Crecimiento y desarrollo del tejido adiposo

El tejido adiposo representa uno de los órganos más dinámicos en el cuerpo con una variedad de funciones que se adaptan al ambiente termal y metabólico prevalente. El tejido adiposo actúa como sitio de almacenamiento de energía, producción de calor y como órgano endocrino. Estas diferentes acciones impactan sobre un rango de funciones metabólicas incluyendo control del apetito, balance energético, homeostasis de la glucosa, inflamación y reproducción. El tejido adiposo comprende al menos tres subtipos diferentes: marrón, beige o blanco, los cuales se distinguen primariamente por la carencia de, o por la relativa abundancia de, proteína desacopladora (UCP) 1 localizada en la membrana interna mitocondrial. La grasa beige posee 10 veces menos UCP1 que los clásicos adipocitos marrones. Cuando la UCP1 es activada es capaz de permitir el flujo libre de protones a través de la mitocondria sin necesidad de convertir ADP en ATP como ocurre en las mitocondrias de otros tejidos. En consecuencia, la energía generada es usada completamente para producir calor y la cantidad producida puede ser hasta 300 veces mayor por unidad de masa que en cualquier otro órgano en el cuerpo. Un factor determinante del balance energético y por consiguiente de las cantidades relativas de grasa marrón, beige o blanca es la temperatura ambiental, una adaptación que puede presentarse desde la etapa fetal. Sin embargo, en algunos modelos animales de función de la grasa marrón, su impacto sobre la homeostasis de la glucosa puedes ser igualmente importante. Por otra parte, los estudios de secuencias de ARN demuestran que la jerarquía de progenitores del tejido adiposo consiste en distintos tipos de células mesenquimales.

   En el feto, la deposición de grasa es limitada debido al alto costo energético. En la mayoría de especies, el tejido adiposo se mantiene inerte a través de la gestación y es activado después del nacimiento. El tiempo de la activación máxima del tejido adiposo marrón depende grandemente de la madurez del recién nacido al momento del nacimiento y si necesita adaptarse “independientemente” a la exposición al frío del ambiente extra-uterino. Esto dependerá  del balance entre el tamaño en el nacimiento y la magnitud de la experiencia termal.

   El rol primario del tejido adiposo durante la vida temprana es permitir al recién nacido adaptarse efectivamente a la experiencia termal fría inmediatamente después del nacimiento. Esto coincide con el inicio de la respiración y los cambios postparto en un gran número de hormonas metabólicas contrareguladoras. Estas actúan sinérgicamente para asegurar al tejido adiposo la suficiente estimulación para pueda desarrollar su máxima capacidad termogénica. La magnitud y el tiempo de esta adaptación dependen de la madurez relativa en el momento del nacimiento. En humanos, la grasa marrón es más activa durante la niñez y luego comienza a disminuir gradualmente, pero con una potencial elevación alrededor del tiempo de la pubertad.

   La técnica más usada para identificar grasa marrón en niños sanos es la imagen termal capaz  de detectar manchas calientes bilaterales de grasa marrón en la región supraclavicular. La interpretación de algunos estudios es limitada debido en parte a inconsistencias en la toma y procesamiento de las imágenes. La imagen termal consistentemente detecta una mancha caliente que se localiza en la misma área detectada por PET-CT en adultos. La temperatura de esta área disminuye con la edad y se correlaciona negativamente con el índice de masa corporal (IMC) en niños y adultos. En adultos, la exposición al frío aguda y crónica, nutrientes individuales o el consumo de una comida estándar   promueven la producción de calor en la grasa marrón.

   La extensión en la cual la estimulación del tejido adiposo marrón puede resultar clínicamente relevante en el metabolismo ha sido difícil de demostrar. Sin embargo, la disfunción del tejido adiposo tiene un gran impacto en el inicio del síndrome metabólico. Esto refleja los diferentes roles de la grasa marrón, beige y blanca junto con las respuestas específicas de los depósitos de lípidos. Adicionalmente, hay interacciones complejas entre los diferentes tipos de adipocitos y un amplio rango de señales de comunicación. Dos estudios recientes en humanos adultos sugieren que la grasa marrón y/o beige podría ser estimulada farmacológicamente con el agonista de receptor β₃-adrenérgico,  mirabegron. En un estudio, la administración diaria de 100 mg de mirabegron a mujeres adultas sanas (n=14) por cuatro semanas estimuló la actividad del tejido adiposo marrón, conjuntamente con una mejoría del perfil lipídico y la sensibilidad a la insulina, sugiriendo que es necesario un período largo de administración. El efecto del mirabegron sobre el tejido adiposo marrón parece ser en los principales sitios conocidos del cuerpo, por ejemplo región supraclavicular, y no incluye la grasa subcutánea. En el otro estudio, examinaron el efecto de la administración de 50 mg diarios de mirabegron por 12 semanas en adultos obesos (11 mujeres y 2 hombres). El mirabegron no produjo ningún efecto sobre el tejido adiposo clásico pero sí un aumento en la UCP1 especifica de grasa marrón en la grasa subcutánea. Este estudio también reporta una mejoría en la homeostasis de la glucosa y una reducción en el contenido de triglicéridos en las fibras de músculo esquelético. En conjunto, estos estudios pioneros apoyan el potencial de la grasa marrón como una posible intervención para mejorar el metabolismo en humanos adultos. Si es posible usar el mirabegron en niños o jóvenes aún no ha sido establecido.

   El impacto fundamental de la temperatura ambiental sobre el crecimiento y desarrollo fetal es enfatizado por el aumento de la temperatura global en los últimos 50 años. Este hallazgo está basado en los datos de tres cohortes y un total de ~188000 sujetos, sugiriendo, después de corregir edad, peso, talla y variables relacionadas,  que la temperatura corporal promedio ha disminuido 0,03^oC por década de  nacimiento. Ha surgido un número importante de explicaciones, de las cuales la más plausible es que la disminución en la tasa metabólica en la vida contemporánea  en los países  en desarrollo ocurre predominantemente a temperatura termoneutra. En particular, la actividad de la grasa marrón podría estar disminuida y explicar la adaptación en el balance energético. Más aún, con el continuo incremento en las temperaturas globales, cualquier respuesta se puede acelerar. Es, por tanto, posible que el valor ampliamente aceptado de 37^oC como “temperatura corporal humana normal” pueda ser también alta y disminuir en paralelo con las mejoras en la salud y la longevidad de los humanos.

   Las mayores  temperaturas globales también podrían tener un efecto adverso sobre el embarazo. Un reporte reciente estima que más de 25000 niños nacieron más tempranamente de los esperado en Estados Unidos entre 1969 y 1988 debido a la exposición materna al calor. Dado el acelerado aumento en las temperaturas globales, a finales de este siglo el incremento podría ser 10 veces mayor. Los múltiples efectos de la exposición al calor incluyen disminución de la ingesta de alimentos y alteraciones de la función placentaria. El  aumento continuado en las temperaturas globales producido por el excesivo uso de combustibles fósiles resulta en concentraciones records de anhídrido carbónico en la atmosfera, un factor que contribuye a la obesidad materna. Un estudio en roedores ha examinado el impacto de la termoneutralidad previa   al inicio de la obesidad y el embarazo. Los resultados demuestran un efecto modulador sobre la composición del tejido adiposo materno y la homeostasis de la glucosa que podría impactar la deposición fetal de grasa.

   El rol crítico de la temperatura ambiente ha sido estudiado en ratones, los cuales muestran grasa marrón en poblaciones de alta y baja capacidad termogénica cuya distribución relativa en cuerpo es dependiente de  temperatura. La exposición al frío (6^oC) promueve la aparición de células con alta capacidad termogénica, mientras el mantenimiento a temperatura termoneutra tiene el efecto opuesto, en comparación con los ratones mantenidos a una temperatura estándar de 24^oC. Más aún, estos cambios en el reclutamiento de adipocitos no tienen impacto sobre el peso corporal o la masa grasa ni fueron afectados por la ingesta de dieta rica en grasas.

   La importancia de la temperatura y los efectos de la dieta y la edad sobre la función del tejido adiposo han sido estudiados en el modelo de “ratón humanizado” que involucra el mantenimiento de ratones machos a 30^oC por períodos prolongados a partir de las 12 semanas de edad  hasta al menos las 37 semanas y alimentados con una dieta rica en grasas. Bajo estas condiciones, los depósitos de grasa marrón en los tejidos examinados (interescapular e inguinal) fueron similares histológicamente y en composición génica a los tejidos humanos en el caso del tejido interescapular pero no en el tejido inguinal. Estos hallazgos enfatizan la plasticidad del tejido adiposo, el cual tiene la capacidad de adaptarse a cambios en el ambiente termal y nutricional en mayor extensión que cualquier otro tejido u órgano. Esta capacidad es depósito-dependiente y refleja el rol dual del tejido adiposo para balancear, por una parte, el almacenamiento de energía en la grasa blanca, mientras por otra parte disemina energía a través de la producción de calor en la grasa marrón y beige. La nutrición es un factor importante que contribuye al desarrollo temprano del tejido adiposo y los estudios  recientes en animales y humanos sugieren que la modulación de la dieta podría impactar sobre el crecimiento del tejido adiposo marrón.

