La microbiota intestinal y el cuerpo humano

Todas las plantas y animales, incluyendo humanos, contienen muchos microorganismos, los cuales se relacionan de diferentes maneras con el huésped: simbiosis, comensalismo y parasitismo. Aproximadamente 90% de las células  del cuerpo humano forman lo que conoce como la microbiota o el microbioma. La microbiota es un conjunto de microorganismos que forman una comunidad ecológica en un área específica. Los primeros científicos que mencionaron este término fueron Lederberg y McCray cuando se refirieron al rol de los microorganismos en la salud y la enfermedad. El término microbioma, por otra parte, se refiere a los genomas de todos los microrganismos en un ambiente específico. Los prebióticos son componentes fermentados selectivamente que provocan cambios específicos en la  composición y/o actividad de la microbiota intestinal, proporcionando beneficios para la salud del huésped. El término probiótico deriva de la palabra latina pro (significa para) y la palabra griega bióticos (significa vida). Los probióticos son bacterias vivas, beneficiosas, no patógenas como Lactobacillus y Bifidobacterium  y levaduras como Saccharomyces que proporcionan beneficios para la salud del huésped cuando son administrados en cantidades suficientes. Hay más de 100 trillones de microorganismos en el intestino humano que en conjunto representan más de 150 veces los genes del genoma humano.

   Recientemente, muchos estudios han demostrado el importante rol de la microbiota intestinal humana en la extracción de energía de los alimentos, la utilización de nutrientes, los cambios en la señal del apetito, la producción de vitaminas y el metabolismo de muchos materiales incluyendo xenobióticos porque contiene enzimas específicas y una variedad de rutas bioquímicas. La microbiota intestinal está involucrada en muchos procesos biológicos básicos, incluyendo la regulación del desarrollo epitelial, la modulación del fenotipo metabólico y la estimulación de la inmunidad innata. Adicionalmente, la microbiota intestinal protege al cuerpo de patógenos externos  a través de la colonización competitiva o la producción de agentes antimicrobianos como bacteriocinas que matan patógenos. Los genes del huésped, el estilo de vida, el tipo de alimento y los antibióticos tienen un impacto sobre la microbiota intestinal  que afecta la salud del huésped a través de modificaciones de sistemas fisiológicos como el desarrollo del sistema inmune, las secreciones endocrinas, la regulación del metabolismo y los genes en el genoma del huésped. Los estudios han demostrado la existencia de cuatro phyla dominantes en la microbiota intestinal, con Firmicutes y Bacteroidetes representando el 90% de la población total y Actinobacteria y proteobacteria que representan por lo menos  1-5%. La alteración de este balance es llamada disbiosis. La disbiosis de la microbiota intestinal provoca muchas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes como asma y artritis, enfermedades crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedades metabólicas como obesidad y diabetes, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis y enfermedades hepáticas. Las consecuencias de la disbiosis de la microbiota intestinal pueden extenderse hasta el cáncer y enfermedades psicológicas como depresión y ansiedad.

