Glucocorticoides y envejecimiento cardíaco

El envejecimiento se caracteriza por un gradual declive en todas las funciones fisiológicas, una disminución en los mecanismos de reparación, senescencia y eventualmente la muerte. El sistema endocrino es una compleja red que regula virtualmente todos los procesos biológicos del organismo, incluyendo desarrollo, crecimiento, reproducción, metabolismo, presión arterial y respuesta a estresores. El envejecimiento provoca alteraciones significativas en el sistema endocrino y el desbalance en las funciones endocrinas también afecta al proceso de envejecimiento. Por ejemplo, los patrones de secreción de las hormonas producidas por el eje hipotálamo-hipófisis son alterados en adultos mayores así como también la sensibilidad a las hormonas por sus órganos blancos. Por otra parte, el desbalance en la producción de hormonas o las alteraciones en sus asas de retroalimentación negativa acelera el proceso de envejecimiento causando disturbios en el metabolismo, la función cardiovascular y la cognición.

   El envejecimiento está estrechamente  asociado con alteraciones en la función cardiovascular. Los cambios estructurales y funcionales en el corazón y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento se caracterizan por rigidez vascular, aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo, hipertrofia, fibrosis, cambios en la frecuencia cardiaca máxima y alteraciones en la función diastólica del corazón. Los cambios cardiacos relacionados con la edad resultan a partir de alteraciones moleculares en la expresión y función de proteínas involucradas en el mantenimiento de la estructura, la supervivencia, el manejo del calcio, el balance redox y el metabolismo de los cardiomiocitos. Adicionalmente, los cambios en el perfil de células intersticiales cardíacas, incluyendo células endoteliales y fibroblastos, contribuyen a los cambios fenotípicos del corazón envejecido. Aunque estas alteraciones no necesariamente son de naturaleza patológica por sí mismas, incrementan el riesgo de daño cardíaco e insuficiencia cardíaca en la población de adultos mayores. Hay varios factores que exacerban el efecto del envejecimiento y hacen al “corazón viejo” más susceptible de fallar. Por ejemplo, las alteraciones asociadas con el envejecimiento en  rutas inflamatorias y fibrogénicas son exacerbadas  por desbalances metabólicos, los cuales están relacionados con una disminución en la función endocrina.

   La relación entre sistema endocrino, envejecimiento y sistema cardiovascular ha sido ilustrada por el aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares asociadas con la disminución en la producción de hormonas gonadales.  El riesgo de enfermedad cardíaca en mujeres postmenopáusicas es significativamente mayor que en mujeres más jóvenes. Los estudios sugieren que el incremento en el riesgo de enfermedad cardíaca en mujeres postmenopáusicas está asociado con una disminución en la producción de hormonas ováricas (estrógenos y progesterona). La disminución de la función ovárica se correlaciona con una elevación de las concentraciones plasmáticas de lípidos aterogénicos (lipoproteínas de baja densidad y colesterol total) y una disminución en los niveles de lípidos cardioprotectores (proteínas de alta densidad). En hombres, una disminución en la producción de andrógenos durante el envejecimiento ha sido asociada con mayor riesgo cardiovascular debido a incrementos en la masa grasa y el desarrollo de resistencia a la insulina. Clínicamente, la disminución relacionada con la edad en las hormonas sexuales ha sido considerada una de las asociaciones más significativas entre los sistemas endocrino y cardiovascular. Sin embargo, el envejecimiento influye en otros sistemas endocrinos y estas alteraciones endocrinas, a su vez, influyen en el proceso de envejecimiento. Por ejemplo, con el envejecimiento, la homeostasis de la glucosa es alterada, lo cual incrementa el riesgo de complicaciones metabólicas como diabetes tipo 2 que eleva significativamente el riesgo de enfermedad vascular y cardíaca en la población de adultos mayores. Adicionalmente, el envejecimiento provoca cambios en los niveles de  hormona de crecimiento (HC) y  factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1). Las alteraciones en HC e IGF-1 tienen efectos sobre la composición del cuerpo, la fuerza muscular, la densidad ósea y el metabolismo de lípidos, lo cual a su vez contribuye al deterioro de la función cardiaca.