   La alimentación del recién nacido es un factor importante en el inicio de la termogénesis sin escalofríos en mamíferos pequeños y  grandes. La extensión en la cual la composición de la leche puede impactar sobre el desarrollo de la grasa marrón en la vida temprana ha sido ilustrada por estudios que demuestran que la dieta materna durante la lactancia puede modular la composición de la grasa marrón en la cría. Un estudio reciente sugiere que un ingrediente único  de la leche materna, alquilgliceroles, puede promover el proceso de marronización del tejido adiposo. Estudios complementarios en ratones, han ilustrado el potencial de los alquilgliceroles para inducir la marronización de la grasa inguinal en ratones obesos, pero no en ratones delgados. El potencial mecanismo es que los alquilgliceroles son convertidos en factor activador de plaquetas en los macrófagos que infiltran la grasa neonatal. Los macrófagos tipo M1, a diferencia de los tipo M2,  tienen la enzima requerida para facilitar este proceso. El factor activador de plaquetas tiene una función autocrina que estimula la producción de IL-6 para promover el proceso de marronización a través de la activación de la ruta STAT3. Esta respuesta solamente ocurre en el depósito de  grasa inguinal. No está establecido si la misma respuesta se encuentra en animales que se mantienen en termoneutralidad (~30^oC) o en temperatura estándar (21^oC) o solamente en la temperatura fría usada en el estudio.

   La grasa marrón tiene la capacidad para secretar hormonas llamadas “batoquinas” que pueden tener un efecto sobre el metabolismo en el cuerpo.  Los estudios en recién nacidos demuestran que la alimentación per se estimula la liberación de FGF21 por el hígado y la grasa marrón. Hasta el presente se han cuantificado 101 proteínas en la grasa marrón, incluyendo a la proteína relacionada con la ependimina-1 (EPDR1), la cual impacta al balance energético posiblemente relacionada con reducción de la actividad de la grasa marrón. Sin embargo, cuando los ratones mantenidos en termoneutralidad son inyectados EPDR1 humana recombinante, la principal respuesta es un incremento en la actividad física más que un cambio en la función de la grasa marrón. Este estudio indica que la EPDR1 secretada por la grasa marrón podría tener un rol en la determinación de la termogénesis durante la adipogénesis  más que un rol en la modulación de la termogénesis per se. En el mismo estudio, pero en humanos, la EPDR1 solo fue detectada en un pequeño número de sujetos adultos (7 de 30 de los cuales 6 son varones) y solamente en bajas cantidades en tres de ellos.

   En varios estudios recientes,  microARN específicos han sido identificados como marcadores de adipocitos en cultivos de células de diferentes depósitos anatómicos en ratones. En este sentido, el miR-143 es expresado de manera esparcida en el tejido adiposo marrón maduro, pero es altamente expresado en adipocitos blancos. Por el contrario, el miR-206, el cual es altamente expresado en músculo esquelético por lo que también es llamado “miomiR”, es expresado en adipocitos marones maduros, pero está ausente en adipocitos blancos. Otros dos miARN, miR-1 y miR-133a, han sido identificados como marcadores de adipocitos marrones. Se ha propuesto que las secuencias microARN y sus blancos pueden variar según la especie, depósito de tejido adiposo y estadio del desarrollo. Por ejemplo, en la oveja cuya grasa se transforma rápidamente de tejido adiposo marón a tejido adiposo blanco en el primer mes de vida, el miR-206 está ausente en el tejido adiposo. Por el contrario, el miR-143 es más abundante en la grasa subclavicular y peri-renal que en el músculo esquelético, pero no cambia con la edad. Se ha sugerido que la medición de la concentración de miARN puede indicar diferencias funcionales en la grasa marrón, pero hasta el presente, solo ha mostrado diferencias muy modestas en adultos.

   Los estudios in vitro demuestran que los adipocitos marrones o beige retienen su sensibilidad a la temperatura y a los roles endocrinos de citoquinas como la leptina. Es conocido que la leptina puede tener un efecto termogénico en ovejas jóvenes que es indicativo de la promoción de la función de la grasa marrón, aunque los estudios en animales adultos han cuestionado este rol. In vitro, la leptina es translocada en  el núcleo y esta adaptación parece ser aumentada por la exposición al frío. Los estudios en animales también indican que los adipocitos marrones y beige podrían ser activados por nutrientes individuales como análogos de la capsaicina. Los capsinoides ejercen efectos similares a los de la exposición al frío en el incremento del gasto de energía dependiente de tejido adiposo blanco. La cafeína (1,3,7-trimetilxantina), una planta alcaloide ampliamente consumida en el café y el té, ayuda en la pérdida de peso e incrementa el gasto de energía en humanos y animales, y por tanto reduce el riesgo de diabetes tipo 2. La cantidad de cafeína presente normalmente en una bebida estándar (65 mg disueltos en  200 ml de agua) promueve la función UCP1.

   En conclusión, en adultos un factor determinante de la abundancia y función de la UCP1 en los adipocitos marrones es la temperatura ambiente. La exposición al frío causa la activación y la rápida generación de calor a través del flujo libre de protones en las mitocondrias sin el requerimiento de convertir ADP en ATP. En roedores, la temperatura ambiente por debajo de la termoneutralidad promueve la aparición de adipocitos beige como regiones discretas de células que contienen UCP1 en los depósitos de tejido adiposo blanco. En humanos adultos, hay actualmente buena evidencia que la estimulación de la grasa marrón por intervenciones nutricionales o farmacológicas puede mejorar la homeostasis de la glucosa.

Fuente: Symonds ME et al (2021). Adipose tissue growth and development: the modulating role of ambient temperature. Journal of Endocrinology 248: R19-R28.

 

Restricción calórica y reproducción femenina

La restricción calórica (RC) es una intervención dietética que restringe la ingesta de energía e induce subnutrición sin mal nutrición. La RC también es llamada restricción/deficiencia de energía, restricción de alimento, restricción dietética y balance energético negativo. En los años de la década 1930, McCay y colaboradores  descubrieron que la RC prolongaba la vida de las ratas que fueron sometidas a restricción en la ingesta de alimentos en el destete o dos semanas después del destete. Actualmente, se considera que  RC prolonga la duración del tiempo de vida y retarda las alteraciones perjudiciales relacionadas con la edad en diversas especies, desde levaduras hasta mamíferos.

   Una hipótesis reciente explica el efecto extensor de la longevidad de la RC con base en una teoría del envejecimiento que indica que los recursos energéticos son desviados de la reproducción al mantenimiento somático. La RC inhibe las funciones reproductivas en invertebrados y vertebrados de ambos sexos, y este efecto es significativamente mayor en modelos animales de laboratorio. Está demostrado que los factores reproductivos con más gasto de energía sufren mayores reducciones. En la mayoría de experimentos, las hembras están expuestas a más costos reproductivos que los machos en condiciones de RC, pero tienen una prolongación más significativa en el tiempo de vida que los machos. Es bien conocido que la RC altera la reproducción femenina, pero también puede beneficiarla. Un estudio reciente reporta que la RC que se inicia en la adultez mantiene las actividades del eje reproductivo en ratones hembras. 

   En todos los mamíferos examinados, las dos poblaciones principales de neuronas kisspeptina (Kiss1) están localizadas en el núcleo arqueado (ARC) y el área preóptica rostral (APO) del hipotálamo. Las neuronas Kiss1 del ARC (Kiss1^ARC) también son referidas como neuronas KNDy porque co-expresan el autoregulador positivo neuroquinina B (NKB) y el autoregulador negativo dinorfina (DYN). Las neuronas Kiss1 inervan positivamente a las neuronas GnRH en el ARC y la APO a través del receptor Kiss1 (Kiss1r). Una diferencia en las neuronas Kiss1 de  roedores y humanos es que la población rostral en roedores está localizada colectivamente en el área rostral periventricular del tercer ventrículo (RP3V), la cual consiste en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) y el núcleo periventricular (PeN). Las neuronas Kiss1 del APO en humanos residen más dispersamente.  Otra diferencia es que en roedores, las neuronas Kiss1^ARC  están implicadas en la retroalimentación negativa de los estrógenos mientras las neuronas Kiss1^AVPV están implicadas en la retroalimentación positiva. Por el contrario, en humanos, tanto la retroalimentación negativa como la retroalimentación  positiva son mediadas por las neuronas Kiss1^ARC.

   Algunas neuronas metabotrópicas del hipotálamo son  capaces de regular el eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HHO). En el hipotálamo de ratas hembras adultas, las neuronas hormona liberadora de corticotropina (CRH) inhiben directamente a las neuronas Kiss1^ARC y Kiss1^AVPV a través de receptores CRH. Las neuronas orexigénicas neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP) en el ARC son negativas para el eje HHO. En ratones, las neuronas AgRP inhiben a las neuronas Kiss1^ARC y Kiss1^AVPV, pero no transmiten ningún  neurotransmisor o neuropéptido a las neuronas GnRH. Aunque las neuronas GnRH de roedores hembras expresan receptores NPY Y4 estimuladores y receptores Y1 inhibidores, los mayores efectos del NPY sobre las neuronas GnRH son mediados por los receptores Y1. Las neuronas GnRH de ratas adultas también expresan receptores Y5 inhibidores. Las neuronas anorexigénicas, proopiomelanocortina (POMC)/transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) del ARC son positivas para el eje HHO. En ratones hembras, el efecto excitador de las neuronas POMC sobre las neuronas GnRH es mediado predominantemente por un péptido derivado de la POMC, la hormona estimulante de melanocitos-α (MSHα), la cual excita a las neuronas GnRH a través de receptores melanocortina 3 (MC3R) y 4 (MC4R). Sin embargo, la MSHα inhibe a las neuronas CRH vía MC4R. Los experimentos en ratones hembras demuestran que el péptido AgRP, el cual es un antagonista de receptores melanocortina,  atenúa la activación mediada por MC4R de las neuronas GnRH. Por otra parte, en ratones hembras, las neuronas POMC inervan negativamente a las neuronas NPY/AgRP y esta inervación es aumentada por el estradiol (E2). El péptido CART despolariza postsinápticamente las neuronas Kiss1^ARC y GnRH en ratas hembras. Entonces, en condiciones de estatus energético normal, las neuronas CRH y NPY/AgRP inhiben el eje HHO mientras las neuronas POMC/CART activan el eje HHO.

