Masa muscular y salud metabólica

La sarcopenia es una condición caracterizada por una progresiva y generalizada pérdida de masa, fuerza y/o rendimiento físico de los músculos esqueléticos. En los años recientes, los investigadores han registrado la sarcopenia no solo como parte del envejecimiento, sino también como una enfermedad progresiva asociada con desórdenes metabólicos como síndrome metabólico, diabetes, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y enfermedad cardiovascular.  Varios estudios transversales y longitudinales reportan que la sarcopenia es un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas. Más aún, la fisiopatología de la sarcopenia y las enfermedades metabólicas es compleja e involucra varios procesos que todavía no han sido completamente dilucidados.

   El músculo esquelético es el mayor órgano en el que tiene lugar la captación de glucosa mediada por insulina a través de transportadores de glucosa 4 (GLUT4). La carencia de GLUT4, músculo-específica, resulta en severa resistencia a la insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina que resulta de la pérdida de masa muscular incrementa la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres por el tejido adiposo, lo cual provoca inhibición del eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a insulina 1(IGF-1) y reducción de la regeneración muscular. La resistencia a la insulina también promueve la gluconeogénesis, la regulación al alza de la proteína ligadora de elementos reguladores de esteroles 1c (SREBP-1c), la inhibición de la β-oxidación y alteración del transporte de triglicéridos, lo cual causa acumulación de triglicéridos en músculo esquelético e hígado. La hiperinsulinemia compensadora,  inducida por la resistencia a la insulina, incrementa la gluconeogénesis, promueve la proteólisis, reduce la síntesis de proteínas y, por esta razón, la hiperinsulinemia compensadora puede estar  involucrada en la sarcopenia relacionada con la edad.

   El músculo esquelético es un órgano metabólicamente activo que interactúa con otros órganos a través de moléculas secretadas, incluyendo citoquinas y péptidos, para mediar el metabolismo energético y ejercer efectos beneficiosos para la salud metabólica. Las proteínas conocidas como mioquinas son secretadas en respuesta a la contracción muscular o el ejercicio. La actividad física regular y el ejercicio promueven un incremento en la masa muscular y la liberación de mioquinas. Las mioquinas, incluyendo interleuquina 6 (IL-6), miostatina, mionectina e irisina afectan la adipogénesis de  manera paracrina y endocrina. El tejido adiposo intramuscular es un importante blanco de mioquinas paracrinas como el musclin, el cual es inducido durante el ejercicio y promueve la “marronización” de tejido adiposo blanco dependiente de receptor activado por proliferador de peroxisoma-α (PPAR-α). La IL-6 es una importante mioquina inducible por el ejercicio que aumenta la producción de glucosa en el hígado, la lipólisis en el tejido adiposo, la viabilidad de las células β pancreáticas y la secreción de insulina. La IL-6 intramuscular promueve la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos a través de las rutas de señalización fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y proteína quinasa activada por AMP (AMPK), respectivamente, y mejora la sensibilidad a la insulina bloqueando rutas de señalización pro-inflamatorias en el músculo. En modelos de inflamación en animales, la elevación de la IL-6 hepática regula a la baja la expresión de genes lipogénicos, pero regula al alza la expresión de genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos en el hígado ejerciendo, por tanto, un rol protector contra el desarrollo de la esteatosis hepática. Sin embargo, la liberación de IL-6 por el tejido adiposo y su elevación crónica en respuesta a una dieta rica en grasas puede promover obesidad vía reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo. La irisina, una mioquina inducida por el ejercicio, incrementa el gasto de energía y también mejora la sensibilidad a la insulina a través de la regulación al alza del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21); un efecto que se observa independientemente de la reducción en el peso corporal y la adiposidad en modelos de ratones con obesidad inducida por dieta. En músculo esquelético humano, la expresión del gen de la proteína que contiene dominio de fibronectina tipo III-5 (FNDC5), el cual codifica a un precursor de la irisina, está asociada positivamente con la actividad física y la masa muscular. Por tanto, la presencia de una cantidad relativamente grande de masa muscular puede resultar en la secreción de altos niveles de mioquinas y, por consiguiente, en efectos beneficiosos sobre la captación de glucosa y el metabolismo de lípidos.

   La sarcopenia está relacionada con la inflamación crónica. En los pacientes con sarcopenia, se observan niveles elevados de proteína C-reactiva (CRP) y citoquinas pro-inflamatorias, así como niveles disminuidos de citoquinas anti-inflamatorias, lo cual refleja condiciones de inflamación crónica. Los niveles de CRP e IL-5 se asocian negativamente con la masa magra corporal. Más aún, la acumulación intramuscular de lípidos también altera la función mitocondrial, inhibiendo la capacidad mitocondrial para llevar a cabo la β-oxidación e incrementando la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), acompañados por un aumento de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-6 y resistina, lo cual contribuye al desarrollo y agravamiento de la resistencia  a la insulina sistémica. El incremento en los niveles de TNF-α en el hígado causa acumulación de lípidos vía activación de la síntesis de novo de lípidos.  El TNF-α también activa, directa o indirectamente, al factor nuclear kappa B, un factor de transcripción que promueve la expresión de numerosas citoquinas pro-inflamatorias, lo cual contribuye al catabolismo del músculo esquelético y al desarrollo de NAFLD.

