Estrés, relojes circadianos y metabolismo energético

Varios sistemas reguladores promueven la disponibilidad de energía en momentos de necesidad mientras minimizan las necesidades energéticas en otros momentos. Dos de estos sistemas, el sistema estrés y el reloj circadiano, trabajan conjuntamente por este objetivo, pero usan diferentes principios de activación. La respuesta al estrés es un programa rápido, activado por demanda, esencial para la supervivencia en situaciones peligrosas impredecibles. Por el contrario, el reloj circadiano es una función gradual, activada endógenamente que ayuda a anticipar cambios ambientales predecibles relacionados con la rotación de la tierra alrededor de su eje y, por tanto, la sucesión de día y noche en períodos de 24 horas.

   Además de su impacto sobre varios aspectos de la fisiología, ambos sistemas convergen en la regulación del metabolismo energético. En la sociedad  moderna estos sistemas están sujetos a desregulaciones frecuentes, a partir de interacciones sociales complejas y demandas ambientales en el caso del sistema estrés o luz nocturna y disrupción del ciclo sueño-vigilia en el caso del reloj circadiano. En última instancia, estas perturbaciones actúan sinérgicamente  en su disrupción del metabolismo y la homeostasis energética.

   En una situación agudamente peligrosa, nuestro cuerpo necesita movilizar rápidamente sistemas que respondan al peligro para evadir el riesgo de daño o muerte. La percepción sensorial aumenta, los equivalentes energéticos son movilizados y los aportes de oxígeno a los tejidos nervioso y muscular son regulados al alza. En consecuencia, el estrés promueve la acelerada depleción de los depósitos de energía debido a un incremento en el gasto de energía. Después de la resolución de la situación y la neutralización del peligro, el sistema estrés regresa a los niveles basales permitiendo la regeneración y el llenado de los depósitos de energía.  

   A nivel fisiológico, la respuesta al estrés comprende dos componentes diferentes. El primero involucra la activación central y sistémica del sistema nervioso autónomo y la liberación de catecolaminas –adrenalina y, en menor extensión, noradrenalina- por la médula adrenal. Esta respuesta rápida/aguda es seguida por el otro componente, la activación del sistema hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y la liberación de glucocorticoides (GC) -cortisol en humanos y otros primates, corticosterona en roedores- con retraso de varios minutos. Los efectos de los dos sistemas efectores del estrés muestran cinéticas temporales muy diferentes. Las catecolaminas son moléculas altamente solubles que son almacenadas en vesículas en la médula adrenal. En el estrés, estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática y simultáneamente  liberan grandes cantidades de moléculas en la circulación sanguínea. En los tejidos blancos, las catecolaminas activan receptores acoplados a proteína G y la transcripción de la señal mediada por segundos mensajeros. Los GC, por otra parte, son altamente lipofílicos. La activación del eje HHA promueve la síntesis de novo de GC a partir del colesterol, los cuales entran a la circulación sanguínea vía  difusión a través de las membranas mitocondrial y plasmática de las células adrenocorticales. En la sangre, los GC –debido a su naturaleza lipofílica necesitan  ser transportados por proteínas transportadoras específicas  como la transcortina y la albúmina. En los tejidos blancos, los GC pasan la membrana plasmática para unirse a receptores nucleares tipo 1 que, después de dimerización y translocación nuclear, actúan como factores de transcripción para afectar la fisiología celular a través de alteraciones en el repertorio enzimático. Esta respuesta mediada por GC toma minutos a horas para completarse, haciéndola poco confiable para respuestas de “luchar o huir”, pero útil para adaptaciones de término intermedio al ambiente estresante. Los dos sistemas de respuestas al estrés muestran varios blancos, pero mientras la respuesta autónoma/catecolaminas afecta primariamente los sistemas sensorial y cardiovascular, la respuesta eje endocrino/GC promueve principal la redistribución de equivalentes energéticos y al mismo tiempo suprime funciones digestivas e inmunes, dos sistemas biológicos de alta demanda de energía.