   La leptina es un factor anorexigénico derivado de los adipocitos. El efecto estimulador de la leptina sobre el eje HHO es dominante en el hipotálamo. La leptina activa directamente neuronas Kiss1^ARC en ratones y otras especies. La deficiencia de leptina en ratones disminuye el nivel de mARN Kiss1 en el ARC y la cantidad de Kiss1^AVPV. Aunque las neuronas GnRH no expresan receptores de leptina (LepR) en roedores, la leptina puede estimularlas indirectamente a través de las neuronas del núcleo premamilar (NPM) del hipotálamo. Generalmente, las neuronas POMC/CART del ARC expresan LepR facilitadores mientras las neuronas NPY/AgRP del ARC expresan LepR inhibidores.  La leptina también puede ejercer efectos estimuladores sobre las neuronas GnRH vía CART en ratas hembras adultas. Sin embargo, la mayor parte de estudios en modelos de roedores indica que la señal de los receptores NPY-Y1/Y5 y la señal mediada por MC3R/MC4R son independientes de leptina.

   La ghrelina es un péptido circulante derivado del estómago que antagoniza funcionalmente con la leptina. La ghrelina predominantemente inhibe el eje HHO a través de tres vías: (i) La ghrelina inhibe directamente a las neuronas Kiss1^AVPV y GnRH en ratas hembras. (ii) La ghrelina promueve la liberación de CRH en monas Rhesus que indirectamente pueden reprimir a las neuronas GnRH. (iii) La ghrelina estimula neuronas NPY y concomitantemente inhibe neuronas POMC en roedores. Aunque la ghrelina primariamente suprime la secreción de gonadotropinas en animales hembras y mujeres, beneficia la secreción basal de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en ratas hembras. En placenta de ratón, la ghrelina modula negativamente el desarrollo embrionario temprano.

   La insulina es una hormona anorexigénica que activa el eje HHO. Aunque los estudios in vitro en ratones reportan que la insulina puede modular directamente neuronas GnRH, los estudios in vivo de ratones adultos proporcionan una evidencia opuesta. La insulina activa neuronas Kiss1^ARC  en ratones a través de receptores de insulina. En animales de laboratorio, la insulina también excita neuronas POMC y suprime neuronas NPY/AgRP en el ARC. Adicionalmente, en ratones, la insulina estimula directamente las células gonadotropas de la hipófisis para aumentar la expresión de mARN LH.

   El factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) es capaz de activar el eje HHO. (1) La infusión intracerebroventricular o la inyección periférica de IGF-1 en roedores hembras prepuberales puede activar directamente las neuronas Kiss1^AVPV y GnRH, provocando pubertad precoz. (2) Los experimentos en ratas hembras demuestra que bajos niveles circulantes de IGF-1 causados por RC inhiben las células gonadotropas de la hipófisis y reprimen la secreción de LH, FSH y, por tanto,  de estrógenos en el ovario. (3) La señal IGF-1 en ovinos induce la activación de folículos primordiales. Adicionalmente, en ovario de mamíferos, el IGF-1 estimula la esteroidogénesis, solo o en sinergia con las gonadotropinas.

   El balance energético negativo en mamíferos hembras inhibe el eje HHO suprimiendo la secreción pulsátil de GnRH en el hipotálamo y atenuando la liberación pulsátil de LH por la hipófisis, lo cual resulta en infertilidad. Los experimentos en roedores hembras adultas indican que la extensión de esta inhibición es diferente entre el ayuno agudo y la RC crónica. El primero inhibe marginalmente al eje HHO porque cambia la expresión de genes relacionadas con KNDy, pero suprime la expresión de Kiss1R en las neuronas GnRH. La RC crónica inhibe totalmente el eje HHO porque no solamente disminuye la expresión de Kiss1^ARC, NKB, Kiss1^AVPV y Kiss1R sino que también incrementa la expresión de DYN. En condiciones de RC, los diversos cambios en los reguladores centrales y periféricos contribuyen a la inhibición del eje HHO. La RC activa neuronas NPY/AgRP y disminuye la expresión de neuronas POMC/ CART en el ARC, lo cual resulta en inhibición del eje HHO. En animales de laboratorio (principalmente roedores), la CR activa neuronas CRH por dos vías. Una es que los ependimocitos en el cuarto ventrículo detectan los altos niveles de cuerpos cetónicos inducidos por la RC y la baja disponibilidad de glucosa y ácidos grasos. Los ependimocitos envían la información de deficiencia de energía a las neuronas nordrenérgicas A2 en el núcleo del trato solitario (NTS). La otra ruta es que las señales del ayuno del tracto digestivo superior estimulan las neuronas A2 del NTS a través del nervio vago. Estas dos rutas convergen en las neuronas CRH que reciben el impulso estimulador de las neuronas A2 del NTS y liberan altos niveles de CRH que inhiben a las neuronas Kiss1^ARC. Los ependimocitos también pueden estimular a las neuronas nordrenérgicas A6 en el NTS y activar neuronas CRH. Estas neuronas CRH inhiben neuronas Kiss1^AVPV.

   Las alteraciones de hormonas periféricas también inhiben el eje HHO en condiciones de RC. En mamíferos (principalmente roedores), la RC disminuye los niveles plasmáticos de leptina, insulina e IGF-1. Estos cambios hormonales reprimen la liberación pulsátil de LH, contribuyendo al efecto inhibidor de la RC sobre el eje HHO. Sin embargo, en ratas hembras adultas, la hipoleptinemia no es la señal crucial que provoca inhibición de neuronas Kiss1^ARC y la liberación de LH durante la RC. Aunque la ghrelina plasmática disminuye durante el ayuno, aumenta en la RC crónica. El incremento de ghrelina durante el ayuno suprime la liberación pulsátil de LH. Adicionalmente, la CR disminuye los niveles plasmáticos de E2 en roedores y rumiantes, lo cual es consistente con la inhibición del eje HHO. La RC aumenta la retroalimentación negativa (ratones) y atenúa la retroalimentación positiva (monas Rhesus) del E2 sobre el eje HHO. El E2, como factor anorexigénico, es capaz de inhibir las neuronas NPY/AgRP y activar neuronas POMC en el ARC. Por tanto, el bajo nivel de E2 causado por la RC también contribuye a la inhibición del eje HHO. La RC crónica en roedores hembras adultas, reduce los niveles plasmáticos de LH en presencia de estrógenos, pero los aumenta en ausencia de estrógenos, sugiriendo que la existencia de estrógenos es necesaria en el efecto de la RC sobre el eje HHO.

   La pubertad se inicia con la reactivación del pulso generador de GnRH. Experimentos recientes han descubierto que la pubertad en mamíferos hembras es retrasada por la RC y se restaura una vez que se regresa  al régimen de alimentación ad-libitum. La reducida expresión de neuronas Kiss1 en el hipotálamo durante el período prepuberal puede ser el mecanismo clave de la RC para retrasar el inicio de la pubertad. Los experimentos en roedores hembras inmaduros encontraron que la señal AMPK-kisspeptina regula el inicio de la pubertad. La AMPK hipotalámica es activada (fosforilada) por la RC y esto retrasa el inicio de la pubertad. Más específicamente, la RC incrementa el nivel de pAMPK en las neuronas Kiss1^ARC y por tanto suprime la expresión del gen Kiss1 en el ARC. Sin embargo, el efecto de la pAMPK hipotalámica sobre las neuronas Kiss1^AVPV aún no se conoce. Adicionalmente, los experimentos en ratas hembras descubrieron que la RC difiere la maduración puberal atenuando la señal del receptor de neuroquinina-3 (NK3R) que es un auto-regulador positivo de neuronas Kiss1^ARC. Por otra parte, los estudios en roedores y humanos demostraron que la leptina es un factor permisivo del inicio de la pubertad y el efecto inhibidor de la RC sobre el inicio de la pubertad es mediado por la supresión de la señal leptina/LepR-kispeptina/Kiss1R-GnRH en ratas hembras. La ruta leptina-αMSH-kisspeptina-GnRH en ratas y ratones es también un posible mecanismo de retardo  puberal causado por la RC. Un alto nivel plasmático de ghrelina también puede retardar el inicio de la pubertad, pero las ratas hembras son menos sensibles al efecto de la ghrelina que las ratas machos. El descubrimiento que la producción de AMPK hipotalámica es reprimida por señales anorexigénicas (Por ejemplo, leptina, insulina, E2) mientras es inducida por señales orexigénicas (por ejemplo, ghrelina), puede ser también un mecanismo para el retraso de la pubertad por la RC.

   Los estudios en roedores hembras con RC de inicio en la etapa adulta descubrieron que la CR retarda el envejecimiento ovárico a través del mantenimiento de la reserva de folículos que contienen oocitos y la buena calidad de los óvulos. Aunque la RC reduce la fertilidad, los roedores retienen la capacidad reproductiva y prolongan la vida reproductiva. Por tanto, cuando los roedores con RC regresan a la alimentación ad-libitum, su rendimiento reproductivo (fertilidad, fecundidad y tasa de supervivencia postnatal de las crías) es mayor. El mantenimiento del pool de folículos puede reducir la fertilidad y prevenir la insuficiencia ovárica prematura. En comparación con el grupo control alimentado ad-libitum, la RC en roedores hembras adultos incrementa significativamente el número de folículos primordiales (FPM). Este hallazgo indica que la RC reduce la tasa de activación de FPM y, por tanto, inhibe la transición de FPM a folículo primario. Por otra parte, el número de folículos secundarios, folículos antrales y el cuerpo lúteo disminuyen dramáticamente en los roedores con RC. Esta observación sugiere que la RC suprime el desarrollo del folículo ovárico en diferentes estadios, la maduración del folículo y la ovulación. La RC inhibe la atresia folicular y los ratones y ratas hembras con RC tienen una cantidad significativamente baja de folículos atrésicos. Aunque en los ratones con RC se observa una baja fertilidad, la capacidad de fertilidad está aumentada.

