Andrógenos, estrógenos y endometrio

En el útero de la mujer, el endometrio se encuentra entre el miometrio y el epitelio luminal y está dividido en una capa interna/funcional (“funcionalis”) y una capa basal (“basalis”). En la capa interna, las células epiteliales columnares forman una separación entre la luz uterina llena de líquido y el tejido endometrial que contiene glándulas, una vasculatura bien desarrollada, mesénquima estromal (fibroblastos, células perivasculares) y una población diversa de células inmunes. Entre la menarquia y menopausia, el endometrio responde a los niveles fluctuantes de los esteroides sexuales ováricos  (principalmente 17β-estradiol (E2) y progesterona (P)) con proliferación y diferenciación cíclicas para apoyar un eventual embarazo. En un ciclo menstrual de no embarazo, la capa funcional del endometrio se desprende durante la menstruación, pero en pocos días la integridad tisular de la superficie luminal es restaurada para un nuevo ciclo. Los esteroides sexuales son esenciales para el mantenimiento de la función uterina normal y la fertilidad, pero también pueden contribuir al desarrollo de desórdenes endometriales dependientes de hormonas. 

   Aunque la duración  del ciclo menstrual puede variar entre las mujeres, típicamente se considera un ciclo promedio de 28 días: menstruación (día 1), fase proliferativa (día 4 a 14) y fase secretora (día 16 a 28) en el endometrio. Histológicamente, el grosor de la capa funcional del endometrio varía desde 2 mm inmediatamente después de la fase menstrual hasta 14 mm antes de la ovulación en el día 14. Después de la ovulación y la formación del cuerpo lúteo (CL) en el ovario hay una rápida elevación de las concentraciones circulantes de P lo cual, en el endometrio, estimula la transformación funcional de los fibroblastos del estroma (decidualización) que resulta  en un cambio de forma y reprogramación de la expresión de genes que provocan la secreción de factores que regulan el  reclutamiento de células inmunes y la receptividad. En ausencia de un blastocisto saludable, la regresión del cuerpo lúteo resulta en una rápida disminución de las concentraciones circulantes de los esteroides  ováricos y dispara una cascada de cambios en el tejido endometrial que resultan en degradación tisular y cicatrización durante la menstruación.

   Los cambios en la expresión de genes dependiente de estrógenos y andrógenos son orquestados por la interacción de sus receptores con dominios unidos a ADN en los promotores/aumentadores de los genes así como también rutas de señalización no genómicas iniciadas en la membrana celular. Los receptores de esteroides contienen tres dominios claves: un dominio amino terminal variable, un dominio de unión a ADN (DBD) altamente conservado y un dominio carboxilo terminal de unión a ligando (LDB)  menos conservado. Las diferencias en la secuencia de aminoácidos en el sitio de unión de  ligando en el C-terminal juegan un rol crítico en la selectividad de ligando. Una región que sirve como enlace entre el DBD y el LDB funciona  como una bisagra flexible con una señal de localización nuclear: las proteínas también contienen múltiples sitios para fosforilación.  Hay dos receptores de estrógenos (ERα y ERβ) codificados por genes separados, ESR1 y ESR2, respectivamente. El E2 tiene alta afinidad por ambos receptores, mientras la estrona (E1) tiene alta afinidad por el ERβ. Además de ESR1 y ERS2, una familia de genes relacionados ha sido identificada como codificadores de “proteínas relacionadas con receptor de estrógenos” (ESRR1, ESRR2, ESRR3) las cuales no se unen directamente a E1 o E2  porque carecen del sitio de unión a ligando en el C-terminal, pero pueden ser activadas como cofactores.

   El gen de receptor de andrógenos (AR) está localizado en el cromosoma X. Varias isoformas de AR han sido identificadas, con particular atención sobre su rol en la activación de genes independiente de ligando en cáncer de próstata avanzado. Por otra parte, la expresión de variantes AR, incluyendo AR-V/ (exones 1/2/3CE3) que ha sido reportada en cáncer de mama.

   La unión del ligando esteroide a ER y AR  induce un cambio conformacional en el dominio de unión a ligando, dimerización y reclutamiento de co-reguladores que juegan un rol crítico en la regulación de la repuesta hormonal. Los receptores activados por ligando se unen directamente a secuencias de ADN en las regiones reguladoras  de genes: secuencias que son reconocidas por estrógenos (elementos de respuesta a estrógenos, ERE) o andrógenos (elementos de respuesta a andrógenos, ERA). Los estudios de unión han identificado a los llamados factores “pioneros” como FOXA1 y GATA2 que pueden aumentar la unión directa de ER o AR al ADN. Los ER también regulan la expresión de genes a través de interacciones proteína-proteína con otros factores de transcripción ya unidos al ADN como el factor de transcripción  Sp1 el cual ha sido implicado en la regulación del gen de receptor de progesterona y la inducción dependiente de ER de la expresión de genes en células endoteliales endometriales humanas.

   Los estrógenos y los andrógenos también pueden inducir cambios en la función celular a través de la unión a ER o AR localizados en la membrana celular. Estas cascadas de señalización pueden ser iniciadas a través de receptores de membrana después de la palmitoilación e interacción con proteínas plegadas o por receptores transmembrana acoplados  a proteína G (GPCR) que responden a hormonas. Uno de los GPCR más extensamente investigado es el GPER (originalmente llamado GPR30, también conocido como GPER1), clonado a partir de células de cáncer  de mama en 1997 y une estrógenos con afinidad nanomolar. La información sobre GPCR que unen andrógenos es menos extensa, pero entre varios candidatos se incluye al GPERC6A identificado en células de cáncer de próstata.