   Cuando el organismo experimenta situaciones estresante repetidas o de larga duración, la regulación del sistema estrés es crónicamente alterada. El sistema estrés se adapta a la estimulación psicosocial rebalanceando sus dos funciones efectoras, promoviendo una activación constante de bajo nivel del sistema nervioso autónomo y rebalanceando la retroalimentación negativa que controla la función del eje HHA. Los aminoácidos excitadores como el glutamato tienen una función clave en la adaptación central al estrés crónico. En roedores, el exceso de glutamato liberado durante el estrés crónico provoca la reducción de  dendrítas apicales en neuronas de hipocampo y corteza prefrontal, dos sitios que muestran una robusta regulación funcional circadiana. La activación de redes autónomas y de la descarga simpática es un importante mediador de los desórdenes inducidos por el estrés, agudos y crónicos, como la hipertensión arterial, la obesidad y la enfermedad cardíaca. La exposición repetida al mismo estresor puede resultar en habituación de la función del eje HHA, por ejemplo, disminuyendo la respuesta GC con el tiempo. Lo cual requiere de la activación de la señal del receptor mineralocorticoide (MR). La exposición crónica a estresores que involucran intervenciones no sociales (por ejemplo, inmovilización repetida) provoca una regulación al alza de la expresión de mARN de Crh (hormona liberadora de corticotropina, CRH) en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. En paralelo, el estrés variable crónico reduce la expresión de receptores glucocorticoide (GR) en esta área. Estos dos efectos, en conjunto,  disminuyen la retroalimentación negativa de los GC sobre la regulación del eje HHA provocando la elevación de las concentraciones basales de GC, característica de la adaptación al estrés crónico. En consecuencia la exposición crónica al estrés la liberación tónica, pero al mismo tiempo disminuye la liberación fásica, de GC por la glándula adrenal. A largo plazo, la función cardiovascular, la homeostasis metabólica y los sistemas centrales de depresión y motivación son alterados, incrementando el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas como ateroesclerosis, obesidad y depresión, respectivamente.

   El estrés aumenta las demandas de energía en el cuerpo. En una situación de estrés agudo, el cuerpo aporta energía para la percepción sensorial, el procesamiento cognitivo y la actividad muscular, pero tanto el apetito como las funciones metabólicas digestivas son suprimidos. En situaciones de exposición a estrés repetido o crónico, los efectos mediados por GC se vuelven más dominantes regulando la suplementación de energía. Además de los GC, en esta respuesta tiene un rol importante el péptido ghrelina, secretado por el estómago y promotor del apetito. Los elevados niveles centrales de GC incrementan la expresión del orexigénico neuropéptido Y (NPY) en el hipotálamo a través de la inhibición de CRH. El NPY también disminuye la ansiedad y ha sido implicado en la alimentación emocional. Por otra parte, la activación del eje HHA regula al alza la liberación central de opioides endógenos. Los opioides disminuyen la actividad del eje HHA y, por tanto, disminuyen la respuesta al estrés. La exposición crónica al rechazo social resulta en elevadas concentraciones plasmáticas de ghrelina que se mantienen altas hasta después del final de la intervención del estrés. En la hipófisis, la ghrelina amplifica la acción del eje HHA y, en el cerebro, actúa sobre varios sitios para atenuar la ansiedad y conductas depresivas. La ghrelina incrementa el apetito a través de la activación de neuronas orexigénicas en el hipotálamo mediobasal.

   La percepción de estrés es influenciada por las experiencias y la genética. Cuando el cerebro percibe estrés por tiempo prolongado, las respuestas fisiológicas y conductuales provocan  alostasis y adaptación. Con el tiempo la carga alostática  puede acumularse y tener efectos adversos sobre varios órganos y sistemas, provocando enfermedad. En el SNC,  el estrés crónico promueve el desarrollo de depresión y procesos neurodegenerativos. En la periferia, las adaptaciones al estrés crónico causan obesidad, complicaciones cardiovasculares y alteraciones de las respuestas inmunes. Los principales agentes de los efectos metabólicos del estrés crónico son los GC, los cuales  actuando a través de la unión a receptores GR y  MR, provocan programas adaptativos transcripcionales en tejidos periféricos y SNC. Sin embargo, la relación entre las hormonas del estrés y el metabolismo energético es compleja. Por ejemplo, mientras algunas personas incrementan la ingesta de alimentos y el peso corporal durante el estrés, otras personas muestran el fenotipo opuesto con disminución de ingesta de alimentos y peso corporal. Más aún, la hiperfagia inducida por el estrés no necesariamente es seguida por un incremento en adiposidad y masa corporal, sugiriendo que los mecanismos que regulan el consumo de energía son activados al mismo tiempo. Los GC activan el consumo de energía e inhiben el gasto de energía para promover un balance energético positivo. Por el contrario, los receptores β-adrenérgicos activados simpáticamente incrementan el gasto de energía activando la termogénesis en el tejido adiposo marrón (TAM) para favorecer un balance energético negativo, un proceso que es suprimido por los GC. Por tanto, el estrés puede promover ganancia de peso solo si prevalece la hiperfagia. En presencia de hipofagia inducida por estrés  -o si  domina el reclutamiento de TAM- resultará pérdida de peso.