   La noción que el ambiente gastrointestinal fetal carece de microbiota deriva de la hipótesis que la barrera placentaria protege de cualquier microbio. La defensa para esta hipótesis está basada en el hecho que la existencia de cualquier microbio en el útero es considerada un riesgo potencial para el feto y está asociada con nacimiento prematuro y anormalidades fetales. Por otra parte, algunos estudios han mencionado la existencia de microbiota comensal en tejidos placentarios y líquido amniótico en embarazos sanos. Estos estudios reportan la existencia de Fusobacteria, Tenericutes, Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacteria en la placenta y la existencia de Streptococcus, Enterococcus y Staphylococcus en sangre de cordón umbilical. Por tanto, la idea que la microbiota coloniza el cuerpo humano inmediatamente después del nacimiento está actualmente en revisión. La microbiota adquirida en la vida temprana afecta el desarrollo del sistema inmune y su responsabilidad para la salud  o desarrollo de enfermedades más tarde en la vida.  Muchos estudios han demostrado que la disbiosis de la microbiota intestinal provoca muchas enfermedades, como enfermedades pulmonares, asma, alergia alimentaria,  diabetes, obesidad, enfermedades atópicas, enfermedad de Crohn y enfermedades autoinmunes. Por otra parte, la carencia de exposición a microorganismos de la microbiota en la vida temprana provoca alergias. En efecto, un estudio demuestra la diferencia entre niños que crecieron en ambientes naturales y aquellos que crecieron en áreas  urbanas. Los niños de ambientes naturales tienen menos síntomas de alergia que los niños que crecieron en áreas urbanas debido a la menor diversidad de la microbiota en los niños de las áreas urbanas. Muchos factores afectan la formación de la microbiota del infante, como embarazo, clase de nacimiento y modo de alimentación. La clase de nacimiento juega un rol importante en la composición de la microbiota que habita en el infante. En el parto vaginal, los microbios de la vagina de la madre como Lactobacillus sp, Bifidobacterium y Prevotella colonizan al niño, mientras los recién nacidos por cesárea son colonizados por la microbiota de la piel de la madre, Corynebacterium, Staphylococcus y Propionibacterium sp. Adicionalmente, el modo de alimentación tiene un importante rol en la formación de la microbiota intestinal en  niños.  La leche materna contiene más de 700 clases de bacterias y oligosacáridos que refuerzan algunas bacterias específicas como bifidobacterias, inmunoglobulinas como IgG e IgA y citoquinas como TGF-β e interleuquina-10 (IL-10) y los efectos combinados de estos factores afectan la selección de bacterias que colonizarán el tracto gastrointestinal en niños que dependen de la leche materna. El destete y la introducción de alimentos sólidos incrementan la diversidad de la microbiota y aumentan las especies que producen butirato, Clostridium sp, Prevotella y Ruminococcus. A los tres años de edad, la composición de la microbiota intestinal es similar a la del adulto.  Durante el crecimiento humano, el sistema inmune puede necesitar entrenamiento por una buena microbiota de una manera regular, y la carencia de entrenamiento puede provocar  desregulación y débil tolerancia hacia  enfermedades no comunicables.

   La microbiota intestinal juega un rol clave en el entrenamiento y la inducción del sistema inmune. Cuando el sistema inmune trabaja óptimamente, estimula una respuesta a patógenos y tolerancia a antígenos no perjudiciales. El sistema inmune consiste en una compleja red (innata y adaptativa) que tiene la capacidad para adaptarse y responder a muchas situaciones y trabaja para preservar  y restaurar los tejidos. El mecanismo que usa el sistema inmune para mantener la relación con  la microbiota intestinal  es similar al que utiliza para restringir microorganismos que causan muchas enfermedades que afectan la salud humana como asma, enfermedades autoinmunes e infecciones. Estas enfermedades provienen de la insuficiencia de la respuesta inmune contra autoantígenos, microbios o antígenos derivados del ambiente. Las estrategias del huésped son adaptadas para mantener un balance con los microorganismos y reducir su comunicación con las células epiteliales y, por tanto, evitan la inflamación y previenen la propagación de bacterias a través del cuerpo. Hay abundancia de células inmunes en áreas de contacto directo con microorganismos, como la piel y el intestino delgado.