   La RC aumenta la expresión de los genes SIRT1, FOXO3a, NRF1 y SIRT6 en ovario de roedores. Más específicamente, SIRT1, FOXO3a y SIRT6 son expresados predominantemente en los oocitos y también en las células granulosas. Debido a que el complejo SIRT1, FOXO3a, NRF1 se forma en el promotor del gen SIRT6, pueden regular al alza la expresión de SIRT6. La activación de la señal SIRT1, FOXO3a, NRF1, SIRT6 es una de las rutas por las cuales  la RC puede inhibir la transición de FPM a folículos primarios. La regulación al alza de SIRT1 por la RC es importante porque también puede regular a la baja la expresión de los genes p53 y mTOR complejo 1 (mTORC1) en ovario de roedores. La proteína p53 es expresada en células granulosas apoptóticas de folículos atrésicos de rata y un nivel reducido de p53  disminuye la cantidad de células granulosas apoptóticas y folículos atrésicos en ovario de rata. La SIRT1 suprime la señal mTORC1-p70S6 quinasa (S6K1)-proteína ribosomal S6 (rpS6), preservando a los FPM en estado de quiescencia. La señal intra-oocito más crítica que controla la activación de FPM es PI3K-AKT y la siguiente represión de la fosforilación de FOXO3a. La proteína FOXO3a no fosforilada se mantiene en el núcleo y con ello contribuye a que  los FPM estén en estado de quiescencia y por tanto mantiene el pool de folículos ováricos. La preservación del pool de FPM por la RC está asociado con un bajo nivel de IGF-1 en  ovario de rata. El IGF-1 activa FPM a través de la ruta PI3K-AKT en el ovario. Por tanto, la RC puede preservar el pool de FPM en ovario de rata inhibiendo la señal IGF-1-PI3K-AKT, la cual también puede regular al alza la expresión de mTORC1.

   El mantenimiento por la RC de la buena calidad del oocito tiene un efecto beneficioso sobre la maduración meiótica, la fertilización, el desarrollo embrionario pre-implantación y la calidad del embrión.  En ratones adultos, la RC regula al alza a la SIRT3 mitocondrial en el oocito, la cual protege al oocito de la síntesis mitocondrial  de especies reactivas de oxígeno (ROS). Por tanto, un alto nivel de SIRT3 atenúa el estrés oxidativo que afecta la calidad del oocito con la edad. Adicionalmente, la RC previene la ocurrencia de disfunción mitocondrial relacionada con la edad. En humanos, el alto tamaño del pool de FPM y la lenta tasa de depleción de oocito son determinantes esenciales del retardo en el inicio de la menopausia. Dado que la RC incrementa el número de FPM y suprime el desarrollo de folículos en roedores, puede tener un efecto similar en los folículos humanos. Por tanto, la RC puede retrasar el inicio de la menopausia y prolongar la vida reproductiva de humanos. Sin embargo, otros estudios reportan que la RC adelanta la edad de la menopausia natural en mujeres sobre todo si la RC ocurre en la vida temprana.

   La RC retarda la ovulación en ratones hembras, monas Rhesus, búfala heifer y mujeres. Hay dos posibles mecanismos de la inhibición de la ovulación por RC. Uno es que en las mujeres, la RC reduce la secreción de FSH por debajo del nivel basal. La deficiencia de FSH no puede estimular el crecimiento de folículos secundarios y por consiguiente la generación de folículos dominantes. Por tanto, la producción de E2 es muy baja para disparar un pulso de LH. Adicionalmente, el bajo nivel intra-ovárico de IFG-1 causado por la RC impide la síntesis de E2, inhibiendo la generación de pulsos de LH. El otro mecanismo es que la RC inhibe los pulsos de gonadotropinas porque altera la respuesta hipotalámica a la retroalimentación positiva del E2.

   La RC reduce el nivel plasmático  de E2 porque inhibe la síntesis de E2 en el ovario. Un posible mecanismo es que la RC reduce la producción de E2 en el folículo dominante. Otro posible mecanismo está relacionado con la señal IGF1/IGF1R intra-ovario. El IGF-1 incrementa la síntesis de E2 y también puede activar a la aromatasa inducida por FSH que cataliza la síntesis de E2 en roedores y humanos. La RC suprime la señal IGF-1/IGF-1R. Menos conocido es el efecto de la RC sobre la síntesis de progesterona (P4). Una hipótesis señala que la RC inhibe la producción de P4 porque las mujeres con RC tienen menos cuerpo lúteo donde la mayor parte de P4 es sintetizada. Adicionalmente, un bajo nivel de IGF-1 puede disminuir la síntesis de P4 porque el IGF-1 promueve la producción de P4.

   Hay pocos experimentos sobre el efecto de la RC en el útero. Básicamente, la reducción de los niveles plasmáticos de E2 y P4 causada por la RC altera el desarrollo y función del endometrio. La razón es que antes de la ovulación  el E2 estimula la rápida proliferación del estroma endometrial y las células epiteliales. El E2 también promueve el crecimiento y la vascularización de las glándulas endometriales. Después de la ovulación, P4 produce un endometrio altamente secretor y la decidualización de las células del estroma para preparar un ambiente apropiado para la implantación del embrión. En las mujeres en edad reproductiva, la RC está relacionada con irregularidades menstruales y este deterioro es más serio si la RC se inicia tempranamente.

   En mamíferos, la RC durante el embarazo provoca baja nutrición materna, la cual resulta en restricción del crecimiento intrauterino a través de la reducción de la disponibilidad de nutrientes para el feto, alterando el ambiente hormonal a que está expuesto el feto y causando cambios epigenéticos en el genoma fetal. Estos cambios no solo dañan la salud del feto, también incrementan la susceptibilidad a enfermedades crónicas en la vida postnatal. Este efecto perjudicial es más obvio en la gestación temprana, el período más vulnerable del embarazo.

   Aproximadamente 5-10% de las mujeres en edad reproductiva tienen síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). La RC ejerce un efecto beneficioso en pacientes obesas con PCOS. En mujeres adultas jóvenes obesas con PCOS, la pérdida de peso inducida por la RC mejora la sobre producción de andrógenos, restaura los ciclos ovulatorios, mejora la función menstrual y atenúa la resistencia a la insulina. Otro efecto beneficioso de la RC en mujeres es sobre el cáncer de mama, la RC disminuye la susceptibilidad al cáncer de mama. Por el contrario, la excesiva ingesta calórica incrementa el riesgo de desarrollar cáncer de mama. Los investigadores proponen que la combinación de moderada RC y ejercicio físico es una estrategia prospectiva para prevenir el cáncer de mama.

   En conclusión, la RC afecta significativamente la reproducción femenina vía mediadores hipotalámicos (CRY, NPY, AgRP) y periféricos (leptina, ghrelina, insulina, IGF-1), los cuales pueden regular la homeostasis energética. Aunque la CR reduce la fertilidad en mamíferos hembras, ejerce efectos positivos como preservación de la capacidad reproductiva. Hay tres diferencias entre roedores y humanos. (1) La CR en roedores incrementa la capacidad reproductiva y prolonga la vida fértil. Por el contrario, la CR adelanta el inicio de la menopausia en mujeres. (2) La alteración placentaria es reversible en ratones mientras es irreversible en mujeres cuando la RC tiene lugar en el embarazo. (3) La RC prenatal acorta la vida reproductiva e incrementa la fertilidad en las crías de ratas hembras, pero no afecta las actividades reproductivas en las crías humanas. Como efectos beneficiosos de la RC en mujeres se mencionan el mejoramiento de la condición perjudicial del PCOS acoplado con obesidad y la disminución de la morbilidad de cáncer de mama.

Fuente: Sun J et al (2021). Caloric restriction in female reproduction: is it beneficial or detrimental? Reproductive Biology and Endocrinology  19:1.

 

Adiponectina y homeostasis ósea

Los principales constituyentes del hueso (primariamente osteoblastos y osteoclastos) responden rápidamente a señales circulantes, alterando  los niveles globales de formación y resorción de hueso, respectivamente, impactando la homeostasis ósea. Los efectos de la adiponectina en el hueso han sido investigados en múltiples condiciones. Sin embargo, estos estudios reportan resultados variables con poca explicación. Muy pocos estudios han explorado el efecto de la adiponectina sobre los osteoclastos, por lo que prácticamente no se conoce su rol en el recambio óseo.

   La adiponectina es la adipoquina secretada por los adipocitos más abundante en la circulación sanguínea (5-15 µg/ml en suero). La proteína de longitud completa (244 aminoácidos) puede ser degradada en componentes activos más pequeños, los cuales circulan en su dominio globular o como complejos referidos por sus diferentes pesos moleculares (MW): trímero (bajo peso molecular, LMW), hexámero (peso molecular medio, MMW) u oligómero (alto peso molecular, HMW). A nivel celular, los adipocitos del tejido adiposo de la médula ósea (TAMO) y el tejido adiposo blanco (TAB) producen todas las isoformas de la adiponectina. Por ejemplo, niveles similares de expresión del gen adiponectina se observan en adipocitos aislados de TAB o TAMO  de ratón. Los adipocitos de ambos tejidos pueden contribuir a los niveles locales de adiponectina en el hueso (y la médula ósea) así como con los niveles circulantes que comúnmente son reportados en los estudios. Los niveles en el TAMO se correlacionan positivamente con los niveles de adiponectina total en suero humano. Sin embargo, la contribución relativa de cada tejido adiposo a los niveles de adiponectina en el hueso no está claro y puede cambiar con la edad y la enfermedad. Muchos estudios especulan que debido a su proximidad, el TAMO  actúa como el mayor contribuyente de los niveles locales de adiponectina en el hueso.