   En los mamíferos, los relojes moleculares se encuentran en todos los tejidos y células del cuerpo y son coordinados por un reloj master que se localiza en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo.  El NSQ recibe proyecciones de células ganglionares de la retina fotosensibles que expresan el fotopigmento melanopsina (OPN4), sensible a la luz azul. A través de estas proyecciones, las neuronas del NSQ disparan descargas rítmicas y sincronizadas con el ciclo luz-oscuridad externo.  La coordinación de la función reloj en tejidos centrales no NSQ y periféricos ocurre a través de múltiples rutas, incluyendo señales endocrinas, autónomas y conductuales. Los GC han sido implicados en esta coordinación sistémica de la función reloj circadiano. En su potencial para afectar la función reloj en diferentes tejidos, los GC son muy similares a otro factor endocrino, melatonina.

   A nivel molecular, los relojes circadianos comprenden asas de retroalimentación transcripcionales-translacionales (TTL) que involucran a un grupo de genes reloj y proteínas. El factor de transcripción CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), el cual puede ser reemplazado en algunos tejidos por la proteína neuronal PAS2 (NPAS2)/BMAL1/ARNTL (brain and muscle ARNT-like 1) activa la expresión de tres genes período (Per 1-3) y dos genes criptocromo (Cry 1/2) durante el día. Las proteínas PER y CRY se dimerizan y, hacia el final del día, se trasladan al núcleo donde inhiben al factor CLOCK/BMAL1, regulando a la baja su propia transcripción. Hacia el final de la noche, las proteínas PER y CRY son degradadas resultando en una desinhibición de la transactivación CLOCK/BMAL1 y en un nuevo ciclo molecular circadiano. El período de esta TTL es modulado por varios modificadores post-translacionales y por asas de retroalimentación adicionales que afectan la abundancia, la localización y el recambio de los componentes de la TTL principal.

   El ritmo de transcripción de genes reloj es traducido en señales fisiológicamente significativas a través de programas transcripcionales tejido-específicos. Se estima que entre 5-10% de genes que codifican proteínas en un tejido determinado y 40-50% en todo el cuerpo son expresados con un ritmo circadiano. De una manera similar a la respuesta al estrés mediada por GC, la regulación de relojes circadianos actúa lentamente a través de alteraciones de la maquinaria enzimática dependientes de transcripción/translación. Entonces, similar a los GC, el sistema reloj está pobremente equipado para responder a cambios rápidos en el ambiente, pero sirve para adaptar al cuerpo en demandas graduales y predecibles.

   Los relojes circadianos y el metabolismo energético están mutuamente relacionados uno con otro. La disrupción circadiana –genética o a través de perturbaciones externas como cambios en el horario laboral, perturbaciones del sueño o contaminación lumínica nocturna- es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de desórdenes metabólicos que van desde obesidad y diabetes tipo 2 hasta complicaciones  cardiovasculares y cáncer. Las perturbaciones del sueño reducen rápidamente la sensibilidad a la insulina y afectan el apetito y el deseo por alimentos de alta energía. Los experimentos con animales demuestran que los relojes circadianos son reguladores importantes del manejo y depósito de glucosa y lípidos. Por ejemplo, los relojes de las células β pancreáticas controlan la secreción de insulina, mientras los relojes del tejido adiposo blanco regulan la degradación lipolítica de triglicéridos y la liberación de ácidos grasos, lo cual a su vez afecta circuitos centrales de la regulación del apetito.  

