Masa muscular y salud metabólica

La sarcopenia es una condición caracterizada por una progresiva y generalizada pérdida de masa, fuerza y/o rendimiento físico de los músculos esqueléticos. En los años recientes, los investigadores han registrado la sarcopenia no solo como parte del envejecimiento, sino también como una enfermedad progresiva asociada con desórdenes metabólicos como síndrome metabólico, diabetes, enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) y enfermedad cardiovascular.  Varios estudios transversales y longitudinales reportan que la sarcopenia es un nuevo factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades metabólicas. Más aún, la fisiopatología de la sarcopenia y las enfermedades metabólicas es compleja e involucra varios procesos que todavía no han sido completamente dilucidados.

   El músculo esquelético es el mayor órgano en el que tiene lugar la captación de glucosa mediada por insulina a través de transportadores de glucosa 4 (GLUT4). La carencia de GLUT4, músculo-específica, resulta en severa resistencia a la insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa. La resistencia a la insulina que resulta de la pérdida de masa muscular incrementa la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres por el tejido adiposo, lo cual provoca inhibición del eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a insulina 1(IGF-1) y reducción de la regeneración muscular. La resistencia a la insulina también promueve la gluconeogénesis, la regulación al alza de la proteína ligadora de elementos reguladores de esteroles 1c (SREBP-1c), la inhibición de la β-oxidación y alteración del transporte de triglicéridos, lo cual causa acumulación de triglicéridos en músculo esquelético e hígado. La hiperinsulinemia compensadora,  inducida por la resistencia a la insulina, incrementa la gluconeogénesis, promueve la proteólisis, reduce la síntesis de proteínas y, por esta razón, la hiperinsulinemia compensadora puede estar  involucrada en la sarcopenia relacionada con la edad.

   El músculo esquelético es un órgano metabólicamente activo que interactúa con otros órganos a través de moléculas secretadas, incluyendo citoquinas y péptidos, para mediar el metabolismo energético y ejercer efectos beneficiosos para la salud metabólica. Las proteínas conocidas como mioquinas son secretadas en respuesta a la contracción muscular o el ejercicio. La actividad física regular y el ejercicio promueven un incremento en la masa muscular y la liberación de mioquinas. Las mioquinas, incluyendo interleuquina 6 (IL-6), miostatina, mionectina e irisina afectan la adipogénesis de  manera paracrina y endocrina. El tejido adiposo intramuscular es un importante blanco de mioquinas paracrinas como el musclin, el cual es inducido durante el ejercicio y promueve la “marronización” de tejido adiposo blanco dependiente de receptor activado por proliferador de peroxisoma-α (PPAR-α). La IL-6 es una importante mioquina inducible por el ejercicio que aumenta la producción de glucosa en el hígado, la lipólisis en el tejido adiposo, la viabilidad de las células β pancreáticas y la secreción de insulina. La IL-6 intramuscular promueve la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos a través de las rutas de señalización fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y proteína quinasa activada por AMP (AMPK), respectivamente, y mejora la sensibilidad a la insulina bloqueando rutas de señalización pro-inflamatorias en el músculo. En modelos de inflamación en animales, la elevación de la IL-6 hepática regula a la baja la expresión de genes lipogénicos, pero regula al alza la expresión de genes relacionados con la oxidación de ácidos grasos en el hígado ejerciendo, por tanto, un rol protector contra el desarrollo de la esteatosis hepática. Sin embargo, la liberación de IL-6 por el tejido adiposo y su elevación crónica en respuesta a una dieta rica en grasas puede promover obesidad vía reclutamiento de macrófagos en el tejido adiposo. La irisina, una mioquina inducida por el ejercicio, incrementa el gasto de energía y también mejora la sensibilidad a la insulina a través de la regulación al alza del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21); un efecto que se observa independientemente de la reducción en el peso corporal y la adiposidad en modelos de ratones con obesidad inducida por dieta. En músculo esquelético humano, la expresión del gen de la proteína que contiene dominio de fibronectina tipo III-5 (FNDC5), el cual codifica a un precursor de la irisina, está asociada positivamente con la actividad física y la masa muscular. Por tanto, la presencia de una cantidad relativamente grande de masa muscular puede resultar en la secreción de altos niveles de mioquinas y, por consiguiente, en efectos beneficiosos sobre la captación de glucosa y el metabolismo de lípidos.

   La sarcopenia está relacionada con la inflamación crónica. En los pacientes con sarcopenia, se observan niveles elevados de proteína C-reactiva (CRP) y citoquinas pro-inflamatorias, así como niveles disminuidos de citoquinas anti-inflamatorias, lo cual refleja condiciones de inflamación crónica. Los niveles de CRP e IL-5 se asocian negativamente con la masa magra corporal. Más aún, la acumulación intramuscular de lípidos también altera la función mitocondrial, inhibiendo la capacidad mitocondrial para llevar a cabo la β-oxidación e incrementando la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS), acompañados por un aumento de la secreción de citoquinas pro-inflamatorias como factor de necrosis tumoral (TNF)-α, IL-6 y resistina, lo cual contribuye al desarrollo y agravamiento de la resistencia  a la insulina sistémica. El incremento en los niveles de TNF-α en el hígado causa acumulación de lípidos vía activación de la síntesis de novo de lípidos.  El TNF-α también activa, directa o indirectamente, al factor nuclear kappa B, un factor de transcripción que promueve la expresión de numerosas citoquinas pro-inflamatorias, lo cual contribuye al catabolismo del músculo esquelético y al desarrollo de NAFLD.

   La vitamina D modula la función de múltiples órganos en los humanos y su deficiencia es un problema de salud que ocurre con el envejecimiento. Varios estudios han reportado que los niveles bajos de vitamina D están asociados con sarcopenia y que la vitamina D juega un rol importante en el crecimiento de la masa muscular y el mantenimiento de la función del músculo esquelético. El receptor nuclear de vitamina D ha sido identificado en el músculo esquelético humano y la combinación de la disminución de su expresión con el envejecimiento y la deficiencia de vitamina D pueden causar sarcopenia. Los individuos con sarcopenia pueden mostrar niveles bajos de vitamina D independientemente de los efectos del síndrome metabólico, la diabetes y la resistencia a la insulina. La vitamina D regula al alza al PPAR-α y la carnitina palmitoiltransferasa-1, los cuales están involucrados en la oxidación de ácidos grasos en el hígado, mientras regula a la baja la expresión de SREBP-1c, acetil coenzima A carboxilasa y sintetasa de ácidos grasos, las cuales median la lipogénesis. La deficiencia de vitamina D exacerba la NAFLD a través de la activación de receptores similares a Toll y causa resistencia a la insulina en el hígado y regulación al alza de la expresión de genes relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo en el hígado.

