Vitamina K, regulación de la glucemia y diabetes mellitus

La vitamina K (VK) es una vitamina soluble en grasa que existe en dos formas naturales: VK1 (filoquinona) y VK2 (menaquinona). La VK1 es la principal forma de VK en la dieta y está presente abundantemente en las hojas verdes. La VK2 está presente en los productos lácteos  y alimentos fermentados. La menaquinona-4 (MK-4), un homólogo de  VK2, es la principal forma de VK en tejidos animales y es convertida a partir de una porción de la VK1 ingerida y otras menaquinonas. La evaluación postmorten del  estatus de VK en tejidos humanos, incluyendo cerebro, corazón, riñón, hígado, pulmón y páncreas revela que la VK1 es almacenada en todos los tejidos, pero con niveles relativamente altos en hígado, corazón y páncreas, mientras la VK2 es almacenada en la mayoría de los tejidos y tiene una distribución relativamente alta en el cerebro, los riñones y el páncreas. En roedores, VK1 y MK-4 están presentes en todos los tejidos, incluyendo cerebro, corazón, riñón, hígado, pulmón, páncreas, grasa mesentérica, aorta abdominal, hueso, testículos, estómago, piel,  intestino, músculo esquelético y bazo. Estos datos son consistentes con los resultados de varios estudios  que indican que la MK-4 es la principal forma de VK en el cuerpo y se está presente en grandes cantidades en hígado, huesos, cerebro y órganos reproductivos. La acumulación de VK en los tejidos sugiere que tiene roles fisiológicos específicos en el cuerpo humano. Varios estudios recientes mencionan que la VK no solo juega un rol en la coagulación sanguínea y el metabolismo óseo sino que también tiene funciones específicas en la regulación del estatus glucémico; por tanto, un mayor estatus de VK puede implicar un menor riesgo de diabetes mellitus (DM).

   Varios estudios han evaluado el efecto de la VK sobre la respuesta a la insulina y el estatus glucémico. La evidencia indica que el estatus de VK sanguínea se correlaciona positivamente con el nivel plasmático de insulina y que el estatus de glucosa plasmática en ayunas no cambia marcadamente con la ingesta de VK. En estudios observacionales, 30 minutos después de la ingesta de una carga de glucosa, el nivel de glucosa plasmática tiende a disminuir y el índice insulinogénico a aumentar con una alta ingesta de VK, sugiriendo que la ingesta de VK mejora la respuesta aguda a la insulina con relación a la tolerancia a la glucosa. Otro estudio que analizó la asociación entre la ingesta de VK1 y la sensibilidad a la insulina en adultos mayores demostró que una gran ingesta de VK1 se correlaciona con mayor  sensibilidad a la insulina y estatus glucémico en la prueba de tolerancia a la glucosa, sugiriendo que la ingesta de VK1 puede tener  un efecto beneficioso sobre la homeostasis de la glucosa  en hombres y mujeres adultos. Alternativamente, en la prueba de tolerancia a la glucosa oral, los hombres con  baja ingesta de VK1 tienen disminución de los niveles de insulina y un incremento en el nivel de glucosa en comparación con los hombres con alta ingesta de VK1. Estudios de intervención más recientes reportan que la suplementación con VK1 por cuatro semanas mejora el estatus glucémico y la sensibilidad a la insulina en mujeres premenopáusicas y prediabéticas.

   Los estudios recientes reportan la posibilidad que dos tipos de agentes, los miméticos de incretina y los amplificadoes  del efecto incretina, pueden disminuir la  glucosa sanguínea a través del sistema incretina. Los agentes clínicos incluyen agonistas del receptor de péptido similar a glucagón-1(PLP-1) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4). Los miméticos de incretina incrementan la concentración plasmática de incretinas y contribuyen a reducir el nivel de hemoglobina glucosilada, el nivel de glucosa plasmática en ayunas y el peso corporal. La MK-4 puede funcionar como un nutriente similar a incretina al aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa  a través de la elevación de los niveles de cAMP.

   La VK trabaja como un cofactor para la γ-glutamil carboxilasa microsomal y tiene un rol en la carboxilación de residuos glutamato a γ-carboxiglutamato (Gla) de proteínas dependientes de VK (VKDP) como la proteína Gla de matriz (MGP) y la osteocalcina (OC), involucradas en la inhibición de la calcificación vascular y la mineralización ósea, respectivamente. Estas proteínas juegan varios roles beneficiosos en los procesos biológicos y regulan funciones fisiológicas. Varios estudios  reportan correlaciones entre la progresión de enfermedades y el estatus de VKDP, sugiriendo que las VKDP pueden potencialmente ser biomarcadores para varias  enfermedades y que el estatus de VK puede jugar un rol crucial en enfermedades como DM.