   En el intestino humano hay una sinergia entre mucus, péptidos antimicrobianos, células inmunes e IgA. Esta sinergia juega un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, previniendo que los patógenos atraviesen la membrana celular y causen la inflamación. Las células secretan mucus que forma una capa con un grosor de 150 µm para prevenir el contacto directo entre la microbiota y los tejidos del huésped. Las células epiteliales por su parte, producen péptidos antimicrobianos (α-defensinas, catelicidinas y lectinas tipo C) que matan las bacterias atacando la pared celular o rompiendo las membranas internas de las bacterias. La expresión de algunos péptidos antimicrobianos, como RegIIIγ, el cual es el mejor péptido antimicrobiano expresado inmediatamente después del nacimiento o después de la administración de microbios en animales de experimentación, requiere señales bacterianas. La mayoría de α-defensinas no requieren señales bacterianas. La acumulación de antimicrobianos en el mucus crea una barrera física entre la microbiota y las células epiteliales, la cual es referida como “zona desmilitarizada”, mientras las células dendríticas (CD) que están localizadas debajo de las placas de Peyer y en la lámina propia juegan un rol importante en la respuesta inmune. Las CD reducen la inflamación innecesaria promoviendo células Treg que son transportadas en la lámina propia y secretan IL-10, la cual suprime la inflamación innecesaria induciendo células B que se diferencian en células plasmáticas IgA+ en los nodos linfáticos mesentéricos. Las células plasmáticas IgA+ son transportadas a la lámina propia y secretan IgA, la cual es transportada a través de la célula epitelial vía transcitosis y previene la penetración bacteriana. En la inflamación, los microorganismos patógenos  producen citoquinas pro-inflamatorias como Il-6, Il-12 e Il-23 que provocan la reducción de IL-10 e incrementan las citoquinas inflamatorias como TNFα, INFγ e IL-17. El estilo de vida, la dieta, el envejecimiento y la ingesta de antibióticos alteran la homeostasis intestinal y provocan muchas enfermedades.

   Es conocido que las enzimas hepáticas pueden tomar sustancias extrañas, las cuales son modificadas para mitigar su toxicidad o facilitar su expulsión del cuerpo. Por otra parte, las investigaciones sugieren que la modificación de algunas sustancias incrementa su toxicidad. Estas sustancias son modificadas por oxidación (citocromo p450 monooxigenasas), reducción (citocromo p450 reductasas) o hidrólisis (esterasas y epóxido hidrolasas). Es bien conocido que la microbiota intestinal tiene la capacidad para degradar más de 40 sustancias.  Los estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal juega un rol importante en el metabolismo de materiales xenobióticos por su capacidad para producir enzimas que neutralizan muchas sustancias. El rol de la microbiota intestinal se observa claramente en sustancias de bajo peso molecular (menos de 325 kDa). Estas sustancias reaccionan pobremente con la bilis y la microbiota intestinal las metaboliza para formar materiales no polares, los cuales son modificados por oxidación o reducción y regresados al hígado por un proceso llamado circulación enterohepática.

   Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) son producidos por combustión incompleta de sustancias orgánicas. Las principales fuentes de HAP son la inhalación de aire proveniente de gas vehicular y el humo de cigarrillo. La microbiota intestinal tiene la capacidad para metabolizar HAP y, en algunos casos,  aumentar su toxicidad. La toxicidad de estas sustancias varía dependiendo de su estructura final. Mientras algunas de ellas poseen propiedades estrogénicas, otras tienen propiedades carcinogénicas. La exposición a HAP incrementa el riesgo de cáncer de pulmón y vejiga. La microbiota intestinal también incrementa la toxicidad de melamina, metales y contaminantes orgánicos. Por otra parte, el consumo de edulcorantes artificiales (EA) cambia la diversidad de la microbiota intestinal, lo cual puede provocar el desarrollo de desórdenes metabólicos. La sucralosa, uno de los EA más usados, incrementa las especies bacterianas anaeróbicas y disminuye los beneficios de bifidobacterias y lactobacilos en animales  de experimentación y humanos.