   La inactividad física ejerce un efecto catabólico en el tejido muscular debido a que los aminoácidos pierden su capacidad para estimular la síntesis de proteínas. Más aún, la atrofia muscular inducida por desuso involucra una disminución en el consumo de energía que causa incremento de la deposición de grasa, inflamación sistémica y resistencia a la insulina. Numerosas mioquinas son secretadas durante el ejercicio, y la actividad física resulta en disminución de la producción de citoquinas pro-inflamatorias e incremento de la producción de citoquinas anti-inflamatorias, hipertrofia muscular, regeneración muscular y captación de glucosa. A través de estos mecanismos, el ejercicio disminuye la esteatosis hepática aun sin pérdida de peso.

   El síndrome metabólico es una condición patológica que incluye obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia e hipertensión arterial. La pérdida de músculo esquelético y la acumulación de grasa intramuscular, lo cual induce alteraciones de la contracción muscular y anormalidades metabólicas, pueden estar asociadas con el síndrome metabólico a través de varios factores, incluyendo citoquinas pro-inflamatorias, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, resistencia a la insulina y carencia de actividad física. Varios estudios han establecido una relación entre sarcopenia y síndrome metabólico. Un meta-análisis con 35581 hombres de mediana edad y adultos mayores demostró una asociación positiva entre sarcopenia y síndrome metabólico y un estudio longitudinal con 14830 individuos examinados en un centro de salud demostró que la masa muscular relativamente baja es un factor causal para el desarrollo de síndrome metabólico y un incremento en la masa muscular puede tener un efecto preventivo contra el desarrollo de síndrome metabólico.

   Desde una perspectiva global, la NAFLD es la enfermedad metabólica de más rápido crecimiento en el hígado. La prevalencia mundial de NAFLD es estimada en 25%. La NAFLD comprende un amplio espectro de enfermedades metabólicas en el hígado, desde la simple esteatosis hasta la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y puede progresar a enfermedad hepática avanzada y carcinoma hepatocelular. Sin embargo, la consecuencia más común de la NAFLD está relacionada con la enfermedad cardiometabólica. Varios estudios han investigado la relación entre sarcopenia y NAFLD. Por ejemplo, un meta-análisis de cinco estudios transversales reporta que los pacientes con sarcopenia tienen 1,5 veces más riesgo de NAFLD que los pacientes sin sarcopenia. Otro meta-análisis de tres estudios transversales con 3226 sujetos encontró que la sarcopenia está asociada con NASH y fibrosis hepática avanzada. Un estudio longitudinal en una población general de 12624 sujetos demostró que la masa muscular relativamente baja es un factor causal en el desarrollo de NAFLD.

   En conclusión, el músculo esquelético es considerado un órgano endocrino y paracrino. Las proteínas secretadas por el músculo esquelético, referidas como mioquinas, median las interacciones entre masa muscular y otros órganos como hígado, tejido adiposo, páncreas, hueso y el sistema cardiovascular.  La sarcopenia se caracteriza por una progresiva y generalizada pérdida de masa y fuerza muscular. Muchos estudios han relacionado los mecanismos comunes que subyacen a la sarcopenia y la enfermedad metabólica, incluyendo resistencia a la insulina y obesidad. Recientemente, la masa muscular relativamente baja y su disminución con la edad han sido establecidas como factores de riesgo causales de síndrome metabólico y NAFLD. 

Fuente: Kim G, Kim JH (2020). Impact of skeletal muscle mass on metabolic health. Endocrinology and Metabolism 35: 1-6.

Acción metabólica de las neuronas Kiss1

En roedores, las neuronas Kiss1, productoras de kisspeptinas (Kp), están localizadas primariamente en el núcleo arqueado (Kiss1^ARC) y el núcleo anteroventral periventricular/núcleo periventricular (Kiss1^AVPV/PeN) del hipotálamo  y son reguladas diferencialmente por los esteroides sexuales. Las neuronas Kiss1^AVPN/PeN, las cuales son vestigiales en machos, juegan un rol mayor en el pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH) en las hembras en respuesta a la retroalimentación positiva del estradiol (E2) bajo el control del núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo.  Por el contrario, en respuesta a la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales, las neuronas Kiss1^ARC regulan la liberación tónica de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y LH, transmitiendo información acerca del medio hormonal y neuroendocrino (incluyendo señales metabólicas). En este contexto, la población neuronal Kiss1^ARC  co-expresa los neuropéptidos neuroquinina B (NKB) y dinorfina A (DynA),  y son llamadas neuronas KNDy, lo cual mantiene el pulso generador hipotalámico de GnRH, esencial para la función reproductiva. Más aún, las neuronas Kiss1^ARC son predominantemente glutamatergicas y tienen el potencial de liberar glutamato en neuronas vecinas en el ARC para regular el metabolismo y en neuronas Kiss1^AVPV/PeN para regular la fertilidad. Por otra parte, recientemente se ha identificado una población adicional de neuronas kiss1 en la parte posterodorsal de la amígdala medial (Kiss1^MePD) y varios estudios sugieren un rol importante de la señal Kiss1^MePD en la regulación del pulso generador de GnRH, además de roles potenciales en la conducta emocional y sexual, en el inicio de la pubertad y en la ovulación, al menos en ratones.

   La función reproductiva es costosa energéticamente y requiere un umbral de reservas energéticas, situaciones de balance energético negativo (por ejemplo, anorexia nervosa) o excesivos depósitos de energía (por ejemplo, obesidad, diabetes) pueden alterar el eje reproductivo. Las mujeres que sufren de desnutrición muestran amenorrea hipotalámica que se caracteriza por una baja secreción  de gonadotropinas (FSH y LH) e infertilidad, mientras las mujeres obesas muestran alto riesgo de complicaciones en el embarazo, anovulación e infertilidad, lo cual resulta por el incremento de la retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotropinas, debido a la conversión periférica de andrógenos en estrógenos. En esta línea, las mujeres que sufren de síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), muestran hiperactivación del eje gonadotrópico y frecuentemente obesidad; aunque la relación causal entre los fenotipos metabólicos y reproductivos de las pacientes con PCOS todavía no es completamente entendido. No obstante, está bien establecido que el desbalance energético tiene severas repercusiones en la función reproductiva. 