   A nivel celular, los relojes circadianos están involucrados en la regulación de la función mitocondrial y, por tanto, en la producción de ATP. Importantes enzimas del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos como fosfoenol piruvato carboxiquinasa  (PEPCK), apolipoproteína A4 (APOA4) y sintetasa de ácidos grasos  (FAS), entre otras, son blancos transcripcionales directos de maquinaria de  relojes circadianos. Otros genes responden más a factores rítmicos sistémicos como hormonas, señales relacionadas con la alimentación o temperatura corporal.  Esta compleja interacción entre señal externa y local en la regulación temporal de la maquinaria metabólica sugiere dos cosas: las funciones de los tejidos metabólicos se adaptan a demandas externas agudas pero, al mismo tiempo, están sujetas a modulación temporal por sistemas endógenos. El reloj asegura la adaptación basal de los tejidos metabólicos a cambios recurrentes pero predecibles en las demandas metabólicas a lo largo del día mientras también son temporalmente modulados para  responder a estímulos externos. Al mismo tiempo, el tejido metabólico permanece sensible a cambios menos predecibles. En línea con esto, la perturbación externa de la regulación circadiana a menudo tiene efectos más profundos sobre la homeostasis metabólica que la disfunción genética  de la maquinaria reloj local.

   Los cambios en el estado metabólico pueden ejercer retroalimentación sobre la función reloj en varios niveles, alterando los programas de expresión de genes en los tejidos, pero también a ritmos circadianos de conductas como el sueño o la ingesta de alimentos. A nivel celular, los cambios en el estado metabólico pueden afectar directamente la función de TTL circadiana. Las proteínas REV-ERB (reverse erythroblastoma) son ligandos para el sensor metabólico heme, y la capacidad de los dímeros CLOCK(NPAS2)/BMAL1 para unirse al ADN y activar la transcripción depende fuertemente del estado redox celular. En este sentido, los cambios oxidativos agudos por ingesta de alimentos pueden “resetear” los ritmos moleculares de genes reloj y regular a la baja procesos metabólicos celulares. El tiempo de ingesta de alimentos tiene fuertes efectos sobre la función reloj en tejidos periféricos. En situaciones extremas como fase de alimentación en reposo repetida puede provocar el desacoplamiento completo de la maquinaria reloj periférica con el marcapaso NSQ. Este estado de desincronía podría resultar en alteración temporal de los circuitos reguladores del apetito y las redes de tejidos metabólicos, lo cual, en las condiciones modernas de acceso a la comida,  promueve la hiperfagia y la obesidad. Los estudios en roedores demuestran que la restauración de la coordinación de las redes circadianas afecta positivamente la homeostasis energética  en condiciones obesogénicas.

   Los mecanismos del entrenamiento circadiano sistémico todavía son pobremente entendidos. Sin embargo, sabemos que el NSQ usa rutas humorales y neurales para transmitir la información del tiempo a través de la  red reloj. Entre los mediadores humorales del entrenamiento circadiano mejor estudiados están los GC. En condiciones de no estrés, los niveles circulantes de GC muestran una robusta rítmicidad diurna con un pico en el inicio de la fase activa (en la mañana en humanos diurnos y en la tarde en roedores nocturnos). Los ritmos circadianos de los GC están involucrados en la coordinación de la función reloj en tejidos centrales y periféricos. El control circadiano de la secreción de GC resulta de la interacción entre NSQ y relojes tisulares a lo largo del eje HHA. El NSQ controla la secreción rítmica de la hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior a través de la regulación de la liberación de CRH y arginina vasopresina (AVP) por el NPV del hipotálamo. La ACTH, a su vez, promueve la biosíntesis y liberación de GC por las células de la zona fasciculada de la corteza adrenal. A través del sistema nervioso autónomo, el NSQ sincroniza los relojes celulares adrenales para regular la sensibilidad dependiente del tiempo del día de la maquinaria esteroidogénica adrenal para la estimulación por ACTH. La coherencia de fase de estas dos rutas es requerida para la secreción rítmica y de alta amplitud de GC.

