad y la resistencia a la insulina, donde los niveles de asprosina son patológicamente elevados, lo cual a su vez, incrementa el apetito y altera el mantenimiento de la homeostasis energética. La administración de anticuerpos anti-asprosina reduce significativamente el nivel patológicamente elevado de asprosina y disminuye la actividad de las neuronas AgRP. Los investigadores han demostrado que  un elevado nivel de asprosina puede acompañar la anorexia nervosa y puede estar involucrado en el desarrollo de bulimia en estos pacientes. Otros investigadores especulan que el nivel disminuido de  asprosina que se observa en pacientes oncológicos está involucrado en el desarrollo de anorexia cancerosa o podría ser usado para combatir esta condición.  Sobre la base de estos hallazgos se ha propuesto que la asprosina es un prometedor blanco para el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.

   El nivel patológicamente elevado de asprosina se observa en pacientes con obesidad, resistencia a la insulina y diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) y tipo 2 (DMT2), mientras es reducido en ratas con diabetes inducida por estreptozocina. Los elevados niveles de asprosina son un factor de riesgo para el desarrollo de DMT2, los pacientes con DMT2 desarrollan liberación anormal de asprosina en respuesta a los cambios en los niveles de glucosa. Más aún, los elevados niveles de asprosina de los pacientes con DMT2 se correlacionan no solo con resistencia a la insulina, sino también con el riesgo ateroesclerótico  de enfermedades cardiovasculares. Considerando el efecto prodiabetogénico de la asprosina, es importante señalar que  la liberación de asprosina también puede ser inducida por la hiperlipidemia, a través de la ruta mediada por TLR4/JNK y puede provocar disfunción de células β pancreáticas y, en consecuencia, alterar la liberación de insulina. Más aún, la asprosina recombinante intensifica la respuesta inflamatoria de manera dosis dependiente. La asprosina también altera la sensibilidad a la insulina en células musculares promoviendo inflamación y estrés de retículo endoplásmico (ER) provocando resistencia a la insulina en músculo esquelético, la cual depende de la activación de la ruta PKCδ/SERCA-2 por la asprosina. El nivel de asprosina también se correlaciona con la relación albúmina/creatinina urinaria, considerada como un índice útil en la detección temprana de la nefropatía diabética, y en combinación con el nivel de adiponectina, la asprosina podría ser un marcador del diagnóstico temprano de la enfermedad hepática grasa  no alcohólica (NAFLD). Por otra parte, el nivel de asprosina aumenta en mujeres embarazadas con diabetes mellitus gestacional (DMG) y su recién nacido, lo cual sugiere que la asprosina podría ser un marcador del diagnóstico temprano de DMG. El nivel de asprosina es elevado no solo en las mujeres con DMG, sino también en mujeres con pre-eclampsia. La expresión de asprosina también se ha observado en la placenta, pero no se ha encontrado una correlación significativa. El nivel de asprosina también es elevado en niños obesos, con mayores niveles en hembras que en varones. Entonces, la asprosina es un factor que favorece el desarrollo de obesidad y enfermedades acompañantes como DMT2, mientras promueve el desarrollo de resistencia a la insulina.

   La asprosina regula la función y supervivencia de células del estroma mesenquimal (MSC) y tiene un efecto positivo en la efectividad de su uso en el tratamiento de infarto de miocardio. La administración intracardiaca de MSC pre-incubadas con asprosina mejora la región cardiaca infartada y reduce la fibrosis cardiaca. Adicionalmente, la asprosina reduce el daño de MSC inducido por radicales libres y la apoptosis activando las rutas ERK1/2 y PI3K/AKT, regulando al alza la enzima oxidativa SOD-2 e inhibiendo la producción de radicales libres. El efecto cardioprotector de la asprosina ha sido demostrado en un modelo celular, en el cual la asprosina protege a los cardiomiocitos a través de la apoptosis inducida por hipoxia. Sin embargo, en estudios clínicos, los pacientes con cardiomiopatía dilatada con alto nivel de asprosina tienen un menor riesgo de consecuencias clínicas adversas que los pacientes con bajos niveles de asprosina (<210 ng/ml). En otros estudios, la asprosina tiene un efecto protector contra el daño de células endoteliales microvasculares cardiacas causado por altas concentraciones de glucosa. Considerando estos hallazgos, se puede pensar que la asprosina es un factor cardioprotector y citoprotector contra el daño celular relacionado con la hipoxia o la acción de  los radicales libres.