   Los glucocorticoides (GC, cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son hormonas esteroides producidos por la zona fasciculada de la corteza adrenal de una manera circadiana y en respuesta al estrés. La secreción de GC es regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La exposición a cambios en el ciclo diario (ritmo circadiano) y/o estresores físicos, psicológicos y ambientales estimula las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo para la liberación de hormona estimulante de corticotropina (CRH) en la eminencia media en el plexo capilar del sistema porta hipotálamo-hipófisis. La CRH es transportada vía sanguínea al lóbulo anterior de la hipófisis, donde estimula la producción y secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por las células corticotropas. Una vez en la circulación, la ACTH se une a sus receptores (receptores melanocortina 2, MC2R), los cuales son receptores acoplados a proteína G localizados en la membrana plasmática de las células de la corteza adrenal. La unión de la ACTH a los MC2R provoca la activación de la adenil ciclasa y la producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP dispara la activación de la proteína quinasa A (PKA), la cual fosforila a la proteína de unión a los elementos de respuesta a cAMP (CREB), la cual promueve la expresión de genes esteroidogénicos (miembro B de la subfamilia 11 de la familia de Citocromo p450, CYP11B2, y proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda, StAR) que provoca el transporte del colesterol (importado de la sangre en las células corticales vía receptor tipo B clase 1 SARB1) a la mitocondria, donde se lleva a cabo la síntesis de GC (esteroidogénesis) por la acción de enzimas mitocondriales y del  retículo endoplásmico liso.

   Los GC liberados por la corteza adrenal se unen a proteínas plasmáticas, en particular globulinas ligadoras de corticoesteroides (CBG). Aproximadamente 80% de los GC circulantes están unidos a CBG. Los GC son liberados de su unión a proteínas por la acción de las elastasas  de los neutrófilos en los sitios de inflamación. Los GC libres difunden a través de la membrana celular. Los niveles celulares de GC son controlados por dos enzimas que trabajan de manera opuesta: 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2) oxida cortisol en el metabolito inactivo cortisona mientras la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1) convierte cortisona en cortisol. Una vez en el interior de la célula, los GC se unen a su receptor, el receptor glucocorticoide (GR, NR3C1). El GR es miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando y es expresado por todas las células nucleadas del cuerpo. Los GC también se unen al receptor mineralocorticoide (MR, NR3C2), el cual tiene una distribución celular más restringida que el GR. En la mayoría de los tipos de células, debido a la acción de la 11βHSD2, el MR es activado principalmente por la aldosterona. Sin embargo, la ocupación de MR por GC puede ocurrir en algunos tejidos, como el corazón, que son deficientes en 11βHSD2. En el caso de un estresor agudo, el incremento en los niveles de GC y su señal vía GR es beneficiosa y ayuda a restaurar la homeostasis modulando la  respuesta inmune, el metabolismo y la función cardiovascular. Sin embargo, la exposición a estrés crónico o desbalances en la síntesis y secreción de GC (enfermedad de Cushing o enfermedad de Addison) provoca patologías que van desde desórdenes inmunes hasta complicaciones metabólicas o cardiovasculares. Por tanto, en condiciones fisiológicas normales, los niveles de GC son finamente regulados por un asa de retroalimentación negativa a nivel de hipotálamo e hipófisis, la disponibilidad de CBG en la circulación sanguínea y en los tejidos blancos por la acción de 11βHSD1 y 11βHSD2.

   Dependiendo del contexto, los GC pueden ejercer efectos protectores y perjudiciales en el cuerpo. Un incremento agudo de GC en respuesta al estrés es crítico para mantener la homeostasis y la alostasis (supervivencia). Sin embargo, el desbalance en los patrones de secreción y los niveles de GC debido a administración exógena (aumento de niveles de GC) o estados patológicos (sobre producción o deficiencia de GC) puede provocar o acelerar enfermedades, incluyendo complicaciones metabólicas y cardiovasculares, las cuales son comunes en el envejecimiento. Durante el proceso de envejecimiento, los patrones de secreción de GC experimentan varias modificaciones que se caracterizan por alteraciones en su perfil circadiano. Mientras el cortisol aumenta tempranamente durante el día en los jóvenes, un aplanamiento en el ritmo de GC se observa en una subpoblación de adultos mayores, particularmente en aquellos que sufren enfermedad crónica, incluyendo alteraciones cognitivas como enfermedad de Alzheimer. Esta desregulación en el ritmo natural de GC es atribuida a una reducción en la sensibilidad del eje HHA al control por  retroalimentación negativa debida al aumento en el nivel de GC. Sin embargo, no hay una relación causa-efecto establecida entre desregulación del eje HHA y alteraciones cognitivas, demencia, depresión, ansiedad, así como también incremento en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, diabetes e hipertensión arterial en la vejez.