   La MGP activa es reconocida como un inhibidor de la calcificación vascular in vitro e in vivo y es considerada un biomarcador para la deficiencia de VK. La MGP inactiva es identificada en sus formas carboxilada o fosforilada, incluyendo MGP no carboxilada (ucMGP), MGP carboxilada pero no fosforilada (dpcMGP), MGP fosforilada pero no carboxilada (pucMGP) y la MGP no carboxilada desfosforilada (dpucMGP), completamente inactiva.   Varios estudios describen que la calcificación arterial que se observa en pacientes con DM se correlaciona con la presencia de VKDP. Uno de estos trabajos indica que la calcificación arterial es mayor en pacientes con DM que en la población no diabética. Otros estudios reportan que la acumulación de productos finales de la glicación se correlaciona con la calcificación de arterias coronaria en pacientes con DM tipo 1 y aquellos pacientes con estenosis aórtica severa. Más aún, niveles altos de ucMGP son detectados en pacientes con DM e indican un riesgo de calcificación arterial.

  Otra VKDP, la OC secretada por osteoblastos, está involucrada en la regulación del metabolismo de la glucosa. Varios estudios reportan un asa endocrina hueso-páncreas donde la insulina estimula la diferenciación de osteoblastos y la  producción de OC, la cual a su vez regula la secreción de insulina por las células β de los islotes pancreáticos. Los estudios revelan que la osteocalcina carboxilada (cOC) modula el crecimiento de los cristales de hidroxiapatita, mientras la OC no carboxilada (ucOC) actúa como una hormona endocrina en el metabolismo de la glucosa, el metabolismo energético y la fertilidad. Los hallazgos de los estudios con animales sugieren que la ucOC mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos y las funciones de las células β en el páncreas a través de la estimulación de ciclina D1 y la expresión de adiponectina en los adipocitos. Sin embargo, en estudios clínicos, los pacientes que reciben suplementación con VK1 tienen niveles plasmáticos de ucOC menores que el grupo control, sugiriendo que el efecto protector de la VK en la progresión de la resistencia a la insulina puede ser mediada por la disminución de los niveles de ucOC, lo cual contradice los resultados de los estudios con animales. Esto podría deberse a la diferencia de especie entre roedores y humanos. Es posible que la VK pueda mejorar la sensibilidad a la insulina y regular el metabolismo de la glucosa a través de la modulación de OC y la supresión de la inflamación. En modelos animales,  la administración de VK1 puede prevenir la hiperglucemia protegiendo los islotes pancráticos en ratas con DMT1 inducida por estreptozotocina (STZ). Un trabajo reciente propone que la disminución de los niveles sanguíneos de cOC puede ser una manifestación temprana de la resistencia a la insulina en la obesidad.

   La obesidad causa una inflamación de bajo grado que contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina y DMT2, sugiriendo al incremento de citoquinas proinflamatorias como mediadores claves de la respuesta inflamatoria innata, la cual contribuye al desarrollo de resistencia a la insulina. Varias enfermedades crónicas causadas por desórdenes inflamatorios están asociadas con deficiencia de VK. La evidencia demuestra que la VK puede atenuar la respuesta a la insulina y el estatus glucémico a través de la inhibición de la inflamación. La VK suprime la producción de IL-6 en modelos de inflamación inducida por lipopolisacáridos. Por otra parte,  la alta concentración plasmática de VK1 y la ingesta de VK1 están asociadas con disminución de las concentraciones de los marcadores inflamatorios TNFα e IL-6.

   Las complicaciones relacionadas con la diabetes generalmente son descritas como complicaciones microvasculares y macrovasculares, incluyendo retinopatía, enfermedad renal, neuropatía y enfermedad cardiovascular. En ratas con diabetes inducida por STZ, la catarata ocular se acompaña con hiperglucemia, alta actividad de la aldosa reductasa 2 (ALR2) en el cristalino, acumulación de sorbitol y formación de productos finales de la glicación en el cristalino que provocan la formación de cataratas relacionadas con la diabetes. Sin embargo, en las ratas tratadas con VK1 disminuyen los niveles sanguíneos de glucosa, la actividad de ALR2 y la acumulación de sorbitol en el cristalino. La VK1 es un potente inhibidor de la ALR2 a través de la inhibición de su sitio de unión al sustrato, lo cual sugiere un posible mecanismo de acción de la VK1 en la prevención de cataratas relacionadas con la diabetes.

