Leptina y glucosa en el cerebro

La diabetes y la obesidad son dos problemas mayores de salud pública. La diabetes tipo 2 asociada a la obesidad se caracteriza por elevados niveles sanguíneos de glucosa.  Mientras las hormonas derivadas del páncreas regulan el metabolismo sistémico de la glucosa a través de acción endocrina en órganos periféricos, el cerebro emerge como un blanco crucial. El hipotálamo del cerebro actúa como sensor de cambios en los niveles de nutrientes y hormonas, y  dispara respuestas de retroalimentación negativa para la homeostasis de la glucosa. La acción de la leptina en el hipotálamo mantiene la homeostasis de la glucosa en presencia de un incremento o una caída en los niveles plasmáticos de glucosa.

   El cerebro utiliza preferencialmente glucosa como su fuente de energía y todas las seis isoformas de transportadores de glucosa se encuentran en el cerebro. El transporte de glucosa a través de la barrera hematoencefálica es mediado por el transportador de glucosa-1 (GLUT1) y la captación celular de glucosa por astrocitos y neuronas ocurre primariamente a través de GLUT1 y GLUT3, respectivamente. La glucosa entra a las neuronas  y a través de la glucolisis forma piruvato y proporciona combustible neuronal. Alternativamente, está demostrado que el L-lactato producido por los astrocitos también sirve como sustrato energético en las neuronas. Precisamente, la glucosa que entra a los astrocitos, a través de la glucolisis anaeróbica, forma lactato a partir de piruvato por acción de la deshidrogena láctica-A (LDH-A). El lactato liberado por los astrocitos es tomado por las neuronas y por acción de la LDH-B (expresada por neuronas) es convertido en piruvato que es utilizado como combustible metabólico.

   Los estudios en ratas sanas demuestran que el metabolismo de lactato dependiente de LDH-A en los astrocitos es  necesario para la función del hipotálamo como sensor de glucosa, la regulación de  la homeostasis sistémica de la glucosa y la producción hepática de glucosa. Estos hallazgos no cancelan el hecho que las neuronas sensores de glucosa en el cerebro puedan monitorear cambios locales y sistémicos de los niveles de glucosa para activar rutas de retroalimentación y regular la homeostasis de la glucosa. Ahora bien, ya sea por la ruta  astrocito-neurona o por la captación directa de glucosa en la neurona, la conversión de lactato en piruvato en la neurona es una etapa bioquímica necesaria para la función del hipotálamo como sensor de glucosa. Esto es debido a que la activación directa de la piruvato deshidrogenasa hipotalámica es suficiente para aumentar la conversión neuronal de piruvato a acetil-CoA y reforzar el efecto reductor de  producción hepática de glucosa inducido por el hipotálamo. En este contexto, es conocido que la administración de glucosa no solo eleva el metabolismo de lactato y piruvato, sino también los niveles de malonil-CoA en el hipotálamo. El incremento de malonil-CoA en la neurona deriva de acetil-CoA y es mediado por la acetil-CoA carboxilasa, la cual es inhibida por la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Más aún, la infusión central de glucosa o lactato suprime la AMPK hipotalámica, mientras  los análogos no metabolizables de glucosa incrementan la AMPK en roedores. La inhibición molecular directa de la AMPK hipotalámica es suficiente para disminuir la producción hepática de glucosa y la ingesta de alimentos en roedores. Alternativamente, está documentado que cuando el nivel hipotalámico de malonil-CoA disminuye por la sobre expresión hipotalámica de  malonil-CoA descarboxilasa (una enzima que convierte malonil-CoA en acetil-CoA), las ratas muestran hiperfagia y disrupción de la función del hipotálamo en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Estos hallazgos demuestran que una acumulación de los niveles de malonil.CoA es necesaria para la función hipotalámica de regulación de la glucosa y la homeostasis energética.

   El malonil-CoA inhibe a la carnitina palmitoil transferasa-1 (CPT-1). Los ácidos grasos de cadena larga (LCFA) son esterificados por la acil-CoA sintetasa para formar LCFA-CoA y la CPT-1 media la entrada de LCFA-CoA en la mitocondria donde se lleva a cabo la β-oxidación. En efecto, la sobre expresión hipotalámica de malonil-CoA descarboxilasa no solo disminuye los niveles de malonil-CoA sino también los niveles de LCFA-CoA porque la disminución de malonil-CoA podría aliviar la inhibición de CPT-1. El eje malonil-CoA-CPT-1 hipotalámico representa un punto de convergencia en la función del hipotálamo como sensor de glucosa y lípidos en la regulación de la homeostasis de la glucosa.

   En las personas con obesidad, diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 se observa una reducción de la captación de glucosa en el cerebro que se correlaciona inversamente con una elevación de los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. El aumento de ácidos grasos libres causa disrupción de la función del hipotálamo  como sensor de glucosa y, por tanto, desregulación de la producción hepática de glucosa y la homeostasis de la glucosa en humanos y ratas con obesidad y diabetes.