   El acoplamiento entre el sistema estrés y el reloj circadiano es similar al observado a nivel molecular.  Debido a su alta afinidad por los GC, el MR es constitutivamente activado bajo la mayoría de las condiciones fisiológicas. Por el contrario, el GR solamente es activado con altas concentraciones de GC que causan reacciones fásicas, es decir, en el pico circadiano o en situaciones de estrés agudo.  La unión de ligando provoca que los dímeros GR se trasladan del citoplasma al núcleo, donde se unen a los elementos de respuesta a GC (GRE) en las regiones reguladoras de los genes, incluyendo varios genes reloj como Per1/2. Por el contario, el locus Rev-erbα contiene GRE negativos que median la trans-represión GR. Estudios recientes sugieren que las proteínas reloj y los GR también pueden interactuar a nivel de proteína. La proteína CLOCK tiene actividad acetil transferasa y es capaz de acetilar al GR para reducir su capacidad de unión a ADN. Las proteínas CRY se unen directamente al GR. La presencia de REV-ERBα influye en la estabilidad y localización nuclear de GR unido a GC a través de la interacción con proteína de shock térmico.

   En las glándulas adrenales, los GC y los genes reloj interactúan en la modulación de la biosíntesis y degradación de catecolaminas. La transcripción de la enzima que degrada catecolaminas, monoamina oxidasa I (MAOA), es un blanco directo de CLOCK/BMAL1. Por otra parte, la expresión de la enzima marcapaso de la biosíntesis de catecolaminas, tirosina hidroxilasa (TH), es suprimida por REV-ERBα. El GR regula la expresión de catecol-O-metil transferasa (COMT) involucrada en el catabolismo de catecolaminas. En suma, las interacciones entre GC/GR y la maquinaria reloj pueden afectar las respuestas rápida y retardada del sistema estrés crónico.

    Los estudios en animales sugieren que la extensión de una respuesta al estrés específica depende fuertemente del momento del día. Durante la fase activa, la exposición a un estresor físico como hemorragia, hipoglucemia o estrés oxidativo resulta en un mayor incremento en GC circulantes que en otros períodos del día. Similarmente,  hay evidencia de una respuesta adaptativa dependiente del tiempo del día al estrés crónico o repetido. En el contexto del metabolismo energético, las respuestas al estrés son exageradas bajo condiciones de dieta rica en grasas, pero solo en ciertos momentos del día.

   La cronodisrupción, es decir, la alteración de los ritmos conductuales y fisiológicos relativa al ciclo natural de un día de 24 horas, es un fenómeno común en la sociedad moderna. Las condiciones de cronodisrupción, como el cambio del horario laboral, son percibidas como estresores psicológicos. En consecuencia, estos trabajadores tienen un mayor riesgo de desórdenes cardiovasculares y gastrointestinales asociados con el estrés. La cronodisrupción y el estrés psicosocial a menudo están tan relacionados que resulta bastante difícil disociar en la clínica los aspectos específicos del estrés de los aspectos cronodisruptivos de los desórdenes metabólicos y de otros tipos de desórdenes. El sistema inmune como blanco del estrés y de los programas reloj puede jugar un rol importante en esta interacción. La cronodisrupción y el estrés psicosocial muestran componentes de señalización comunes, particularmente GC, y en condiciones crónicas tienen consecuencias fisiopatológicas similares como inmunosupresión y disrupción de la homeostasis metabólica.

   En conclusión, los relojes circadianos endógenos adaptan la fisiología del organismo y la conducta a cambios predecibles en el ambiente como consecuencia de la rotación de la tierra alrededor de su eje. La función de los relojes circadianos está íntimamente conectada con el sistema de respuesta al estrés para asegurar la supervivencia bajo situaciones de peligro menos predecibles. Las disrupciones  en estas dos funciones son altamente prevalentes en la sociedad moderna y han sido involucradas en el desarrollo de desórdenes metabólicos  como obesidad y diabetes tipo 2. Por tanto, estabilizar el balance estrés-reloj-metabolismo es un aspecto fundamental del bienestar fisiológico y psicológico.

Fuente: Oster H (2020). The interplay between stress, circadian clocks,  and energy metabolism. Journal of Endocrinology 247: R13-R25.