   Las neuronas Kiss1 son nodos críticos que integran señales metabólicas para ajustar la función reproductiva a los depósitos de energía. Varios estudios han caracterizado el efecto inhibidor que el estrés metabólico (por ejemplo, privación de alimentos) ejerce sobre la expresión del gen Kiss 1 (codifica a la proteína kisspeptina (Kp)), provocando la disminución en los niveles de LH y, por tanto, alteraciones reproductivas en roedores y primates, lo cual frecuentemente se manifiesta como retardo o ausencia del inicio de la pubertad e infertilidad. Las neuronas kiss1 son blancos directos de hormonas metabólicas periféricas (por ejemplo, leptina, insulina); sin embargo, la relevancia de las neuronas kiss1 como sitio de respuesta metabólica de primer orden es cuestionada porque la lesión de receptores de señales metabólicas (por ejemplo, receptores de leptina e insulina) no parece alterar las funciones reproductivas y metabólicas.  No obstante, una característica de las neuronas Kiss1^ARC es su capacidad para comunicarse directamente con neuronas en el ARC que regulan el hambre y la saciedad, lo cual sugiere la existencia de un asa metabólica-reproductiva bidireccional. Las neuronas anorexigénicas proopiomelanocortina (POMC) y las neuronas orexigénicas péptido relacionado con el agouti (AgRP9/neuropéptido Y (NPY) son fundamentales para regular el balance energético y también juegan un rol crítico en la regulación de la fertilidad. Por una parte, la POMC, un polipéptido precursor, es expresada en el ARC, el núcleo del tracto solitario (NTS) del tallo cerebral y la hipófisis. La POMC genera varios péptidos activos biológicamente diferentes, incluyendo hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH), la cual maneja la saciedad e incrementa el gasto de energía a través de su unión selectiva a los receptores melanocortina, MC3R y MC4R, con el MC4R como el receptor primario que media la acción metabólica de las melanocortinas. Por otra parte, el AgRP se une selectivamente a MC4R para prevenir el efecto anorexigénico de la α-MSH, mientras el NPY se une preferencialmente a receptores Y1 e Y5 para inducir sus efectos orexigénicos.

   Las neuronas POMC y AgRP también han sido estudiadas por sus roles en la regulación de la fertilidad. En mujeres y ratones hembras, la deficiencia de MC4R está asociada con desórdenes reproductivos relacionados con retardo en el inicio de la pubertad, ciclos ováricos irregulares y reducción de desarrollo del cuerpo lúteo en ovarios, mientras la  activación de MC4R estimula su libido. En machos, el MC4R no parece estar involucrado en la gametogénesis o la esteroidogénesis gonadal; pero, está involucrado en la función eréctil  y la conducta sexual. 50% de las neuronas GnRH, localizadas principalmente en el área preóptica (POA) medial, expresan MC4R y 70% de estas células son excitadas por α-MSH a través de receptores MC3R y MC4R. Sin embargo, la mayoría de las acciones melanocortina sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) parecen ser mediadas por neuronas kiss1. Esto se basa en el hecho que: (1) las neuronas Kiss1 reciben proyecciones directas de fibras α-MSH; (2) la expresión de mARN en neuronas  Kiss1 disminuye en el ARC de ratones hembras puberales sometidas a inhibición crónica de MC3R/MC4R; (3) la acción estimuladora de las melanocortinas sobre el eje HHG es bloqueada en ratones con deficiencia de la señal Kp. Estos resultados están en línea con la presencia de MC4R en un subgrupo de neuronas Kiss1, lo cual sugiere una regulación directa de las neuronas Kiss1 por melanocortinas.

   La regulación directa de neuronas Kiss1 por AgRP también ha sido descrita, al menos, a través de impulsos inhibidores GABAergicos postsinápticos. La relevancia de esta ruta reguladora es evidenciada por estudios con modelos de ratones con deficiencia de leptina, los cuales exhiben un fenotipo infértil  derivado de un incremento en la actividad de las neuronas AgRP y la consiguiente reversión del fenotipo infértil después de la ablación de las neuronas AgRP. Mientras las conexiones directas de neuronas AgRP a neuronas Kiss1han sido demostradas, no hay evidencia de interacción directa entre neuronas AgRP y neuronas GnRH, lo cual sugiere que en condiciones de balance energético negativo, la acción inhibidora sobre el eje HHG ejercida por las neuronas AgRP ocurre a nivel de las neuronas Kiss1; enfatizando el rol crítico de las neuronas Kiss1 en mediar la transmisión de señales metabólicas en el eje reproductivo. En suma, estos datos sugieren que la regulación metabólica de la fertilidad por las neuronas POMC y AgRP ocurre principalmente a través de su acción sobre las neuronas Kiss1^ARC, las cuales actúan como guardianes en la regulación metabólica de la actividad reproductiva.

   Los estudios recientes han demostrado que la ausencia de la señal Kp (ratones Kiss1rKO) resulta en aumento de peso corporal de una manera sexo-dependiente y que este efecto es parcialmente independiente de la presencia de esteroides sexuales circulantes. Las hembras adultas Kiss1rKO, pero no los machos, muestran disminución de la ingesta de alimentos pero alto peso corporal como consecuencia de la reducción del gasto energético y la actividad locomotora, así como también alteración de la homeostasis de la glucosa y elevados niveles plasmáticos de leptina. Estas alteraciones metabólicas fueron restauradas en hembras, pero no en machos, en modelos de ratones de reinserción selectiva de Kiss1r solamente en neuronas GnRH, lo cual previene cualquier cambio en el peso corporal de cualquier sexo durante la adultez, pero retiene los cambios en el peso corporal en ratones Kiss1rKO prepuberales y adultos jóvenes. Esto indica que un gran componente del fenotipo observado en los ratones Kiss1rKO adultos es dependiente de esteroides sexuales. Sin embargo, estos ratones aun muestran incremento en la resistencia a la insulina a cualquier edad en comparación con los controles, lo cual sugiere la existencia de un mecanismo dependiente de Kp en la homeostasis de la glucosa.