   En el endometrio, la expresión de ERα es intensa en las glándulas epiteliales y el estroma de las capas funcional y basal.  La expresión es regulada a la baja en la capa funcional durante la fase secretora en respuesta al aumento en los niveles de P. Los estudios en ratones sugieren un rol complejo para el ERα en los compartimentos epitelial y estromal del endometrio. Por ejemplo, el ERα epitelial es indispensable para la respuesta proliferativa y tiene un rol crítico en la decidualización en esta especie. El patrón de expresión del ERβ es distinto al del ERα: el ERβ en la capa funcional no es regulado a la baja durante la fase secretora. Por otra parte, la expresión de GPER es máxima en la fase proliferativa. El GPER puede estar involucrado en la transformación neoplásica del endometrio o en la promoción de la expresión de metaloproteínasas  de la matriz (MMP) inducida por el factor inducible por hipoxia 1α (HIF1α) en células del estroma endometrial en mujeres con endometriosis.

   El AR es expresado en los fibroblastos del estroma, los cuales exhiben variaciones cíclicas en la capa funcional, pero se mantienen sin cambios en el compartimento basal durante el ciclo menstrual. Las células epiteliales de la capa funcional regulan al alza la expresión de AR en respuesta a la disminución de los niveles de P en un ciclo menstrual normal o después de la administración  de anti-progestinas y esto está asociado con reducción de la proliferación endometrial. Algunos genes regulados por andrógenos en las células del estroma endometrial como CITED2, HIF1α y CD4 están implicados en redes que protegen a las células contra el estrés y la apoptosis. Aunque el conocimiento sobre el rol de los andrógenos en la función del tejido endometrial es todavía incompleto, se han identificado cambios en la expresión de MMP3 y MMP9, las cuales están implicadas en la degradación del endometrio humano.

   El  esteroide adrenal dehidroepiandrosterona (DHEA) es un importante precursor de andrógenos bioactivos en la mujer. Todas las enzimas que regulan la conversión de DHEA  a testosterona, dihidrotestosterona (DHT) o estrógenos han sido detectadas en el endometrio. La interconversión de andrógenos y estrógenos es mediada vía 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17βHSD), de la cual varias isoformas son expresadas en el endometrio. Por ejemplo, la 17βHSD tipo 1 es responsable de la producción de testosterona y E2 a partir de DHEA y E1, respectivamente, mientras la 17βHSD2 cataliza la reacción opuesta. La HSD17B2, expresada en células epiteliales glandulares, incrementa marcadamente en la fase secretora. La sobre expresión de 17βHSD2 en el endometrio es una característica de mujeres con desórdenes como endometriosis, adenomiosis y/o leiomiomas (fibroides). La expresión de esteroide sulfatasa (STS) en el tejido endometrial puede catalizar la conversión de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) a DHEA pero también puede incrementar la concentración de E1 removiendo el sulfato de E1S. En un modelo in vitro de decidualización, ha sido confirmada la expresión de STS y aromatasa (CYP19A1) en  células del estroma endometrial con evidencia que ambas enzimas contribuyen a la producción de estrógenos durante la decidualización.

   La decidualización a tiempo y eficiente de las células del estroma endometrial en respuesta a la P derivada del ovario es esencial para la generación de un microambiente endometrial que pueda apoyar y alimentar al blastocisto durante la implantación. La disrupción de la decidualización está implicada en fracaso de la implantación y aborto.  Los estudios con ratones usando inhibidores de la aromatasa demuestran que la producción local intra-uterina de E2 es crítica para el establecimiento del embarazo. En la mujer, el E2 es producido durante la decidualización de las  células del estroma endometrial y regula la migración de células “killer” naturales (uNK). Las alteraciones en número/localización de células uNK pueden predisponer a la mujer a experimentar un aborto.  Durante la decidualización de las células del estroma endometrial hay un incremento significativo en la expresión de AKR1C3, la enzima responsable de la conversión de androstenediona en testosterona, acompañado con un aumento de la secreción de testosterona. Los andrógenos producidos localmente, además de aumentar la decidualización, modulan la expresión de genes que codifican proteínas, como la osteopontina, involucradas en la receptividad endometrial humana. Por otra parte, la DHT tiene un impacto positivo sobre la decidualización de las células del estroma endometrial y la resistencia al estrés oxidativo. Entonces, la disminución relacionada con la edad de esteroides adrenales puede tener un impacto sobre la capacidad del endometrio para sostener el embarazo.

   En conclusión, el endometrio es un tejido multicelular, complejo  y dinámico, el cual en virtud de su expresión de receptores de alta afinidad es muy sensible a las acciones de los estrógenos y los andrógenos. Los cambios temporales y espaciales en la función tisular en respuesta a los esteroides sexuales juegan un rol crítico en la preparación para el embarazo y en la degradación y desprendimiento si no ocurre el embarazo. La regulación balanceada de la acción de los esteroides sexuales es esencial para la función endometrial y es controlada a través de metabolismo local y la expresión célula y tejido-específica de receptores de esteroides.

Fuente: Gibson DA et al (2020). Androgens, oestrogens and endometrium: a fine balance between perfection and pathology. Journal of Endocrinology 246: R75-R93.