   La vitamina D modula la función de múltiples órganos en los humanos y su deficiencia es un problema de salud que ocurre con el envejecimiento. Varios estudios han reportado que los niveles bajos de vitamina D están asociados con sarcopenia y que la vitamina D juega un rol importante en el crecimiento de la masa muscular y el mantenimiento de la función del músculo esquelético. El receptor nuclear de vitamina D ha sido identificado en el músculo esquelético humano y la combinación de la disminución de su expresión con el envejecimiento y la deficiencia de vitamina D pueden causar sarcopenia. Los individuos con sarcopenia pueden mostrar niveles bajos de vitamina D independientemente de los efectos del síndrome metabólico, la diabetes y la resistencia a la insulina. La vitamina D regula al alza al PPAR-α y la carnitina palmitoiltransferasa-1, los cuales están involucrados en la oxidación de ácidos grasos en el hígado, mientras regula a la baja la expresión de SREBP-1c, acetil coenzima A carboxilasa y sintetasa de ácidos grasos, las cuales median la lipogénesis. La deficiencia de vitamina D exacerba la NAFLD a través de la activación de receptores similares a Toll y causa resistencia a la insulina en el hígado y regulación al alza de la expresión de genes relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo en el hígado.

   La inactividad física ejerce un efecto catabólico en el tejido muscular debido a que los aminoácidos pierden su capacidad para estimular la síntesis de proteínas. Más aún, la atrofia muscular inducida por desuso involucra una disminución en el consumo de energía que causa incremento de la deposición de grasa, inflamación sistémica y resistencia a la insulina. Numerosas mioquinas son secretadas durante el ejercicio, y la actividad física resulta en disminución de la producción de citoquinas pro-inflamatorias e incremento de la producción de citoquinas anti-inflamatorias, hipertrofia muscular, regeneración muscular y captación de glucosa. A través de estos mecanismos, el ejercicio disminuye la esteatosis hepática aun sin pérdida de peso.

   El síndrome metabólico es una condición patológica que incluye obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión arterial. La pérdida de músculo esquelético y la acumulación de grasa intramuscular, lo cual induce alteraciones de la contracción muscular y anormalidades metabólicas, pueden estar asociadas con el síndrome metabólico a través de varios factores, incluyendo citoquinas pro-inflamatorias, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, resistencia a la insulina y carencia de actividad física. Varios estudios han establecido una relación entre sarcopenia y síndrome metabólico. Un meta-análisis con 35581 hombres de mediana edad y adultos mayores demostró una asociación positiva entre sarcopenia y síndrome metabólico y un estudio longitudinal con 14830 individuos examinados en un centro de salud demostró que la masa muscular relativamente baja es un factor causal para el desarrollo de síndrome metabólico y un incremento en la masa muscular puede tener un efecto preventivo contra el desarrollo de síndrome metabólico.

   Desde una perspectiva global, la NAFLD es la enfermedad metabólica de más rápido crecimiento en el hígado. La prevalencia mundial de NAFLD es estimada en 25%. La NAFLD comprende un amplio espectro de enfermedades metabólicas en el hígado, desde la simple esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y puede progresar a enfermedad hepática avanzada y carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la consecuencia más común de la NAFLD está relacionada con la enfermedad cardiometabólica. Varios estudios han investigado la relación entre sarcopenia y NAFLD. Por ejemplo, un meta-análisis de cinco estudios transversales reporta que los pacientes con sarcopenia tienen 1,5 veces más riesgo de NAFLD que los pacientes sin sarcopenia. Otro meta-análisis de tres estudios transversales con 3226 sujetos encontró que la sarcopenia está asociada con NASH y fibrosis hepática avanzada. Un estudio longitudinal en una población general de 12624 sujetos demostró que la masa muscular relativamente baja es un factor causal en el desarrollo de NAFLD.

   En conclusión, el músculo esquelético es considerado un órgano endocrino y paracrino. Las proteínas secretadas por el músculo esquelético, referidas como mioquinas, median las interacciones entre masa muscular y otros órganos como hígado, tejido adiposo, páncreas, hueso y el sistema cardiovascular.  La sarcopenia se caracteriza por una progresiva y generalizada pérdida de masa y fuerza muscular. Muchos estudios han relacionado los mecanismos comunes que subyacen a la sarcopenia y la enfermedad metabólica, incluyendo resistencia a la insulina y obesidad. Recientemente, la masa muscular relativamente baja y su disminución con la edad han sido establecidas como factores de riesgo causales de síndrome metabólico y NAFLD. 

Fuente: Kim G, Kim JH (2020). Impact of skeletal muscle mass on metabolic health. Endocrinology and Metabolism 35: 1-6.