   La leptina dispara rutas en el sistema nervioso central para restaurar la homeostasis metabólica. La administración directa de leptina en el cerebro de ratas y ratones regula la homeostasis de la glucosa y los ratones con mutación del gen de receptor de leptina desarrollan diabetes y obesidad. Una vez activado, el receptor de leptina (LepR)  recluta a la tirosina quinasa Janus quinasa 2, para fosforilar residuos tirosina (Tir985, Tir1077, Tir1138) en el dominio citoplasmático. La fosforilación de Tir985 resulta en la activación de la ruta de señalización  y el reclutamiento del supresor de señal citoquina (SOCS)-3 que inhibe la señal leptina. En la obesidad, la hiperleptinemia per se puede disparar resistencia a la leptina en el cerebro vía activación de SOCS3 y la reducción del nivel plasmático de leptina restaura la sensibilidad hipotalámica a la leptina e incrementa la tolerancia a la glucosa. Por otra parte, la dieta rica en grasas incrementa el nivel hipotalámico de SOCS3 vía inflamación e induce resistencia a la leptina. La fosforilacion del residuo  Tir1077 activa la señal de transducción y la fosforilación del residuo Tir 1138 induce la activación del activador de transcripción (STAT)-3. La inhibición química de STAT3 provoca desregulación de la homeostasis de la glucosa y de la ingesta de alimentos en ratas.

   El complejo leptina-LepR promueve la interacción de  Janus quinasa y SH2-B causando la activación de la ruta fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K) mediada proteínas sustrato de receptor de insulina (IRS) 1/2 en las neuronas del hipotálamo mediobasal y una potencial interacción con la acción de la  insulina, consistente con el hecho que la insulina activa a la PI3K hipotalámica para disminuir la producción hepática de glucosa en ratas sanas. La AMPK activada en el hipotálamo bloquea el efecto de la leptina para reducir la ingesta de alimento y el peso corporal en ratones. La inhibición de la AMPK hipotalámica no solo es suficiente para que la leptina pueda ejercer su efecto de disminuir la ingesta de alimento, también es suficiente para reducir la producción hepática de glucosa en ratas.

   En ratas y ratones, la leptina inhibe la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal en respuesta al estrés porque inhibe la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) por el hipotálamo, aunque los mecanismos subyacentes todavía no son conocidos. Por otra parte, las neuronas que expresan colecistoquinina (CCK) en el núcleo parabraquial (NPB) se proyectan a las neuronas SF1 del hipotálamo ventromedial para disparar respuestas contarreguladoras de la hipoglucemia. Las neuronas  CCK del NPB expresan LepR y son activadas por la hipoglucemia para disparar las respuestas contrarreguladoras en ratones, pero también son inhibidas por la leptina de una manera dependiente de LepR para bloquear la contrarregulación inducida por la hipoglucemia.

   La infusión de leptina en el hipotálamo disminuye los niveles plasmáticos de glucosa y la producción hepática de glucosa en ratas y ratones. En condiciones de hiperglucemia, la leptina aumenta (o restaura) el metabolismo de glucosa a lactato  y disminuye la producción hepática de glucosa. Durante las condiciones de exceso de glucosa por resistencia a la insulina en ratas, la leptina aumenta los mecanismos hipotalámicos sensores de glucosa para disminuir la producción hepática de glucosa y mantener la homeostasis sistémica de glucosa. En este contexto, la disrupción del metabolismo de glucosa a lactato por inhibición de la LDH-A en el hipotálamo inducida por una dieta rica en grasa podría ser revertida por la leptina. Aunque el mecanismo de esta acción de la leptina todavía no está muy claro, es conocido que en condiciones diabéticas o de una dieta rica en grasa, la leptina activa la PI3K y/o STAT3 para regular la homeostasis de la glucosa. En paralelo, la leptina aumenta el flujo de glucosa a lactato vía LDH-A en el hipotálamo.  Estos hallazgos refuerzan la noción que el metabolismo de lactato es necesario para la función hipotalámica de regulación de la homeostasis de la glucosa y que la leptina potencialmente activa blancos moleculares que convierten la glucosa en lactato para restaurar los mecanismos sensores de glucosa en hipotálamo.

   Los mecanismos moleculares y los neurocircuitos involucrados en la interacción de la leptina con la glucosa que impacta la homeostasis sistémica de la glucosa in vivo se mantienen elusivos. La acción de la leptina sobre las neuronas proopiomelanocortina (POMC) del hipotálamo es necesaria para que la hormona ejerza su efecto antidiabético durante condiciones hiperglucémicas por deficiencia de insulina, lo cual sugiere que la leptina podría ejercer in vivo un impacto glucorregualdor para normalizar la homeostais de la glucosa en condiciones de diabetes no controlada así como también en condiciones de dieta rica en grasa/obesidad/diabetes.

   En conclusión, los estudios en roedores señalan la relevancia de los mecanismos hipotalámicos sensores de glucosa en la detección de un aumento o una caída en los niveles locales y/o sistémicos de glucosa, disparando minuto a minuto respuestas fisiológicas (por ejemplo, cambios bidireccionales en la producción hepática de glucosa) para mantener la homeostasis normal de glucosa. Una parte de las rutas hipotalámicas sensoras de glucosa se vuelven defectuosas en condiciones de una dieta rica en grasa, obesidad y/o diabetes provocando una desregulación de la producción hepática de glucosa y la homeostasis sistémica de la glucosa. Estudios recientes indican que la leptina regula la homeostasis de la glucosa en condiciones de privación de glucosa. En condiciones de una  dieta rica en grasa o diabetes no controlada, la acción hipotalámica de la leptina aumenta los mecanismos sensores de glucosa para disminuir la producción hepática de glucosa y restaurar la homeostasis de la glucosa.

Fuente: Li RJW et al (2020). Interaction of glucose sensing and leptin action in the brain. Molecular Metabolism 39: 1-10.