   El rol activo de las neuronas Kiss1 en el control del balance energético ha sido demostrado en estudios con roedores. Este efecto es parcialmente indirecto a través de la regulación de los niveles circulantes de esteroides sexuales, y parcialmente directo a través de la acción de la Kp y co-transmisores adicionales. Sin embargo, si esta acción directa es mediada por el control de la ingesta de alimentos (acción anorexigénica), incremento del gasto de energía, o ambos, todavía es materia de debate. No obstante, esta acción de la Kp (y/o co-transmisores) como señales de saciedad mientras estimulan el eje reproductivo  está en línea con la acción clásica de las señales de saciedad, por ejemplo, melanocortinas y NUCB2/nesfatina-1.

   Los efectos anorexigénicos de la Kp fueron descritos inicialmente en ratones. La administración central de Kp durante el ciclo de luz, suprime significativamente la ingesta de alimentos. Sin embargo, este efecto solamente está presente en ratones que no ingieren alimento durante la noche, los cuales exhiben disminución de la frecuencia de comidas durante la realimentación. La misma dosis de Kp es inefectiva para alterar la ingesta de alimentos en animales alimentados ad libitum. Estos datos revelan un rol potencialmente anorexigénico de la Kp en ratones con balance energético negativo. Por otra parte, la Kp no parece tener una acción anorexigénica en humanos, la infusión de Kp en hombres sin ingerir alimento durante la noche no altera el apetito. En contraste con estos estudios, un estudio reciente en ratones sugiere que las inyecciones i.p. de Kp en animales alimentados ad libitum suprime la ingesta de alimentos en las primeras cuatro horas después de la administración de Kp, un efecto que se mantiene por 24 horas. Mientras la evidencia sobre las acciones metabólicas de la Kp es contradictoria,  la contribución de los co-transmisores liberados por las neuronas Kiss1 como glutamato o NKB puede aumentar el rol metabólico de las neuronas Kiss1.

   Las neuronas Kiss1^ARC se proyectan a una variedad de núcleos cerebrales incluyendo centros metabólicos centrales conocidos por regular la ingesta de alimentos, el peso corporal y la termogénesis: núcleo preóptico medial (MePO), núcleo del lecho de la estría terminal (BnST), núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), hipotálamo dorsomedial (HDM) e hipotálamo lateral. Un número significativo de estas proyecciones de las neuronas Kiss1^ARC tiene como blanco  al mismo ARC donde están localizadas las neuronas del hambre (AgRP) y la saciedad (POMC). En este contexto, los estudios iniciales apoyan la idea que las neuronas Kiss1^ARC contactan directamente con las neuronas POMC y AgRP vecinas. Primero, la Kp pueden modular la actividad de las neuronas POMC basadas en el hecho que (1) las neuronas POMC expresan Kiss1R, (2) las Kp son capaces de excitar a las neuronas POMC a través de la activación del intercambiador sodio/calcio, (3) la Kp incrementa la expresión de Pomc en el ARC. Segundo, además de los impulsos Kp, las neuronas AgRP y POMC reciben impulsos glutamatérgicos directos  de las neuronas Kiss1^ARC que las regulan diferencialmente  de una manera dependiente de esteroides sexuales a través de la activación de distintos receptores metabotrópicos de glutamato. Estos datos apoyan una acción directa de las neuronas Kiss1 en  la regulación de centros metabólicos centrales esenciales. Sin embargo, el efecto inductor de saciedad de la activación de neuronas POMC es considerablemente lento y usualmente requiere 24 a 48 horas para inhibir la ingesta de alimento (a través de la acción de la α-MSH sobre MC4R). En varios estudios sobre la acción anorexigénica de la Kp, el efecto se observó una hora después de la administración, lo cual sugiere que el efecto anorexigénico no es mediado a través de la activación de las neuronas POMC y se puede inferir que la Kp actúa sobre otras neuronas que inducen saciedad como un mecanismo indirecto para suprimir la ingesta de alimento. No obstante, el potencial efecto anorexigénico de la Kp a través de las neuronas POMC no puede ser descartado definitivamente.

   El glutamato ha sido descrito como el mediador del efecto (excitación) que las neuronas Kiss1^ARC ejercen sobre las neuronas POMC y para inhibir selectivamente las neuronas AgRP, lo cual apoya fuertemente un componente glutamatérgico en el fenotipo de modelo de ratón con neuronas Kiss1^ARC silenciadas. Más aún, la acción glutamatérgica de las neuronas Kiss1 sobre las neuronas POMC y AgRP vecinas es dependiente de hormonas gonadales y es aumentada por E2 en las hembras.

   Mientras la demostración de una acción de la Kp sobre la ingesta de alimentos no ha sido consistente en los diferentes modelos experimentales, una característica crítica de estos modelos, que incluyen la deficiencia de la señal Kp (Kiss1RKO) o el silenciamiento de las neuronas Kiss1^ARC, es una disminución en el gasto de energía. En ambos casos, los ratones son menos activos físicamente, lo cual puede contribuir a la pérdida de masa magra y al incremento en grasa corporal. Mientras esto es un mecanismo posible, no se puede excluir un rol directo de las neuronas Kiss1^ARC en la regulación del gasto de energía a través de la acción sobre núcleos centrales involucrados en este proceso metabólico, por ejemplo, MePO, NPV, HDM y NTS, los cuales reciben proyecciones de las neuronas Kiss1^ARC.

   El concepto que la Kp puede controlar el gasto energético es apoyado por la identificación de Kiss1r en el tejido adiposo marrón (TAM), crítico para la regulación del gasto de energía a través de la inducción de la termogénesis, y la disminución en la activación del TAM que se observa en ratones hembras obesas Kiss1rKO. Bajo la influencia de ritmos circadianos, las neuronas Kiss1^ARC pueden participar en la regulación del gasto de energía a través de la acción directa sobre el TAM. Sin embargo, la complejidad del rol metabólico de la Kp es evidenciada por el hecho que la remoción de la señal Kp del TAM incrementa la tasa metabólica y la temperatura corporal, lo cual sugiere que la obesidad de  ratones hembras Kiss1rKO o neuronas Kiss1^ARC silenciadas no se debe a la acción directa de la señal Kp sobre el TAM, sino que es consecuencia de alteraciones  de la señal Kp en núcleos desconocidos  involucrados en la regulación del gasto de  energía. Las neuronas Kiss1^ARC también pueden participar en la regulación del gasto de energía   a través de acciones indirectas sobre neuronas POMC en el ARC, las cuales se proyectan a neuronas que expresan MC4R en núcleos desconocidos para regular la termogénesis vía activación del TAM.