   Los antibióticos juegan un rol muy importante en la disbiosis de la microbiota intestinal. Los antibióticos no solo afectan bacterias patógenas, también tienen un impacto sobre bacterias beneficiosas, lo cual provoca un  desbalance biológico que causa numerosas enfermedades como obesidad, diabetes tipo 2, asma y enfermedad  de Crohn. Por ejemplo, el uso de antibióticos de amplio espectro es la principal causa de diarrea causada por infección oportunista con Clostridium difficile. Adicionalmente, el ambiente intestinal proporciona las condiciones para la transferencia horizontal de múltiples genes resistentes, lo cual incrementa el riesgo de uso indiscriminado de antibióticos. Más aún, el consumo de antibióticos, especialmente en la vida temprana, tiene consecuencias negativas porque esta fase es importante para la formación de una comunidad microbiana saludable. Los estudios en infantes demuestran que el uso de antibióticos en la edad temprana o la exposición a ellos durante la vida intrauterina están relacionados con un incremento en Proteobacteria phyla, que contiene genes de resistencia para muchos antibióticos, y una disminución en bifidobacteria, consideradas bacterias beneficiosas. En un estudio de larga duración usando clindamicina en voluntarios sanos para examinar los efectos de los antibióticos sobre la microbiota intestinal, se observaron pérdida de muchas especies e incremento en la expresión de genes de resistencia para clindamicina en las bacterias intestinales;  los cambios persistieron por dos años. Por otra parte, los microorganismos son de corta vida, con muchas mutaciones que afectan su genoma, haciéndolos más resistentes a la adaptación a los parásitos, lo cual hace que los microorganismos respondan más rápidamente a los parásitos que su huésped.    La microbiota intestinal puede indirectamente inducir en el huésped una respuesta inmune más fuerte para destruir un parásito.

   Numerosos estudios han demostrado la relación entre la disbiosis de la microbiota intestinal y las enfermedades infecciosas. La ausencia de una flora robusta incrementa el riesgo que los patógenos colonicen el intestino y causen enfermedades. La ingesta de antibióticos es la principal causa de disbiosis y el ejemplo más común de esto es la colitis causada por el incremento en C. difficile en el intestino después del uso de antibióticos (amplicilina, clindamicina y cefalosporina). Más aún, los estudios demuestran que la reducción de la diversidad microbiana en el intestino causada por antibióticos incrementa la capacidad de los patógenos para colonizar el intestino.

   El C. difficile (CD) es una bacteria anaeróbica, gram-positiva y formadora de esporas que coloniza el intestino. Los antibióticos de amplio espectro inhiben el crecimiento de CD. Por otra parte, el ambiente intestinal bajo la influencia de los  antibióticos altera los metabolitos en los intestinos y disminuye la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato que es la fuente de energía para las células epiteliales. El CD saca ventaja de las condiciones a su alrededor para crecer, reproducirse y secretar toxinas. Su patogenicidad comienza penetrando la capa mucosa hasta alcanzar las células epiteliales. De esta manera, el CD coloniza el tracto gastrointestinal y produce toxinas que destruyen las células epiteliales. La toxina A y la toxina B  cambian el citoesqueleto de las células epiteliales, inhiben la división celular y el transporte de membrana, lo cual provoca la inducción de inflamación. Los tratamientos más comunes para CD son vancomicina y metronidazole, aunque muchos pacientes desarrollan enfermedades recurrentes.  La diversidad microbiana tiene un rol clave en la prevención de la infección por CD a través del trasplante de microbiota fecal de donantes sanos y la restauración de la diversidad microbiana intestinal es efectiva en más del 95% de los pacientes.

   El helicobacter pylori es uno de los pocos microrganismos que pueden causar cáncer gastrointestinal a través de la inducción de inflamación crónica. EL H. pylori es una bacteria microaerofílica, espiral y gram-negativa, aislada por primera vez de un paciente con ulcera gástrica en 1982. Las investigaciones demuestran que el H. pylori se encuentra en 50-90% de la población en países en desarrollo, mientras en los países desarrollados se encuentra en menos de 50% de la población. Aunque el H. pylori está presente  en la mitad de la población humana, sus medios de trasmisión no han sido aclarados hasta el presente. La trasmisión de una persona a otra es mayor entre individuos en la misma familia en uno de los métodos de trasmisión descritos (trasmisión gastro-oral, trasmisión oral-oral, trasmisión por agua y alimentos y trasmisión fecal-oral). Los factores ambientales, la predisposición genética del huésped, así como también los factores  de virulencia como la producción de ureasa, flagelos y factores de adhesión contribuyen a la colonización e inducción de enfermedad. La secreción de ureasa reduce la acidez gástrica y  los flagelos y las toxinas ayudan a penetrar las células epiteliales del estómago y causan infección.  La infección con H. pylori provoca un cambio en la microbiota del estómago. En un estudio que incluyó voluntarios sanos y pacientes con H. pylori se encontró que el estómago de las personas sanas muestra buena  biodiversidad con respecto a Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria y Estreptococcus en el medio ácido.