   El GR es codificado por el gen NR3C1 localizado en el cromosoma 5 (5q31) en humanos y cromosoma 18 en ratones. El gen GR está compuesto por nueve exones y tres dominios comprenden la proteína GR: (1) un dominio de transactivación amino terminal (NTD) codificado por el exón 2, el cual media algunas interacciones con correguladores y la maquinaria transcripcional; (2) un dominio de unión a ADN (DBD) codificado por los exones 3 y 4, los cuales contienen dos dominios en dedo de zinc en interacciones genómicas; (3) un dominio de unión a ligando (LBD) codificado por los exones 5-9, que contiene una región hidrofóbica para unión del GC y una función de activación (AF2) que interactúa con correguladores transcripcionales. Los dominios DBD y LBD están separados por una región conocida como la región bisagra que está involucrada en la dimerización del receptor. Adicionalmente, hay dos señales de localización nuclear, LN1 y LN2, localizadas en la unión DBD/región bisagra y en LBD, respectivamente. Aunque solamente un gen codifica al GR, el “splicing” alternativo en el exón 9 resulta en dos isoformas del  receptor, GRα y GRβ. El GRα media la mayoría de las acciones fisiológicas  de los GC. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el GRβ también puede regular la expresión de numerosos genes involucrados en la inflamación a nivel de transcripción. Además de estas dos isoformas, el GR puede dar origen a tres isoformas adicionales conocidas como GRγ, GR-A y GR-P. Más aún, el GRα puede experimentar una traducción alternativa en el exón 2 provocando la formación de ocho isoformas GR adicionales: GRα-A, GRα-B, GRα-C1, GRα-C2, GRα-C3, GRα-D1, GRα-D2 y GRα-D3. Estas isoformas exhiben patrones de expresión únicos y perfiles reguladores de  genes y juegan un rol importante en las acciones tejido-específicas de los GC.

   El GR inactivo está localizado en el citoplasma formando un complejo con  proteínas chaperonas (hsp90, hsp70  y p23) e inmunofilinas de la familia FK506 (FKBP51 y FKBP52). La unión de la hormona provoca un re-arreglo conformacional en el GR que resulta en la disociación de las proteínas asociadas y la exposición de dos señales de localización nuclear que dispara la translocación rápida del GR al núcleo. En el núcleo, el GR ejerce efectos sobre la expresión de genes blancos a través de la unión directa al ADN o interactuando con otros factores de transcripción (mecanismos genómicos). Adicionalmente, el GR puede actuar vía interacciones proteína-proteína en el citoplasma (mecanismos no genómicos) que provocan respuestas celulares rápidas que disparan la activación de varias quinasas, incluyendo PI3K, AKT y MAPK. Las modificaciones post-traducción (PTM) afectan la actividad transcripcional y fisiológica del GR. Los efectos de la  fosforilación son críticos para las interacciones genómicas y no genómicas del GR, incluyendo la localización celular,  la vida media y la interacción con ADN y co-reguladores. Por otra parte, las PTM incluyendo ubiquitinación, acetilación y sumoilación influyen en la actividad del GR.

   La complejidad y diversidad en las respuestas fisiológicas de los GC son activadas por estas hormonas actuando de manera sexo-específica y tejido-específica y por la activación de MR en células que carecen de 11βHSD2. Al igual que el GR, el MR comprende un NTD que regula la actividad transcripcional, un DBD para interactuar con secuencias genómicas específicas y un LBD que une GC (o aldosterona). El DBD del MR es 94% idéntico al DBD del GR. Por tanto, en respuesta a GC, GR y MR pueden unirse a los mismos elementos de respuesta en el ADN, pero estos receptores tienen distintos efectos transcripcionales sobre los genes blancos.