   La homeostasis de la glucosa es mantenida por el balance de la secreción de insulina y glucagón para controlar los niveles sanguíneos de glucosa. Varios estudios han documentado que los ratones que carecen de la señal Kp presentan alteración de la tolerancia a la glucosa que no deriva exclusivamente del incremento de peso corporal. Ratones hembras Kiss1rKO alimentadas ad libitum o con dieta rica en grasas presentan una significativa  intolerancia a la glucosa después de una prueba de tolerancia a la glucosa. Este efecto es dependiente de edad y sexualmente dimórfico. Más aún, este efecto es exacerbado en ausencia de esteroides sexuales, la intolerancia a la glucosa en ausencia de Kp es mejorada después de la restauración selectiva de Kiss1r en las neuronas GnRH que normaliza los niveles circulantes de esteroides sexuales. Otros estudios aportan  evidencia adicional que apoya un rol de la señal Kp en la función pancreática: (1) la presencia de Kiss1 y Kiss1r en células  α y β de los islotes pancreáticos, (2) la exposición in vitro a Kp de islotes pancreáticos de mono y humano estimula la secreción de insulina inducida por glucosa. Además de las acciones periféricas, también es posible un efecto central de la señal Kp en la homeostasis de la glucosa, pues las neuronas Kiss1 co-expresan receptores de insulina.

   En conclusión, los mecanismos neuroendocrinos que regulan la función reproductiva y el balance energético están recíprocamente relacionados.  Las neuronas Kiss1^ARC son blancos directos de factores metabólicos centrales y periféricos, los cuales forman un elemento regulador esencial del eje HHG. Por otra parte, las neuronas Kiss1^ARC controlan activamente la función metabólica a través, al menos, de conexiones directas con neuronas AgRP y POMC en el ARC, aunque no se descartan acciones adicionales en otras redes neuronales que regulan el balance energético, en vista de las proyecciones de las neuronas Kiss1 en el cerebro. En este contexto, el efecto anorexigénico de las neuronas Kiss1 puede ser mediado por: (1) proyecciones directas a las neuronas del NPV, (2) estimulación directa de las neuronas POMC las cuales, a su vez, (3) inhiben la ingesta de alimentos a nivel del NPV y/o (4) a través de acciones indirectas sobre otros sistemas neuronales involucrados en la saciedad. Sin embargo, la naturaleza del mecanismo predominante que subyace al rol metabólico de las neuronas Kiss1 es materia de debate. Mientras algunos estudios sugieren un efecto sobre la ingesta de alimentos, datos negativos han sido descritos en varias especies, incluyendo al humano, lo cual ha dado lugar a la especulación que este efecto es altamente dependiente de edad, sexo y medio hormonal.

Fuente: Talbi R, Navarro VM (2020). Novel insights into the metabolic action of kiss1 neurons. Endocrine Connections 9: R124-R133.

Reguladores de la mineralización ósea

El hueso tiene numerosas funciones incluyendo protección de órganos, homeostasis de calcio y fosforo y facilitación del movimiento. La composición del hueso comprende: (1) constituyentes orgánicos incluyendo proteínas colágenas (principalmente colágeno tipo 1) y proteínas no colágenas (osteocalcina, osteonectina, osteopontina (OPN) y sialoproteína del hueso (BSP)); (2) constituyentes no orgánicos incluyendo hidroxiapatita (HA), minerales y agua. En el hueso, una gran población de células (osteocitos) está en la matriz mineralizada. Las propiedades del hueso son una función de las proporciones relativas de estos constituyentes y de su estructura. El mantenimiento de la calidad del hueso es crítica para facilitar su función. Para asegurar esto, hay remodelación de la matriz ósea a lo largo de la vida  que involucra la función coordinada de dos tipos de células, los osteoblastos que forman hueso y los osteoclastos que resorben hueso. Durante la formación de hueso, los osteoblastos secretan una matriz extracelular (MEC) que contiene una variedad de proteínas colágenas y no colágenas que posteriormente se mineralizan. La mineralización controlada de este osteoide es crítica en las funciones especializadas del hueso.

   La formación de hueso y la resorción ósea son energéticamente costosas. Esto ha dado lugar a una hipótesis donde el metabolismo energético y la formación de hueso se regulan entre sí en un asa de retroalimentación. Un estudio reciente reporta el descubrimiento de la osteocalcina, una hormona secretada  específicamente por los osteoblastos para promover la sensibilidad a la insulina como evidencia del rol metabólico del hueso. Otros estudios reportan varios roles de los reguladores claves de la mineralización de la  MEC en procesos fisiológicos y patológicos.

   La mineralización del hueso depende de las concentraciones óptimas de calcio (Ca²⁺) y fosfato inorgánico (P_i), y los mecanismos precisos por los cuales el mineral que es embebido en las fibras de colágeno de la MEC es finamente regulado. Las sustancias reguladoras incluyen iones magnesio, carbonato, proteoglucanos, polifosfatos, moléculas polifosforadas, ligandos unidos a integrinas, glucoproteínas y proteínas no colágenas (incluyendo OPN, BSP, dentina sialofosfoproteínas y fosfoglucoproteínas de la matriz extracelular. Los mecanismos responsables del inicio de la mineralización de la matriz no son entendidos completamente. Algunos investigadores proponen que el templete de colágeno I extracelular preformado media la nucleación mineral. Otros investigadores proponen que las vesículas de la matriz (VM) controlan la acumulación localizada de Ca²⁺ y P_i. Las VM son pequeñas partículas (100-300 nm de diámetro) unidas a la membrana celular liberadas por osteoblastos y condrocitos que proporcionan un ambiente protegido localmente en el cual se acumula Ca²⁺ y P_i en un estado amorfo, un proceso que es regulado por una compleja red de rutas.