   El ecosistema dinámico de la microbiota intestinal es considerado un “órgano” metabólicamente activo. La pérdida de la homeostasis gastrointestinal induce muchas enfermedades como obesidad y diabetes. Varios factores están involucrados en el desarrollo de la obesidad, incluyendo predisposición genética, desórdenes hormonales, estilo de vida y el rol de la microbiota intestinal. Las investigaciones han demostrado el rol de la microbiota intestinal en la ganancia de peso y la resistencia a la insulina. Los animales libres de gérmenes no ganan peso a pesar de ser alimentados con dietas ricas en carbohidratos y grasas, mientras que una ganancia de peso de 60% se observa cuando estos animales reciben trasplante de microbiota de otros ratones, lo cual demuestra una asociación entre ganancia de peso y la proporción de firmicutes/Bacteroidetes. Esto significa que la ganancia de peso en los ratones no depende de la cantidad de comida ingerida sino de la calidad de su metabolismo. Otra observación es que los lipopolisacáridos (LPS) en la luz intestinal de individuos con peso normal no atraviesan las células epiteliales mientras si lo hacen en personas obesas y estimulan la inflamación. Esto ha sido atribuido al consumo de dietas ricas en grasas que reducen proteínas como Claudina y zónula occludens- (ZO-1), las cuales son responsables de la interconexión de las células epiteliales. Adicionalmente,  una dieta rica en grasas juega un rol importante en la distribución de la microbiota intestinal. Los ratones de peso normal que reciben una dieta rica en grasas durante 8 semanas tienen un incremento en Firmicutes y una reducción en Bacteroidetes en la microbiota intestinal. La producción de más energía a partir de los alimentos está relacionada con la presencia de más Firmicutes y menos Bacteroidetes en la microbiota intestinal, lo cual sugiere la hipótesis que la microbiota intestinal de personas obesas es más eficiente para obtener energía a partir de los alimentos que la microbiota intestinal de  personas delgadas, y que las Bactroidetes y bifidobacteria protegen contra el desarrollo de obesidad.

   La microbiota intestinal y sus metabolitos juegan un rol importante en el desarrollo de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Muchos estudios que relacionan la disbiosis de la microbiota intestinal y la diabetes reportan una disrupción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes en pacientes diabéticos. Un incremento de Bacteroidetes resulta en la producción de propionato, succinato y acetato a partir de lactato, el cual  descompone la capa de miosina, provocando alteración de la permeabilidad de las células epiteliales y la entrada de patógenos.  Otro beneficio de los AGCC resultantes del metabolismo bacteriano es el incremento en la secreción por las células L de péptido YY y péptido glucagonoide 1 (GLP-1), los cuales mejoran la sensibilidad a la insulina. Más aún, la microbiota intestinal puede metabolizar ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, los cuales se unen al receptor acoplado a proteína G, TGR5, para incrementar la liberación de GLP-1 y la sensibilidad a la insulina.

   En conclusión, la microbiota intestinal afecta muchas funciones vitales en el cuerpo humano, incluyendo la regulación del sistema inmune, la digestión de alimentos, la producción de vitaminas como B12 y K y el metabolismo de materiales xenobióticos. Una buena composición de la microbiota intestinal juega un rol importante en la protección contra microorganismos patógenos y la tolerancia de los no patógenos. Muchos factores afectan la biodiversidad de la microbiota intestinal, como la dieta, las medicinas incluyendo los antibióticos, las relaciones con el ambiente, el embarazo y la edad. Las investigaciones indican que la falta de diversidad de la microbiota intestinal causa muchas enfermedades.

Fuente: Altves S et al (2020). Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Bioscience of Microbiota, Food and Health 39:23-32.