   Varios estudios han demostrado un pobre estatus de VK y, por consiguiente, bajos niveles plasmáticos de VKDP en pacientes con enfermedad renal crónica (CKD). Con relación al estatus VK, el nivel de MGP se correlaciona altamente con el estado de CKD. Hay una fuerte correlación inversa entre los niveles circulantes de dpucMGP y estados de CKD, sugiriendo que la MGP es un predictor de mortalidad en pacientes con nefropatía diabética. Más aún, el nivel plasmático de dpucMAG se correlaciona con albuminuria y proteinuria y está inversamente asociada con la tasa de filtración glomerular estimada. Los pacientes con hemodiálisis muestran un alto nivel plasmático de dpucMAG. Un estudio reciente indica que el nivel de dpucMAG se correlaciona con el índice resistivo renal (RRI), los factores de riesgo cardiovascular y la función renal. La expresión de mARN de MGP tubulointersticial se correlaciona fuertemente con inflamación renal, fibrosis y daño tubular agudo. Estas evidencias explican el rol renoprotector de la MGP e indican que la VK  ejerce un efecto beneficioso sobre la función renal.

   La neuropatía periférica es otra complicación metabólica, frecuente y severa, de la DM. El pobre control glucémico y la dislipidemia son conocidos factores de riesgo de la neuropatía diabética. La evidencia apoya que el estatus VK puede estar relacionado con la homeostasis del sistema nervioso. La MGP es expresada por neuronas y células gliales. La diferenciación temprana y el crecimiento de las neuronas, la formación de dendritas,  el desarrollo de células de Schwann maduras y la mielinización son reguladas a través de las interacciones de la matriz extracelular y la MGP. Los niveles plasmáticos de dpucMGP aumentan en pacientes con neuropatía periférica diabética y un pobre estatus VK, sugiriendo que la MGP juega un rol en la homeostasis del sistema nervioso. Dado que la retinopatía y la nefropatía son morbilidades que generalmente  coexisten con la neuropatía diabética, el efecto renoprotector que ejerce la VK puede extenderse a la prevención de otras complicaciones relacionadas con la diabetes.

   Una de las complicaciones más comunes de los pacientes con DM es la enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad vascular y choque. La calcificación vascular es considerada una causa de morbilidad y mortalidad cardiovascular. La VK juega un rol en la modulación de VKDP involucradas en la migración de células vasculares, la angiogénesis y la calcificación vascular. Debido a que la deficiencia de VK resulta en niveles aumentados de ucMGP, varios estudios consideran a esta proteína como factor de riesgo para la calcificación vascular y la enfermedad cardiovascular. La administración de VK disminuye los niveles plasmáticos de dpucMGP y enlentece la calcificación de válvulas cardíacas. Un creciente número de reportes indican que la mayor ingesta de VK y la actividad VKDP están asociadas con atenuación de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular a través de la inhibición de la calcificación vascular.

   La DM es un factor de riesgo para fracturas osteoporósicas. La VK juega un rol importante en la prevención de fracturas y el mantenimiento de la densidad minera ósea y la calidad ósea. Los resultados de varios estudios sobre la asociación entre osteoporosis y VK en mujeres postmenopáusicas sugieren que el tratamiento con MK-4 previene efectivamente la ocurrencia de fracturas osteoporósicas y disminuye el nivel plasmático de ucOC. Sin embargo, el efecto de la MK-4 ocurrió sin incremento en la densidad mineral ósea.

   En conclusión, la VK es una vitamina soluble en grasas que juega un rol importante en la regulación del estatus glucémico. La suplementación de VK reduce el riesgo de DM y mejora la sensibilidad a la insulina. Los efectos de la VK sobre la DM han sido demostrados en diversos estudios y varios reportes mencionan la seguridad y el efecto beneficioso de la suplementación de VK en humanos.

Fuente: Ho et al (2020). Beneficial effects of vitamin K status on glycemic regulation and diabetes mellitus. Nutrients 12: 2485.