   Cómo altera el envejecimiento los mecanismos moleculares de la señal GC es aún poco conocido. Un estudio reciente reporta que el tráfico intracelular de GR está alterado en el hipocampo durante el envejecimiento debido a un déficit de proteínas chaperonas, lo cual disminuye la señal GR en esta área del cerebro. Otro estudio demuestra que los niveles de mARN de GR en la corteza cerebral aumentan entre la infancia y la adolescencia y disminuyen entre la adultez y la vejez. Este mismo estudio reporta que los niveles de mARN en el hipocampo se mantienen estables a través de la vida.

   Varios mecanismos contribuyen a la patología vascular en el envejecimiento. El estrés oxidativo (aumento en la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS), es un contribuyente significativo de la enfermedad arterial coronaria, la isquemia miocárdica en el envejecimiento. Hay fuerte evidencia que la disfunción endotelial causada por ROS provoca alteración de la dilatación de las arterias coronarias y un fenotipo vascular pro-aterogénesis en la vejez a través de la disminución de la producción de óxido nítrico (NO), el cual es un vasodilatador endógeno y una molécula anti-inflamatoria y anti-trombótica. La disminución en la síntesis de NO también es responsable de la vasoconstricción asociada con la edad y la reducción de la perfusión tisular. La biodisponibilidad de NO durante el envejecimiento también es afectada por alteraciones en la activación de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), la concentración de L-arginina y la disminución en la expresión de guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GTPCH1), la enzima de la etapa limitante en la producción del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). Los GC ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos regulando rutas de señalización involucradas en el desarrollo, la angiogénesis, el estrés oxidativo y la inflamación en células de músculo liso vascular y endoteliales. Entre los efectos de los GC en los vasos sanguíneos está la modulación de la biosíntesis de NO. La producción de NO es elevada en el inicio de la respuesta a los GC, pero sus niveles son reprimidos significativamente en las fases tardías de la respuesta al estrés o en la exposición sostenida a incrementos sistémicos de GC. En ratones, la administración sistémica de GC provoca hipertensión arterial por un mecanismo que involucra la inhibición de los metabolitos de NO, NO2- y NO3- (indicadores de los niveles totales de NO) y la regulación a la baja de la expresión del gen de la NOS III en células endoteliales.

   Los GC, además de los efectos sobre la biosíntesis de NO, pueden incrementar la expresión de receptores de angiotensina II tipo 1 en las células de músculo liso de los vasos afectando la presión sanguínea. Más aún, los GC pueden influir en la entrada de Na⁺ y Ca²⁺ en el músculo liso vascular afectando la contractilidad y, por tanto, provocar alteraciones en la presión sanguínea. Sin embargo, este efecto puede ser mediado por el receptor MR. Adicionalmente, los GC ejercen efectos sobre la regulación del tono vascular inhibiendo la angiogénesis, la proliferación celular, la viabilidad y migración de las células a través de la regulación, vía GR, de la angiogénica trombospondina-1. Los GC también tienen efectos indirectos sobre los vasos sanguíneos a través de sus acciones sobre células inflamatorias que contribuyen a la respuesta y función de las células endoteliales. En el contexto del envejecimiento, el rol de la señal GR sobre los vasos sanguíneos no ha sido muy estudiado o caracterizado. Sin embargo, la señal GR aparentemente influye sobre los vasos envejecidos y, dependiendo del contexto, los efectos pueden ser beneficiosos o perjudiciales.