   La adiponectina actúa a través de los receptores 1 y 2 (AdipoR1 y AdipoR2) activando varias rutas de señalización, incluyendo AMP quinasa (AMPK), PI3K/proteína quinasa B, MAP quinasa (MAPK), STAT3 (transductor de señalización y activador de transcripción 3) y ceramidasa. Además de los receptores de adiponectina clásicos,  las isoformas de adiponectina HMW y MMW también pueden interactuar con T-caderina (caderina-13, CDH13). Sin embargo, los ratones AdipoR1 y R2 knockout tienen una carencia casi completa de  la señal adiponectina. La relevancia funcional de la T-caderina en los efectos de la adiponectina aún no está clara. Más aún, los potenciales mecanismos de señalización de las interacciones adiponectina-T-caderina no han sido completamente explorados. La evidencia sugiere que los receptores de adiponectina individuales tienen diferentes eficacias de unión para las distintas formas de adiponectina. Estas diferencias en la interacción proteína-receptor resultan en respuestas celulares divergentes a la adiponectina aún en la misma célula.

   En el hueso, las células óseas precursoras, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores de adiponectina. El AdipoR1 ha sido detectado en niveles significativamente mayores (más de  100 veces) que el AdipoR2. La baja expresión de AdipoR2 significa que las células óseas responden preferencialmente a la adiponectina globular, la cual tiene mayor afinidad por el AdipoR1 que las otras formas de adiponectina. La expresión de receptores de adiponectina por las células óseas demuestra que tienen el potencial para interactuar y responder a la adiponectina  durante los diferentes estadios de la homeostasis ósea.  Sin embargo, se mantienen algunas preguntas claves: ¿Cuál es el impacto de la señal adiponectina sobre la formación y el recambio de hueso? ¿Cómo estos efectos mediados por adiponectina son afectados por el daño óseo, la edad y  las enfermedades inflamatorias? ¿Puede un mayor entendimiento de la regulación de la homeostasis ósea por la adiponectina dar lugar a nuevas estrategias para la reparación del daño en el hueso?

   Los adipocitos de la médula ósea  liberan continuamente adipoquinas en el hueso. Los datos disponibles indican que la adiponectina actúa promoviendo la osteoblastogénesis mientras simultáneamente inhibe la osteoclastogénesis. La adiponectina parece tener un rol predominantemente positivo en la diferenciación de pre-osteoblastos y la capacidad de mineralización, potencialmente protegiendo al hueso al inducir la formación y reparación de hueso. Por otra parte, la adición de adiponectina de longitud completa inhibe significativamente la capacidad de las células mononucleares humanas para diferenciarse en osteoclastos maduros cuando son cultivadas in vitro en presencia de factores estimuladores de la osteoclastogénesis [factor estimulante de la formación de colonias de macrófagos y ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL)]. Asimismo, la adiponectina globular bloquea la osteoclastogénesis inducida por RANKL en monocitos de ratón. Estos estudios indican que la adiponectina reduce la capacidad de los precursores de osteoclastos para madurar. Sin embargo, no está claro si la adiponectina media un efecto directo sobre la osteoclastogénesis o un efecto indirecto reduciendo el número de células precursoras.

   Las células progenitoras de osteoblastos deben salir  de la médula ósea y migrar a los sitios de resorción y/o daño óseo. Los estudios experimentales revelan que 70% de los osteoblastos que se encuentran en la superficie endosteal durante la homeostasis se originan a partir de precursores de osteoblastos de la médula ósea. La adiponectina regula la salida de estas células de la médula ósea al ambiente local del hueso en donde pueden  diferenciarse en osteoblastos. La adiponectina directamente y  a través de un incremento de esfingosina-1- fosfato (S1P), un lípido bioactivo, provoca un aumento en la migración de progenitores de osteoblastos en la circulación sanguínea y en el hueso en condiciones normales, lo cual aumenta durante el daño óseo. En algunos estudios se postula que los efectos directos de la señal adiponectina y el incremento en S1P inducido por la adiponectina causan el reclutamiento de precursores óseos en la periferia y simultáneamente retienen pre-osteoblastos y osteoclastos maduros en el hueso para la homeostasis y la reparación de hueso.

   Las acciones de la adiponectina en el recambio óseo han sido exploradas en estudios in vivo e in vitro en humanos y roedores. La sobre producción de adiponectina de longitud completa incrementa significativamente la masa de hueso trabecular y reduce la resorción ósea. Similarmente, mayor densidad mineral ósea (DMO) y reducido número de osteoclastos se observan en ratones transgénicos envejecidos (56 semanas) que sobre expresan AdipoR1, pero no en ratones jóvenes (8 o 32 semanas). Los ratones con deficiencia de AdipoR1 presentan disminución del volumen de hueso trabecular, engrosamiento y reducido número de osteoblastos. Asimismo, los ratones de 36 semanas con carencia de adiponectina también muestran masa ósea baja, afectando todos los elementos óseos. Esto ha sido relacionado con la disminución del número de osteoblastos y a la reducida capacidad de proliferación de los osteoblastos más que a efectos sobre los osteoclastos. Estos estudios sugieren que la edad puede alterar significativamente los efectos de la adiponectina sobre los osteoclastos. Más aún, estos estudios sugieren que la señal adiponectina a través de  AdipoR1 es crítica para el mantenimiento de la supervivencia y actividad de los osteoblastos con la edad y puede también regular la apoptosis de osteoclastos.

   Los hallazgos de estudios in vivo indican que la adiponectina promueve la formación de hueso y limita la resorción ósea en ratones jóvenes y viejos sanos y la adiponectina exógena puede servir para mantener la masa ósea durante la pérdida de hueso relacionada con la edad. Más aún, ajustar los niveles circulantes de adiponectina puede resultar en efectos beneficiosos sobre el hueso. Los niveles circulantes de adiponectina aumentan significativamente con la edad y la osteoporosis y se correlacionan negativamente con la DMO en humanos.  Por ejemplo, las mujeres post-menopáusicas tienen mayores niveles plasmáticos de adiponectina y DMO reducida que las mujeres premenopáusicas. Los bajos niveles de adiponectina mantenidos de una manera consistente  protegen  contra la pérdida ósea inducida por la menopausia (hormonal) manteniendo la DMO. Esto contrasta con el hueso joven sano donde los niveles altos de adiponectina promueven la formación de hueso para mantener la DMO. Los mecanismos exactos que regulan los efectos diferenciales de la adiponectina con la edad/ en el estado postmenopáusico no están claros. Una posible explicación es la capacidad del receptor de estrógenos (ERα) para influir en la respuesta de los receptores de adiponectina, donde la presencia de ERα dispara la ruta MAPK más que la ruta AMPK como normalmente ocurre. Como estos cambios ocurren en ausencia de estrógenos en la mujer posmenopáusica, no es posible que la señal a través del ERα sea responsable de los cambios, pero cabe la posibilidad que el ERα actúe como un co-receptor para los receptores de adiponectina y promueva la señal adiponectina a través de la ruta MAPK y potencialmente contribuya a la pérdida ósea inducida por la menopausia.

   La disminución en la DMO relacionada con la edad está asociada con un incremento en la susceptibilidad a microfracturas en humanos. Los altos niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la fuerza ósea en hombres de mediana edad con sobrepeso (40±11,5 años, índice de masa corporal (IMC) 25±6,2). Por el contrario, en este estudio correlativo, no se encontró relación entre los niveles circulantes de adiponectina y la frecuencia de fracturas en hombres mayores de 70 años con IMC promedio de ~26. Estos datos limitados parecen sugerir que los niveles circulantes de adiponectina influyen en la fuerza ósea y el riesgo de fracturas al menos en hombres de mediana edad con sobrepeso.

   Los niveles circulantes de adiponectina disminuyen en adultos, jóvenes y adolescentes con obesidad. Esto en parte es debido a que los adipocitos en el TAB adquieren un fenotipo pro-inflamatorio que altera la producción de varias adipoquinas, incluyendo la adiponectina. Si los adipocitos de la médula ósea adquieren el mismo fenotipo relacionado con la obesidad no está claro. La pérdida de peso en adolescentes obesos está asociado con un incremento en los niveles circulantes de adiponectina acoplado con una reducción de la resorción ósea. Más aún, la restricción calórica en ratones y humanos con anorexia nervosa ha sido asociada con un incremento en la adiposidad de la médula ósea acoplado con un incremento en adiponectina y una disminución en la masa ósea. La obesidad incrementa el riesgo de desarrollo de osteoartritis (OA) y, por tanto, es posible que los cambios en adiponectina puedan tener  efectos perjudiciales sobre los huesos de los pacientes con OA. Los estudios en humanos revelan altos niveles de adiponectina en los pacientes con OA avanzada.

   Los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen niveles elevados de adiponectina en plasma y líquido sinovial. Estos hallazgos se correlacionan con erosiones radiográficas que sugieren un rol de la adiponectina en la patología de la enfermedad. Más aún, la adiponectina estimula la expresión de metataloproteinasa 9 (MMP9)  en cultivos de osteoblastos de pacientes con AR. Estos datos sugieren que el ambiente inflamatorio crónico en la AR cambia la respuesta de la adiponectina en osteoclastos de anti-osteoclastogénesis a una respuesta pro-resorción patalógica. Estos datos indican que la adiponectina contribuye al daño óseo en la AR, donde reduce directamente la diferenciación de osteoblastos mientras estimula la osteoclastogénesis provocando un aumento de la resorción ósea.  