   Los reguladores hormonales sistémicos de la mineralización de la MEC incluyen 1,25-dihidroxivitamina D3, factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y hormona paratiroidea (PTH). Estos reguladores controlan el balance de Ca²⁺ y P_i a través de acciones en intestino y riñón para asegurar la disponibilidad de Ca²⁺ y P_i  para la formación de HA en el hueso. El proceso de mineralización también es mediado por varios inhibidores, particularmente pirofosfato inorgánico (PP_i). El PP_i inhibe el crecimiento, la disolución y la formación de cristales de HA que contienen P_i y Ca²⁺. Por tanto, no es sorprendente que existan muchas proteínas en el hueso para asegurar el mantenimiento de una relación P_i/PP_i favorable para la mineralización. Esto puede ser entendido como una serie de rutas altamente reguladas para mantener la homeostasis mineral y evitar patologías.

   La ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa-1 (ENPP1: EC 3.6.1.9) inhibe la mineralización mediante la generación extracelular de PP_i vía hidrólisis de ATP. La ANK, codificada por el gen anquilosis (Ank en ratones), facilita el transporte de PP_i intracelular al medio extracelular. La deficiencia de ENPP1 o ANK provoca una disrupción de la relación PP_i/P_i que resulta en mineralización patológica en humanos. Los ratones con una mutación en el locus Ank y por consiguiente con ANK no funcional, muestran un fenotipo reflexivo de los ratones Enpp1^-/- con anquilosis en las articulaciones y concomitantemente niveles disminuidos de PP_i. Por el contrario, la fosfatasa alcalina tejido-no específica (TNAP: EC 3.1.3.1), la cual está anclada en la membrana celular de  osteoblastos, condrocitos y VM hidroliza PP_i para remover este inhibidor y generar P_i  y así promover la formación de HA. La importancia de la TNAP para la mineralización  del esqueleto es demostrada en condiciones donde mutaciones inactivantes están presentes en el gen que codifica a la TNAP. La hipofosfatasia está asociada con disminución de la función enzimática y niveles aumentados que PPi, lo cual resulta en raquitismo, osteomalacia y dientes hipomineralizados. Los ratones Apk2 knockout presentan elevados niveles de PPi urinario y las anormalidades de la mineralización ósea que se observan en los pacientes con hipofosfatasia. La TNAP también regula la calcificación ectópica. El incremento en la actividad TNAP en los vasos sanguíneos está asociada con calcificación vascular medial, rigidez vascular e insuficiencia cardiaca.

   La fosfatasa orfan 1 (PHOSPHO1; EC: 3.1.3.7.5) es responsable de la generación de P_i para facilitar la mineralización del esqueleto a través de su actividad fosfatasa altamente específica. La PHOSPHO1, presente en la luz de las VM, exhibe alta especificidad por fosfocolina (PCho) y fosfoetanolamina (PEA), la cual  es degradada para generar P_i intravesicular. Adicionalmente, el co-transportador sodio/fosfato tipo III (Pit₁) es responsable del transporte de P_i en la VM, mientras la anexina 5 es responsable del transporte de Ca²⁺ en la VM.

   La enzima ENPP1 es reconocida como un factor patogénico de resistencia a la insulina (RI), una característica de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2).  Los niveles de expresión de ENPP1 son elevados en músculo esquelético y tejido adiposo de humanos con RI. Más aún, la sobre expresión de ENPP1 afecta negativamente la acción del receptor de insulina en tejidos periféricos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, lo cual resulta en disminución de la respuesta a la insulina. Por otra parte, la ablación de Enpp1 en ratones (Enpp1^-/-) resulta en pronunciada resistencia a la obesidad y la RI cuando los animales son alimentados con dieta rica en grasas. Como el hígado es la fuente primaria del PP_i circulante es posible que tenga un rol crítico en el efecto de la ENPP1 sobre la RI, aunque hasta el presente se conoce poco sobre los mecanismos precisos involucrados.

   La ANK (codificada por el gen ANKH (Ank en ratones)), es una proteína que facilita el movimiento de PPi a través de la membrana plasmática desde el citoplasma a la MEC. Una vez que ENPP1 ha sido establecido como gen candidato para fenotipos de obesidad, la comunidad científica ha dirigido su atención hacia los “socios funcionales” de  ENPP1, lo cual incluye a la ANK. En este contexto, un estudio reciente ha demostrado que ANKH está asociado con el peso corporal y el índice de masa corporal (IMC). El análisis genético reveló que los polimorfismos en ANKH  están asociados con el IMC y los niveles plasmáticos de leptina, lo cual sugiere que ANKH puede tener un efecto generalizado sobre la fisiología del tejido adiposo. Estos datos apoyan el concepto que la ANK tiene un rol crítico en la compleja red que conecta hueso, tejido adiposo y metabolismo de P_i.

   La PHOSPHO1, además de su rol en la biomineralización de cartílagos, dientes y huesos, tiene roles fisiológicos como una PCho/PEA fosfatasa en otros sistemas del cuerpo. Por ejemplo, durante la eritropoyesis, los eritroblastos inmaduros terminan su diferenciación mediante adaptaciones fenotípicas y transcriptómicas y la PHOSPHO1 es regulada al alza durante este proceso. La PHOSPHO1 es crítica para la diferenciación apropiada de eritroblastos a través de su rol en el metabolismo de PCho. Otros estudios han encontrado asociaciones entre PHOSPHO1 y desórdenes del metabolismo de lípidos.  El incremento en la metilación de locus en el gen PHOSPHO1 está asociada con riesgo de DMT2, un fenómeno que puede ser usado como biomarcador de la enfermedad. Más aún, el incremento en la metilación de PHOSPHO1 está relacionado con un aumento de lipoproteínas de alta densidad en suero. Aunque los mecanismos específicos son aún desconocidos, mucha evidencia sugiere que la PHOSPHO1 es crítica para el metabolismo de lípidos en la salud y la enfermedad. 

   Un estudio reciente reporta que la TNAP regula la neurogénesis en adultos, lo cual sugiere un rol crítico para función neuronal. Este hallazgo, demuestra que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tienen un incremento en la actividad de la TNAP en el hipocampo asociado con un aumento de muerte neuronal. Más aún, la TNAP es aceptada como un regulador de la señal purinérgica, hidrolizando ATP y ADP para generar AMP. El rol de la señal purinérgica en el hueso fue identificado en 1991 siguiendo la observación que el ATP extracelular es importante para la función de los osteoblastos y puede incrementar el calcio intracelular. La señal purinérgica también es importante en la regulación de la inflamación, donde la conversión enzimática a AMP ayuda en la inducción de la respuesta anti-inflamatoria vía receptor de adenina. Dado que la ENPP1, otro regulador crítico de la señal purinérgica, exhibe roles notables en el hueso y el metabolismo energético, es posible especular que la TNAP también juega un rol regulador en el metabolismo energético global. Sin embargo, el soporte de la literatura en esto es escaso. Un estudio en pacientes no diabéticos con hiperinsulinemia y RI asociada reporta niveles aumentados de actividad TNAP en suero.