   Los GC tienen muchos efectos sobre el corazón que dependen del contexto fisiológico (sexo, estado de enfermedad, etc.), tipo y duración del estrés (ambiental, psicológico, agudo o crónico) y mecanismos de señalización (vía GR o MR). Algunos de estos efectos son positivos y esenciales para la vida, mientras otros efectos pueden ser perjudiciales para la salud cardiaca. Los datos clínicos sugieren que la disminución de la señal GR sistémica está asociada con una reducción de la fuerza de contracción cardiaca, disfunción sistólica, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía dilatada y progresión hacia insuficiencia cardiaca. Asimismo, la sobre actividad de la señal GR tiene efectos negativos sobre el corazón. Por ejemplo, la exposición prenatal a GR debida a incremento en los niveles de estrés durante el embarazo aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca en la adultez. Adicionalmente, los niveles excesivos de GC por desórdenes endocrinos o tratamiento farmacológico  están relacionados con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión arterial, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca. Los estudios in vivo e in vitro proporcionan evidencia del rol del GR de los cardiomiocitos. La inactivación prenatal del GR en ratones disminuye el tamaño del corazón y altera la estructura y organización fibrilar de los cardiomiocitos. El corazón de estos ratones también presenta defectos en los niveles de la cadena pesada de miosina α (Myh6), la principal proteína contráctil en corazones adultos, y en las proteínas que manejan el calcio, incluyendo el receptor de rianodina (Ryr2), el intercambiador sodio-calcio (NCX1) y la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA2a). El rol de la señal GR en el corazón postnatal también ha sido demostrada en modelos de ratones transgénicos. La sobre expresión de GR de humanos en el corazón de los ratones provoca bradicardia y déficits eléctricos, incluyendo prolongación del intervalo PQ y mayor duración del complejo QRS, y defectos en las corrientes de sodio y potasio. Por otra parte, estudios recientes demuestran que en condiciones de estrés miocárdico como las disparadas por inactivación de GR de los cardiomiocitos, la señal MR se vuelve perjudicial y promueve enfermedad cardiaca.

   La hipertrofia cardiaca es una característica del envejecimiento y una de las principales causas de insuficiencia cardiaca. El incremento en los niveles de GC ha sido asociado con hipertrofia cardiaca patológica. Los estudios in vivo e in vitro demuestran que la administración de GC bajo condiciones de no estrés provoca hipertrofia de cardiomiocitos caracterizada por cambios estructurales y morfológicos y un incremento en los niveles de marcadores de hipertrofia cardiaca: péptido natriurético atrial, cadena pesada de miosina-β y actina del esqueleto. En respuesta al tratamiento con GC, también se observan cambios en la expresión de los genes pro-hipertrofia, receptor adrenérgico-α1b (ADRα1b) e interleucina 6R (IL-6R). Por otra parte, los estudios en humanos demuestran una correlación entre bajos niveles de IGF-I e incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca en adultos mayores. Adicionalmente, un incremento en los niveles circulantes de IGF-I es beneficioso para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La señal IGF-I ejerce este efecto cardioprotector sobre el envejecimiento disminuyendo la producción de ROS por las mitocondrias y, por tanto, reduce el estrés oxidativo. En condiciones de estrés (por ejemplo, ayuno), los estudios demuestran que los GC protegen a los cardiomiocitos de la muerte celular a través de la regulación al alza de proteínas anti-apoptosis como Bcl-xL y la represión de proteínas pro-apoptosis. Estos datos sugieren que la elevación en los niveles de GC puede tener un rol protector en el corazón previniendo la muerte de cardiomiocitos disparada por cambios relacionados con la edad en los niveles de proteínas asociadas con la arquitectura y las propiedades mecánicas de los cardiomiocitos, y los mecanismos de reparación de ADN.

   En conclusión, hay una clara conexión entre el sistema endocrino y la salud cardiaca en el envejecimiento. Si esta conexión provoca efectos positivos o negativos depende de la influencia de enfermedades crónicas intercurrentes, el estatus nutricional y otros cambios relacionados con la edad. En el contexto del corazón, el proceso de envejecimiento está asociado con significativas alteraciones morfológicas y funcionales, incluyendo hipertrofia y fibrosis cardíacas, cambios en los volúmenes diastólico y sistólico finales, presión de llenado cardíaco y relajación diastólica, entre otros parámetros. El corazón envejecido también muestra marcadas alteraciones en el sistema de conducción que impactan las propiedades eléctricas del corazón. Los GC a través de la señal GR regulan la expresión de genes claves involucrados en el manejo del Ca²⁺, las rutas de muerte celular y la hipertrofia y fibrosis cardíacas. Hay fuerte evidencia que el desbalance en las señales GR y MR en el corazón tiene un rol causal en la enfermedad cardíaca.

Fuente: Cruz-Topete D et al (2020).  Glucocorticoid signaling and the aging heart. Frontiers in Endocrinology 11:347.