   El crecimiento tumoral en el esqueleto puede ocurrir a través de múltiples mecanismos, incluyendo la inapropiada expansión y actividad de los osteoblastos (osteosarcoma) o más comúnmente como resultado de una metástasis tumoral. Aunque los datos sobre los efectos de la adiponectina en el desarrollo y progresión del cáncer óseo son limitados, el análisis de secuencia de ARN revela mayor expresión del gen adiponectina en el hueso de pacientes con osteosarcoma en comparación con el tejido óseo sano. Por otra parte, la adiponectina puede proteger contra el daño óseo inducido por mieloma múltiple, potencialmente actuando directamente sobre las células  tumorales para inducir apoptosis. Las respuestas divergentes de la adiponectina han sido reportadas en estudios in vitro con líneas tumorales, en base a su expresión de receptor de estrógenos.

   En conclusión, en el hueso, los osteoblastos y los osteoclastos expresan los receptores adiponectina, pero hay reportes conflictivos sobre los efectos de la adiponectina en la formación y el recambio de hueso. Muchos estudios demuestran un rol pro-osteogénico de la adiponectina en modelos de roedores en estudios in vivo e in vitro, con incremento de la proliferación y actividad de osteoclastos y disminución de la osteoclastogénesis. Sin embargo, los estudios en humanos a menudo demuestran una relación inversa entre concentración de adiponectina y actividad ósea. Más aún, la presencia de múltiples isoformas de adiponectina y subtipos de receptores potencialmente provoca una señal más compleja con consecuencias funcionales. En condiciones sanas, la adiponectina estimula la proliferación, migración, mineralización y supervivencia de los osteoblastos, mientras concomitantemente disminuye la osteoclastogénesis y la resorción ósea.  Este balance es alterado en los huesos de mujeres  postmenopáusicas  y en pacientes con obesidad o enfermedades como artritis reumatoidea, osteoartritis o cáncer, donde la pérdida de adiponectina o los cambios en los factores ambientales (incluyendo los niveles de estrógenos) que impactan las rutas de señalización disparadas por la adiponectina (por ejemplo, MAPK vs AMPK) desvían el balance en favor de la resorción y el daño óseos. Sin embargo, las discrepancias en las observaciones hechas en animales y humanos hacen difícil sacar conclusiones definitivas que puedan ser utilizadas clínicamente.

Fuente: Lewis JW et al  (2021). Adiponectin signalling in bone homeostasis, with  age and in disease. Bone Research 9:1.

 

Glucagón y regulación de la lipólisis en el hígado

El glucagón incrementa la producción hepática de glucosa a través de la estimulación de la glucogenolisis y la gluconeogénesis. Los datos recientes demuestran que el glucagón también juega roles importantes en la regulación del catabolismo de aminoácidos y el producto sirve como sustrato para la gluconeogénesis. El glucagón también promueve la lipólisis y produce glicerol, el cual sirve como sustrato para la gluconeogénesis. Mientras la hipoaminoacidemia se observa a menudo en pacientes con el síndrome glucagonoma  con exceso de glucagón, la hipolipidemia no es registrada como un síntoma mayor en el síndrome. Aunque el glucagón experimentalmente ha demostrado estimular la lipólisis en adipocitos aislados, el nivel de expresión del receptor de glucagón es adipocitos es muy bajo en comparación con los hepatocitos. Adicionalmente, la concentración  de glucagón en la circulación periférica es mucho menor que en la circulación porta. Por tanto, ha sido motivo de controversia si el glucagón estimula directamente la lipólisis en el tejido adiposo. Por otra parte, los mecanismos detallados de cómo el glucagón estimula el catabolismo de aminoácidos y ácidos grasos aún no están completamente dilucidados.

   Un estudio reciente proporciona nuevos datos sobre el mecanismo, independiente de transcripción, de la lipólisis inducida por glucagón en el hígado. Los receptores de inositol trifosfato (INSP3R) son canales de Ca²⁺ que funcionan para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico en respuesta a una variedad de estímulos. El INSP3R tipo 1 (INSP3R1) es responsable de la señal mitocondrial de calcio en los hepatocitos y ha sido involucrado en la producción de glucosa en hepatocitos aislados. Para caracterizar el rol del INSP3R1 en la señal glucagón, los investigadores analizaron el efecto agudo de la administración de glucagón en ratones INSP3R1 knockout específicos del hígado (INSP3R1-LKO). Los ratones fueron sometidos a ayuno durante la noche y por tanto a una depleción de glucógeno. En estas condiciones, el incremento de la glucogenolisis por glucagón fue abolida. En los ratones INSP3R1-LKO, la infusión intravenosa de glucagón (5 ng/kg/min) incrementó los niveles de adenosina monofosfato cíclico (cAMP) y la actividad de la proteína quinasa A (PKA) en el hígado. Sin embargo, falló en fosforilar/activar a la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) y  a la lipasa triglicéridos adiposa (ATGL, también conocida como Pnpla2, proteína que contiene un dominio fosfolipasa similar a patatin 2). Por el contrario, la lipasa sensible a hormona, la cual es activada por la PKA, fue fosforilada/activada por el glucagón en ratones INSP3R1-LKO.

   El INSP3R1 integra las señales  de  PKA y fosfolipasa C (PLC), las cuales son evocadas por el glucagón y liberan Ca²⁺ en citoplasma y mitocondrias de una manera independiente de cambios en la expresión de genes.  La unión del glucagón a su receptor en la superficie celular activa la adenilato ciclasa (AC)  y la PLC. La activación de la PKA por cAMP es suficiente para promover la glucogenolisis y activar a la lipasa sensible a hormona. La activación de la PKA y la PLC es requerida por el INSP3R1 para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y para activar la  CaMKII. El INSP3R1 es requerido para promover la lipólisis, la oxidación de lípidos y la gluconeogénesis en el hígado a través de la activación de la ATGL. Una alteración del INSPR3R1 desacopla la activación de la PKA, la movilización de Ca²⁺ y la activación de la lipasa sensible a hormona, pero no a la ATGL. En los ratones INSP3R1-LKO, el glucagón falla en incrementar la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la producción de glucosa en el hígado. La ruta INSP3R1-ATGL parece jugar un rol central en la regulación del metabolismo hepático en respuesta al glucagón. En condiciones experimentales, la contribución de la lipólisis del tejido adiposo parece ser muy poca, pues con la infusión de glucagón los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados (NEFA) no cambian significativamente en los ratones INSP3R1-LKO y los ratones controles. 

   La prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) está aumentando en paralelo con la obesidad, la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. La hiperinsulinemia, la cual es una consecuencia de la resistencia a la insulina, está fuertemente relacionada con estas condiciones. La hiperglucagonemia también se observa frecuentemente bajo estas condiciones. La causa de la hiperglucagonemia a menudo es atribuida a una alteración en la supresión de glucagón por las células α de los islotes pancreáticos en respuesta a una comida, hiperglucemia y/o aumento de la secreción de insulina. En otras palabras, la disfunción de las células α es considerada como una causa de hiperglucagonemia. Desde este punto de vista, la supresión de la secreción de glucagón ha sido considerada como una opción para el tratamiento de estos desórdenes metabólicos. Sin embargo, de acuerdo con el modelo de acción en el cual el glucagón acelera la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado, el glucagón podría jugar un rol beneficioso y mejorar la NAFLD. Por tanto, sobre la base del modelo actual, un incremento en la secreción de glucagón puede ser considerado como una respuesta fisiológicamente apropiada a la deposición de lípidos en los hepatocitos. Con este nuevo modelo, la supresión de glucagón, la cual posiblemente agrava la NAFLD, puede resultar inapropiada para tratar desórdenes metabólicos, aunque los niveles sanguíneos de glucosa disminuyan.

   En la diabetes tipo 2, las células β de los islotes pancreáticos secretan más insulina para compensar la resistencia a la insulina. En los pacientes con resistencia a la insulina, la intervención terapéutica está dirigida a atenuar la resistencia a la insulina, pero no a suprimir la secreción de insulina ni a bloquear la acción de la insulina. Si la “resistencia al glucagón” es la causa de la hiperglucagonemia en los desórdenes metabólicos, la intervención terapéutica debe estar dirigida a atenuar la resistencia al glucagón, pero nunca a suprimir la secreción de glucagón ni a bloquear la acción del glucagón. Como la respuesta al glucagón está parcialmente atenuada en los ratones INSP3R1-LKO, este modelo debe ser considerado como un modelo de resistencia al glucagón. Los ratones INSP3R1-LKO muestran una alta concentración plasmática de glucagón, la cual puede compensar la resistencia al glucagón.

   El ratón receptor de glucagón knockout, un modelo extremo de resistencia al glucagón, muestra altos niveles plasmáticos  de glucagón e hiperplasia de células α. Los ratones receptor de glucagón  específico del hígado knockout, así como también los ratones Gs subunidad α específica del hígado knockout, muestran un fenotipo similar. La resistencia hepática al glucagón es suficiente para inducir proliferación de células α e hiperglucagonemia. Entre los modelos animales que muestran hiperglucagonemia, el ratón glutaminasa 2 knockout (Gls2^-/-) es de particular interés porque una alteración en el catabolismo de aminoácidos o la glutaminolisis  en el hígado son suficientes para  estimular crónicamente la secreción de glucagón. El glucagón disminuye los niveles plasmáticos de aminoácidos en ratones sanos, pero no en ratones INSP3R1-LKO. La concentración plasmática de glucagón  también es significativamente elevada en ratones con deficiencia de la ATGL hepática, en los cuales la lipólisis hepática, pero no la movilización de Ca²⁺, en respuesta al glucagón está alterada. La alteración en la lipólisis per se puede ser suficiente para incrementar la secreción de glucagón.