   La asprosina y su interacción con el OLFR734 afecta la fertilidad masculina, especialmente en individuos obesos. El OLFR734 es altamente expresado en el testículo y en una pequeña cantidad en el ovario. El efecto de la obesidad sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada está bien descrito y es conocido que la obesidad reduce la capacidad de los testículos para producir la cantidad correcta de testosterona y también reduce el número efectivo de espermatozoides. La discapacidad del gen OLFR734 en ratones no afecta la viabilidad y morfología de los espermatozoides, pero reduce significativamente su motilidad progresiva, la cual es importante para el movimiento del espermatozoide en el tracto reproductor femenino. El tratamiento con asprosina mejora significativamente la motilidad de los espermatozoides con un impacto positivo en la fertilidad. Adicionalmente, la administración de asprosina incrementa el nivel de ATP y cGMP  revirtiendo la disminución de la fertilidad relacionada con la edad al mejorar la motilidad de los espermatozoides.

   El rol de la asprosina y el OLFR734 en la función del ovario no está muy claro.  Sin embargo, algunos estudios sugieren que la asprosina puede ser un factor importante que regula la función de los folículos ováricos. La expresión del precursor de asprosina, FBN1, y su potencial receptor OR4M1 varía significativamente en células granulosas y tecales. Más aún, la asprosina incrementa la producción de androstenediona inducida por LH sin afectar la producción de progesterona. El nivel de asprosina cambia en el curso del ciclo menstrual de la mujer y el uso de anticonceptivos se acompaña con una disminución en el nivel de asprosina. El rol de la asprosina en la patogénesis y progresión del síndrome de ovario poliquístico (PCOS) aún no está claro. Algunos estudios demuestran una relación significativa entre nivel elevado de asprosina en suero y el riesgo de desarrollo de PCOS en mujeres con resistencia a la insulina. Otros estudios indican que el nivel de asprosina es elevado en mujeres con PCOS y se correlaciona positivamente con el nivel de testosterona y prolactina, pero negativamente con los niveles de estradiol y globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Por el contario, algunos estudios demuestran que los niveles de asprosina no aumentan significativamente en mujeres con PCOS.

   La expresión del gen FBN1 que codifica a la asprosina se encuentra no solo en tejido adiposo sino también en músculo esquelético. Varios estudios indican que el nivel de asprosina es modulado por la actividad física. Los autores indican que un programa de ejercicio aeróbico de 8 semanas reduce efectivamente el nivel de asprosina en ratones con DMT1. Los investigadores observaron que la ruta PKA/TGF-β hepática dependiente de la asprosina fue afectada por una reducción en los niveles de PKA y TGF-β y un incremento en la ruta AMPK. Estos hallazgos sugieren que la actividad física adecuadamente seleccionada puede ser un factor que podría reducir el alto nivel de asprosina observado durante el curso de la diabetes o el síndrome metabólico. Hasta ahora, ningún estudio ha verificado el efecto de las diversas formas de actividad física para caracterizar completamente las posibilidades de modular el nivel de asprosina en el evento de su sobre expresión patológica. Sin embargo, los datos disponibles indican que la actividad física tiene un gran potencial para su uso en este campo. Los estudios en individuos sanos demuestran que el ejercicio anaeróbico de alta intensidad y corta duración incrementa significativamente los niveles plasmáticos de asprosina en mujeres pero no en hombres. Más aún, el nivel de  asprosina se correlaciona positivamente con los niveles de adiponectina e irisina, pero negativamente con el nivel de leptina. El efecto del ejercicio aeróbico agudo sobre el nivel de asprosina fue explorado en un estudio con hombres sanos y obesos.  Los investigadores demostraron que una sesión de entrenamiento de 30 minutos reduce significativamente el nivel de asprosina, pero este efecto es más pronunciado en el grupo de hombres obesos si el entrenamiento se lleva a cabo en horas de la noche (8:00 pm a 10:00 pm). Estos resultados sugieren que la duración y la intensidad del ejercicio pueden tener un efecto diverso, algunas veces opuesto, sobre la liberación de asprosina.

   En conclusión, la asprosina, como hormona inducida por el ayuno, regula la ingesta de alimentos y el aporte de energía a través de un incremento gradual en el apetito. Su nivel de correlaciona con el contenido de tejido adiposo blanco, su principal fuente. Por tanto, niveles aumentados de asprosina se observan en personas obesas y con sobrepeso. Como factor que incrementa el apetito e induce liberación de glucosa, contribuye al desarrollo de obesidad, síndrome metabólico y diabetes. Por otra parte, la asprosina es un potencial blanco para combatir la obesidad y enfermedades metabólicas mediante el uso de anticuerpos anti-asprosina. Los niveles plasmáticos de asprosina pueden ser modulados diferencialmente por la actividad física; el ejercicio anaeróbico intenso incrementa el nivel de asprosina mientras el ejercicio aeróbico lo disminuye. La asprosina es una molécula multifuncional debido a la localización de sus receptores en numerosos tejidos como hígado, riñones, corazón, músculos esqueléticos, testículos y ovarios.

Fuente: Mazur-Bialy AI (2021). Asprosin-a fasting-induced, glucogenic, and orexigenic adipokine as a new promising player. Will it be a new factor in the treatment of obesity, diabetes, or infertility? A review of the literature. Nutrients 13:620.