   Las características morfológicas y bioquímicas de la obesidad han sido asociadas con polimorfismos en el gen TNAP. Las investigaciones in vitro reflejan estas asociaciones, donde la expresión de TNAP es alta en cultivos de células similares a osteoblastos en presencia de niveles elevados de glucosa e insulina. Los modelos ratas con diabetes muestran disminución de la actividad TNAP en el cerebro, indicando un rol neurológico de la TNAP. Esto apoya la noción que la TNAP es importante para la funcionalidad del cerebro (neuronal) y que la TNAP juega roles multi-factoriales en el cuerpo.

   El ligando del receptor activador de NF-κB (RANKL) es responsable de la activación y formación de osteoclastos a través de su unión al receptor RANK, mientras la osteoprotegrina (OPS) inhibe la osteoclastogénesis. La administración de anticuerpos neutralizantes contra RANKL (Denosumab) resulta en una mejoría de la fuerza muscular en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis debido a la inhibición de la actividad y formación de osteoclastos. El RANK regula la homeostasis de la glucosa. En ratones, la inhibición de la actividad de RANK específicamente en el hígado previene la intolerancia a la glucosa inducida por dieta. Por otra parte, la estimulación de la ruta NFκB en células hepáticas expuestas a RANKL resulta en un incremento en la expresión de genes pro-inflamatorios, un fenómeno asociado con RI en el hígado y alteraciones de la homeostasis la glucosa. Las investigaciones recientes revelan que el RANKL puede ser usado como un predictor de riesgo de DMT2. Estos estudios revelan que el incremento en la expresión de RANK aumenta la activación de NFκB y por tanto aumenta las rutas de señalización de inflamación tanto hepática como sistémica.

   La hormona FGF23 es uno de los tres FGF endocrinos, que también incluye a FGF19 y FGF21. El FGF23 es secretado por osteoblastos y osteocitos y juega un rol crítico en la homeostasis mineral. El FGF23 es una fosfotonina y su rol clásico es promover fosfaturia incrementando la excreción de P_i vía renal. La señal FGF23 se lleva a cabo a través de la unión al complejo formado por  el receptor FGFR1 y la proteína kloto, la cual  puede estar unida a la membrana celular o circulante en la forma soluble. Esta acción promueve la señal Ras/proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) y los cambios subsiguientes en la expresión de genes tejido-específica, incluyendo la regulación a la baja de PTH y la expresión del transportador de fosfato dependiente de sodio (NaPi2a). El aumento de la señal en varios tipos de células incluyendo hepatocitos, células inmunes (macrófagos y neutrófilos) y células cardíacas (miocitos y fibroblastos) ha sido asociado con patologías como hipertrofia ventricular izquierda, insuficiencia cardiaca, DMT2 y enfermedad renal crónica. En estos escenarios patológicos, la señal FGF23 a través del complejo FGFR1 de una manera dependiente de kloto es una ruta menor. La señal independiente de kloto ocurre primariamente a través del FGFR4 e induce la cascada de señalización calcineurina/factor nuclear de células T activadas (NFAT). Esta señal patológica es debida a un aumento de FGF23 plasmático y la concomitante disminución de kloto.

   En conclusión, los reguladores de la mineralización de la MEC son claves para la formación y el mantenimiento del esqueleto, y sus roles se extienden a funciones cruciales de otros sistemas. Varios estudios reportan que los reguladores de la mineralización están asociados con una variedad de condiciones incluyendo regulación del metabolismo, RI, salud cardiovascular y DMT2. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos a través de los cuales los reguladores de la mineralización ósea ejercen sus efectos sistémicos y en tejidos específicos, son más complicados y variados que lo que se pensaba inicialmente. Es evidente que los reguladores de la mineralización ósea (factores endocrinos, fosfatasas y fosfodiesterasas) ejercen efectos sistémicos y están involucrados en una variedad de condiciones fisiológicas y patológicas.

Fuente: Roberts F et al (2020). Beyond mineralisation: metabolic functions for matrix mineralisation regulators. Journal of Endocrinology 245: R11-R22.

Glucocorticoides y envejecimiento cardíaco

El envejecimiento se caracteriza por un gradual declive en todas las funciones fisiológicas, una disminución en los mecanismos de reparación, senescencia y eventualmente la muerte. El sistema endocrino es una compleja red que regula virtualmente todos los procesos biológicos del organismo, incluyendo desarrollo, crecimiento, reproducción, metabolismo, presión arterial y respuesta a estresores. El envejecimiento provoca alteraciones significativas en el sistema endocrino y el desbalance en las funciones endocrinas también afecta al proceso de envejecimiento. Por ejemplo, los patrones de secreción de las hormonas producidas por el eje hipotálamo-hipófisis son alterados en adultos mayores así como también la sensibilidad a las hormonas por sus órganos blancos. Por otra parte, el desbalance en la producción de hormonas o las alteraciones en sus asas de retroalimentación negativa acelera el proceso de envejecimiento causando disturbios en el metabolismo, la función cardiovascular y la cognición.

   El envejecimiento está estrechamente  asociado con alteraciones en la función cardiovascular. Los cambios estructurales y funcionales en el corazón y los vasos sanguíneos durante el envejecimiento se caracterizan por rigidez vascular, aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo, hipertrofia, fibrosis, cambios en la frecuencia cardiaca máxima y alteraciones en la función diastólica del corazón. Los cambios cardiacos relacionados con la edad resultan a partir de alteraciones moleculares en la expresión y función de proteínas involucradas en el mantenimiento de la estructura, la supervivencia, el manejo del calcio, el balance redox y el metabolismo de los cardiomiocitos. Adicionalmente, los cambios en el perfil de células intersticiales cardíacas, incluyendo células endoteliales y fibroblastos, contribuyen a los cambios fenotípicos del corazón envejecido. Aunque estas alteraciones no necesariamente son de naturaleza patológica por sí mismas, incrementan el riesgo de daño cardíaco e insuficiencia cardíaca en la población de adultos mayores. Hay varios factores que exacerban el efecto del envejecimiento y hacen al “corazón viejo” más susceptible de fallar. Por ejemplo, las alteraciones asociadas con el envejecimiento en  rutas inflamatorias y fibrogénicas son exacerbadas  por desbalances metabólicos, los cuales están relacionados con una disminución en la función endocrina.