   En conclusión, el glucagón estimula la glucogenolisis, la gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de aminoácidos. La lipólisis y el catabolismo de aminoácidos aportan sustratos para la gluconeogénesis. La unión del glucagón a su receptor en el hepatocito activa a la AC y a la PLC, requeridas por el INSP3R1para liberar Ca²⁺ del retículo endoplásmico y activar a la CaMKII, la cual es requerida para promover la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y la gluconeogénesis a través de  la activación de ATGL. La supresión de glucagón puede ser beneficiosa en términos del control de la glucosa sanguínea. Sin embargo, la supresión de la lipólisis, la oxidación de ácidos grasos y el catabolismo de aminoácidos en el hígado, puede agravar desórdenes metabólicos, incluyendo NAFLD y resistencia al glucagón. La hiperaminoacidemia también puede ser desarrollada por la supresión de glucagón. Incrementos en la grasa y enzimas hepáticas han sido reportados en estudios con antagonistas del glucagón.

Fuente: Hayashi Y (2021). Glucagon regulates lipolysis and fatty acid oxidation through inositol triphosphate receptor 1 in the liver. Journal of Diabetes Investigation 12:32-34.

 

Disfunción mitocondrial en enfermedad

Las mitocondrias son organelos esenciales para muchos aspectos de la homeostasis celular, incluyendo la producción de energía a través de la fosforilación oxidativa, el mantenimiento de la homeostasis del calcio y como componente crítico de la apoptosis. Debido a estos roles en las células, la función mitocondrial juega un rol importante en la salud celular y metabólica. Las alteraciones de la función mitocondrial pueden provocar un amplio rango de desórdenes como demencia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, enfermedad de Parkinson, ataxia, cardiomiopatía, enfermedad de arteria coronaria, síndrome de fatiga crónica, hepatitis C, cirrosis biliar primaria, diabetes y disfunción ovárica.

Aunque la investigación sobre las mitocondrias comenzó a finales del siglo XIX, su función y relevancia para la salud aún no está completamente entendida. Por ejemplo, aunque la disfunción mitocondrial ha sido asociada con la resistencia a la insulina (RI), una gran variedad de estudios, así como también manipulaciones genéticas en roedores, han reportado resultados contradictorios. Aún no está claro si existe una relación directa y si los cambios en la capacidad mitocondrial son causa o consecuencia de la RI. Otros estudios sugieren que la disfunción mitocondrial puede ser un mecanismo clave para la trasmisión intergeneracional de enfermedades metabólica a través de la reprogramación de la RI en la descendencia. La disminución en la fertilidad relacionada con la edad también ha sido asociada con la disfunción mitocondrial que puede causar envejecimiento ovárico. Esta idea es apoyada por la asociación de mutaciones en los genes mitocondriales con casos raros de insuficiencia ovárica primaria (IOP). Sin embargo, los datos sobre estos genes en particular son escasos, y la disfunción mitocondrial en general, contribuye a la mayoría de casos de IOP que carecen de una etiología conocida.

Las mitocondrias son organelos, heredados maternalmente, de doble membrana que son esenciales para producir energía en la forma de 5´-adenosina trifosfato (ATP) a partir de la oxidación de metabolitos de ácidos grasos, glucosa y aminoácidos a través de la acción combinada del ciclo de ácidos tricarboxílicos (TCA) en la matriz mitocondrial y la fosforilación oxidativa (OXPHOS) en la cadena transportadora de electrones (ETC) en la membrana interna mitocondrial. Las mitocondrias son organelos semiautónomos que tienen un genoma de 16,7 kilobases y contienen 37 genes que codifican 13 proteínas que funcionan en la ruta OXPHOS, así como 22 ARN de transferencia y 2 ARN ribosomales. Sin embargo, los estudios de proteomica mitocondrial han detectado al menos 1500 proteínas localizadas en las mitocondrias y la gran mayoría  son codificadas por el genoma nuclear. A diferencia del genoma nuclear, el genoma mitocondrial carece de histonas protectoras y de un mecanismo de reparación de ADN efectivo y esto hace al ADN mitocondrial (mtADN) más vulnerable a las mutaciones.  La actividad de la cadena respiratoria normal requiere un genoma mitocondrial intacto y funcional, y la interacción coordinada entre el ADN nuclear y el mtADN es esencial para una adecuada función mitocondrial que apoye muchas funciones celulares críticas como biogénesis de proteínas y ácidos nucleicos, síntesis de lípidos, regulación del ciclo celular y muerte celular programada, señal de calcio, ciclo del ácido cítrico, generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y protección antioxidante. Para proteger su integridad funcional, las mitocondrias emplean varias rutas de control de calidad que les permiten mantener sus funciones metabólicas normales. Las mitocondrias son organelos extremadamente dinámicos y pueden experimentar fisión y fusión para facilitar la adaptación a varios factores y estresores por remodelación de la red mitocondrial. Este proceso de control de calidad también ayuda a la destrucción por mitofagia (una forma de autofagia específica de las mitocondrias) en situaciones de disfunción mitocondrial. Otra ruta de control de calidad esencial es la respuesta de las proteínas no plegadas mitocondriales (mtUPR), la cual detecta proteínas mal plegadas de la matriz e induce un programa transcripcional adaptativo para mantener la proteostasis mitocondrial,  y también activa una respuesta citoplasmática induciendo componentes de la respuesta al shock térmico. Cuando el daño celular es muy grande, las mitocondrias juegan un rol esencial en la apoptosis, un mecanismo de muerte celular programada.

La activación de la ruta de las respuestas al estrés en mitocondrias individuales puede provocar deterioro de su función. Sin embargo, el origen global de la disfunción mitocondrial puede deberse a muchas causas, incluyendo una disminución en la biogénesis mitocondrial o un incremento en la pérdida mitocondrial, una reducción del contenido de proteínas mitocondriales o una reducción de la actividad de las enzimas del ciclo TCA o la ETC.  En algunos estudios, se refieren a la disfunción mitocondrial como una disminución de la actividad mitocondrial y la OXPHOS, otros señalan disminución del número de mitocondrias, mientras  varios estudios se centran en la generación de ROS. El deterioro de la función mitocondrial, independientemente de su causa, es una característica prominente de enfermedades metabólicas, cardiovasculares, renales, inflamatorias, reproductivas, musculares y neurodegenerativas, así como también del cáncer. Por ejemplo, varios estudios metabólicos en humanos sugieren la existencia de disfunción mitocondrial en individuos obesos y resistentes a la insulina y en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Estos individuos exhiben menor actividad de enzimas oxidativas y disminución del metabolismo de lípidos en músculo esquelético en comparación con los individuos delgados controles. La disfunción mitocondrial también ha sido documentada en mujeres con diabetes mellitus gestacional (DMG) quienes tienen el riesgo de desarrollar DMT2 más tarde. Específicamente, las pacientes con DMG tienen un reducido  contenido mitocondrial placentario que podría afectar el desarrollo fetal. La función mitocondrial óptima no solo es crucial para el desarrollo embrionario, sino también para la preservación de la calidad del oocito y la reserva ovárica.

La disfunción mitocondrial ha sido reportada en pacientes con DMT2 y también en individuos no diabéticos con RI. Muchos estudios han demostrado que la RI es fundamental para el desarrollo de DMT2 y está presente en la mayoría de individuos prediabéticos. Es también generalmente aceptado  que la DMT2 requiere tanto RI como defectos en la secreción de insulina. El análisis metabólico de los individuos con tolerancia a la glucosa normal con historia familiar de DMT2 indica que la RI predice el desarrollo de DMT2. Por el contrario, los estudios longitudinales demuestran que los defectos en la secreción de insulina emergen relativamente tarde en los individuos que desarrollan DMT2. La RI es definida  como la reducida capacidad de la insulina para promover el almacenamiento de nutrientes en músculo esquelético y tejido adiposo y para restringir la lipólisis y la producción hepática de glucosa.

La alteración en la función mitocondrial provoca  una reducción de la oxidación mitocondrial de  sustratos incluyendo ácidos grasos, lo cual resulta en  la acumulación ectópica de lípidos e incremento en los niveles de diacilgliceroles (DAG) y ceramidas (CER). DAG y CER inhiben la señal insulina. Numerosos estudios sugieren que los DAG provocan RI en hígado y músculo esquelético a través de la activación de la proteína quinasa C (PKC) que fosforila al receptor de insulina e inhibe su actividad tirosina quinasa, mientras las CER causan RI activando fosfatasas que inhiben la señal dependiente de insulina a nivel de la proteína quinasa AKT. Por otra parte, una disminución en el flujo de electrones a través de la ETC mitocondrial incrementa el escape de electrones hacia el oxígeno y la formación de superóxido. La producción de ROS daña los componentes miocondriales y celulares, lo cual normalmente resulta en mitofagia para mantener la homeostasis mitocondrial. Los altos niveles de ROS y estrés metabólico también pueden alterar la mitofagia resultando en la insuficiencia para aclarar mitocondrias dañadas y disfuncionales, exacerbando el estrés oxidativo y causando apoptosis. In vitro, la producción mitocondrial de ROS atenúa la acción de la insulina en adipocitos y miotubos en ratones, y elimina la translocación de GLUT4 estimulada por insulina interfiriendo con la activación por insulina de IRS-1 y PI3-quinasa. Estudios recientes indican que la desregulación de la homeostasis intracelular de Ca²⁺ puede jugar un rol en la patogénesis de la insensibilidad a la insulina y DMT2, pues la captación  de Ca²⁺ en las mitocondrias regula enzimas dependientes de Ca²⁺ que participan en el metabolismo de ácidos grasos vía OXPHOS y ciclo TCA.

Los estudios de individuos con RI, con DMT2 establecida o prediabéticos,  han confirmado algunos de los defectos en la función mitocondrial. Los humanos obesos con RI alimentados con una dieta rica en grasa exhiben aumento de la producción de H₂O₂ en músculo esquelético. Sin embargo, no está claro si la disfunción mitocondrial es primaria o secundaria al daño en el metabolismo de glucosa y lípidos. Esta controversia ha sido motivo de mucho debate en la comunidad científica. Algunos estudios reportan anormalidades en la función mitocondrial en biopsias de músculo esquelético de pacientes con RI y DMT2 con reducción de la síntesis de ATP en reposo en individuos con RI en comparación con individuos sensibles a insulina. Otros estudios reportan disminución  en el número de mitocondrias y la actividad de la ETC en individuos obesos y con DMT2 en comparación con voluntarios delgados. A nivel molecular, las enzimas citrato sintetasa, carnitina-palmitoil transferasa 1 y ciclooxigenasa están disminuidas en individuos obesos. La baja capacidad OXPHOS ha sido encontrada en biopsias de músculo esquelético y mitocondrias aisladas de individuos con DMT2. La biogénesis mitocondrial también puede contribuir a las alteraciones observadas en el número y la función de las mitocondrias. Los estudios transcriptómicos revelan una reducción coordinada en la expresión de genes regulada por el coactivador del receptor activado por proliferador de peroxisoma 1α (PGC1α), un factor de transcripción clave de la biogénesis mitocondrial, en pacientes con DMT2 tanto en ayuno como en estados estimulados por insulina. Las dinámicas  mitocondriales también son importantes. Los individuos obesos con RI tienen reducida la expresión del gen mitofusina 2 de la fusión mitocondrial en músculo esquelético, mientras las mutaciones de la proteína de  fusión  atrofia óptica 1 reduce la síntesis de ATP mitocondrial en  músculo esquelético. La pérdida del receptor de estrógeno en músculo esquelético o la remoción de los ovarios en ratones hembras causa RI y disminución de la masa y la función mitocondriales.

Varios grupos de investigadores han indicado un incremento compensatorio en la capacidad oxidativa mitocondrial asociada con la RI. Ratones y ratas alimentados con dietas ricas en grasas muestran mejoras en la sensibilidad a la insulina con función mitocondrial reducida. El incremento en el daño mitocondrial en ratones con mutaciones en la polimerasa causa estrés oxidativo y activación de la mtUPR en músculo esquelético provocando una elevada expresión de factor de crecimiento de diferenciación 15 (GDF15) y FGF21, los cuales protegen contra la RI. La mejora de la sensibilidad a la insulina también se observa en ratones con deficiencia de la proteína atrofia óptica 1 en músculo esquelético, posiblemente debida también al incremento en la producción de FGF21. El incremento compensatorio en la función mitocondrial en el contexto de RI sugiere que la disfunción mitocondrial no es un prerrequisito para RI en todas las circunstancias.

La disfunción mitocondrial  en DMT2 y RI también tiene efectos sobre la salud reproductiva y la reprogramación metabólica en las crías. Las mitocondrias son heredadas a partir de la madre por lo que la disfunción mitocondrial materna puede pasar al feto. La DMG es una forma de diabetes que puede ocurrir durante el embarazo y  confiere un mayor riesgo de desarrollo de DMT2 en la madre y el niño. Los estudios demuestran un incremento en la prevalencia de RI en niños nacidos de madres con DMG. Las mujeres con DMG tienen disfunción mitocondrial con un reducido contenido de mitocondrias en la placenta, el cual potencialmente podría ser trasmitido al niño y afectar el desarrollo fetal. Estas observaciones son apoyadas por estudios con ratones. La obesidad materna previa a la concepción está acoplada con función mitocondrial alterada en oocitos y cigotos que causa deficiencia en el desarrollo del blastocisto. Otro estudio demuestra que la disfunción mitocondrial en músculo esquelético puede pasar a la cría a partir de hembras obesas con RI, potencialmente  a través de la disfunción mitocondrial en los oocitos.

El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) se caracteriza por hiperandrogenismo y oligo-ovulación, y ocurre en 6-10% de mujeres en edad reproductiva. La IOP, también referida como insuficiencia ovárica prematura, se distingue por la pérdida o función irregular de folículos ováricos antes de los 40 años de edad y se caracteriza por oleadas de calor, disturbios del sueño y disminución de energía en mujeres que presentan oligomenorrea o amenorrea. Las mujeres con PCOS  tienen RI y un elevado riesgo para desarrollar DMT2, enfermedad cardiovascular y cáncer endometrial, mientras las mujeres con IOP tienen incremento en el riesgo de sufrir DMT2, enfermedad cardiaca isquémica y disminución de la densidad ósea. Estas  anormalidades reproductivas han sido relacionadas con disfunción mitocondrial como modulador clave en la progresión de la enfermedad.  Si la alteración de la disfunción mitocondrial tiene un efecto causal o simplemente sirve para agravar la enfermedad, aún no está claro. La edad es un factor porque la fertilidad femenina disminuye después de un pico alrededor de los 20 años de edad con disminución severa alrededor de los 35 años de edad. Ambas enfermedades juegan un rol clave en la capacidad reproductiva de la mujer.

El contenido mitocondrial aumenta dramáticamente durante la oogénesis con una célula germinal primordial que contiene 10 mitocondrias por célula hasta  más de 100000 mitocondrias en el oocito preovulatorio maduro. Las mitocondrias son pequeñas y esféricas, contienen pocos cristales y una matriz densa. Con el incremento en el número de mitocondrias, la probabilidad de mutaciones en mtADN aumenta, lo cual  podría provocar heteroplasmia y, en última instancia, dañar a la cría. Sin embargo, la mayoría de las mitocondrias son inactivas en el oocito  y replican solamente en el estadio de blastocisto. Consistente con el incremento en el número de mitocondrias, las mutaciones en los genes que controlan la homeostasis mitocondrial, incluyendo aquellos involucrados en la fusión, fisión, respuesta al estrés y producción de energía, se encuentran en mujeres con PCOS o IOP. El incremento en mutaciones provoca un aumento en la producción de ROS por las mitocondrias que en última instancia maneja el envejecimiento prematuro. Los oocitos con mutaciones mtADN muestran bajas tasas de fertilización en estudios en ratones. Consistente con este hallazgo, los blastocistos de mujeres de edad  avanzada tienen mayor contenido de mutaciones mtADN.

La calidad del oocito depende de la capacidad de las células granulosas (CG) del ovario para generar la energía requerida durante la oogénesis. La acumulación de ROS en el líquido folicular y las CG podría ser la causa de la alteración de la calidad del oocito y el pobre desarrollo embrionario en mujeres con PCOS o IOP. Por tanto, la regulación de los niveles de ROS en las mitocondrias es crítico porque los niveles de ROS están relacionados con la respuesta al estrés, la inducción de mtUPR, la captación de lípidos, la producción de esteroides y la muerte celular. Adicionalmente, los altos niveles de testosterona en las mujeres con PCOS puede incrementar la susceptibilidad al daño del ADN, La mitocondria es el sitio del metabolismo del colesterol y la producción de esterol. El colesterol es transportado a la membrana mitocondrial interna en la célula tecal del ovario por la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR), donde es convertido en progesterona y andrógenos, los cuales son absorbidos por las CG y convertidos en estrógenos. Las mujeres con PCOS tienen elevada la relación andrógeno/estrógeno debido a la alteración en la aromatización de los andrógenos. Por otra parte, la obesidad  está relacionada con un incremento en la expresión/secreción de andrógenos y  bajos niveles de estrógenos en mujeres con IOP.

En la ETC, la coenzima transportadora de electrones Q10 sirve para transportar los electrones de los complejos I y II al complejo III y también sirve como antioxidante. Por esta razón, la coenzima Q10 ha sido usada como un blanco terapéutico para mejorar la calidad del oocito en estudios con animales. La proteína desacetilasa dependiente de NAD sirtuina-1 (SIRT1) promueve la biogénesis mitocondrial a través de efectos sobre la acetilación del PGC1α. El  resveratrol, un activador de SIRT1, incrementa los niveles de mtADN y el potencial de membrana, aumentando,  los niveles de ATP en el oocito y disminuyendo los niveles de ROS y, por tanto, mejora la fertilización en animales. Asimismo, la melatonina puede reducir el estrés oxidativo y prevenir la disminución en la fertilidad.

En conclusión, durante los últimos 25 años, muchos estudios han reportado cambios  en la función mitocondrial en la patogénesis de enfermedades, incluyendo DMT2 y disfunción ovárica. El hallazgo que la disfunción mitocondrial y la RI pueden pasar de la madre a la cría sugiere que la disfunción mitocondrial puede ser el defecto subyacente común que relaciona el desbalance metabólico con problemas reproductivos. La disfunción mitocondrial puede involucrar mutación de mtADN, reducción en el contenido y/o la biogénesis de mitocondrias, alteración de  la dinámica (fisión/fusión) mitocondrial y la mitofagia, disminución de la producción de energía y la actividad enzimática, aumento de la producción de ROS y  un desbalance en la homeostasis de calcio que causa disminución de la oxidación de glucosa y lípidos. El incremento en el contenido mitocondrial en oocitos preovulatorios maduros y células granulosas aumenta la probabilidad de mutaciones en el mtADN, la activación de mtURP y la producción de ROS que disminuyen la calidad del oocito y la reproducción.

Fuente: Das M et al (2021). Mitochondrial dysfunction in obesity and reproduction. Endocrinology 162:1-13.