   La relación entre sistema endocrino, envejecimiento y sistema cardiovascular ha sido ilustrada por el aumento en la incidencia de complicaciones cardiovasculares asociadas con la disminución en la producción de hormonas gonadales.  El riesgo de enfermedad cardíaca en mujeres postmenopáusicas es significativamente mayor que en mujeres más jóvenes. Los estudios sugieren que el incremento en el riesgo de enfermedad cardíaca en mujeres postmenopáusicas está asociado con una disminución en la producción de hormonas ováricas (estrógenos y progesterona). La disminución de la función ovárica se correlaciona con una elevación de las concentraciones plasmáticas de lípidos aterogénicos (lipoproteínas de baja densidad y colesterol total) y una disminución en los niveles de lípidos cardioprotectores (proteínas de alta densidad). En hombres, una disminución en la producción de andrógenos durante el envejecimiento ha sido asociada con mayor riesgo cardiovascular debido a incrementos en la masa grasa y el desarrollo de resistencia a la insulina. Clínicamente, la disminución relacionada con la edad en las hormonas sexuales ha sido considerada una de las asociaciones más significativas entre los sistemas endocrino y cardiovascular. Sin embargo, el envejecimiento influye en otros sistemas endocrinos y estas alteraciones endocrinas, a su vez, influyen en el proceso de envejecimiento. Por ejemplo, con el envejecimiento, la homeostasis de la glucosa es alterada, lo cual incrementa el riesgo de complicaciones metabólicas como diabetes tipo 2 que eleva significativamente el riesgo de enfermedad vascular y cardíaca en la población de adultos mayores. Adicionalmente, el envejecimiento provoca cambios en los niveles de  hormona de crecimiento (HC) y  factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1). Las alteraciones en HC e IGF-1 tienen efectos sobre la composición del cuerpo, la fuerza muscular, la densidad ósea y el metabolismo de lípidos, lo cual a su vez contribuye al deterioro de la función cardiaca.

   Los glucocorticoides (GC, cortisol en humanos, corticosterona en roedores) son hormonas esteroides producidos por la zona fasciculada de la corteza adrenal de una manera circadiana y en respuesta al estrés. La secreción de GC es regulada por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. La exposición a cambios en el ciclo diario (ritmo circadiano) y/o estresores físicos, psicológicos y ambientales estimula las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo para la liberación de hormona estimulante de corticotropina (CRH) en la eminencia media en el plexo capilar del sistema porta hipotálamo-hipófisis. La CRH es transportada vía sanguínea al lóbulo anterior de la hipófisis, donde estimula la producción y secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por las células corticotropas. Una vez en la circulación, la ACTH se une a sus receptores (receptores melanocortina 2, MC2R), los cuales son receptores acoplados a proteína G localizados en la membrana plasmática de las células de la corteza adrenal. La unión de la ACTH a los MC2R provoca la activación de la adenil ciclasa y la producción de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP dispara la activación de la proteína quinasa A (PKA), la cual fosforila a la proteína de unión a los elementos de respuesta a cAMP (CREB), la cual promueve la expresión de genes esteroidogénicos (miembro B de la subfamilia 11 de la familia de Citocromo p450, CYP11B2, y proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda, StAR) que provoca el transporte del colesterol (importado de la sangre en las células corticales vía receptor tipo B clase 1 SARB1) a la mitocondria, donde se lleva a cabo la síntesis de GC (esteroidogénesis) por la acción de enzimas mitocondriales y del  retículo endoplásmico liso.

   Los GC liberados por la corteza adrenal se unen a proteínas plasmáticas, en particular globulinas ligadoras de corticoesteroides (CBG). Aproximadamente 80% de los GC circulantes están unidos a CBG. Los GC son liberados de su unión a proteínas por la acción de las elastasas  de los neutrófilos en los sitios de inflamación. Los GC libres difunden a través de la membrana celular. Los niveles celulares de GC son controlados por dos enzimas que trabajan de manera opuesta: 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2) oxida cortisol en el metabolito inactivo cortisona mientras la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1) convierte cortisona en cortisol. Una vez en el interior de la célula, los GC se unen a su receptor, el receptor glucocorticoide (GR, NR3C1). El GR es miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligando y es expresado por todas las células nucleadas del cuerpo. Los GC también se unen al receptor mineralocorticoide (MR, NR3C2), el cual tiene una distribución celular más restringida que el GR. En la mayoría de los tipos de células, debido a la acción de la 11βHSD2, el MR es activado principalmente por la aldosterona. Sin embargo, la ocupación de MR por GC puede ocurrir en algunos tejidos, como el corazón, que son deficientes en 11βHSD2. En el caso de un estresor agudo, el incremento en los niveles de GC y su señal vía GR es beneficiosa y ayuda a restaurar la homeostasis modulando la  respuesta inmune, el metabolismo y la función cardiovascular. Sin embargo, la exposición a estrés crónico o desbalances en la síntesis y secreción de GC (enfermedad de Cushing o enfermedad de Addison) provoca patologías que van desde desórdenes inmunes hasta complicaciones metabólicas o cardiovasculares. Por tanto, en condiciones fisiológicas normales, los niveles de GC son finamente regulados por un asa de retroalimentación negativa a nivel de hipotálamo e hipófisis, la disponibilidad de CBG en la circulación sanguínea y en los tejidos blancos por la acción de 11βHSD1 y 11βHSD2.

   Dependiendo del contexto, los GC pueden ejercer efectos protectores y perjudiciales en el cuerpo. Un incremento agudo de GC en respuesta al estrés es crítico para mantener la homeostasis y la alostasis (supervivencia). Sin embargo, el desbalance en los patrones de secreción y los niveles de GC debido a administración exógena (aumento de niveles de GC) o estados patológicos (sobre producción o deficiencia de GC) puede provocar o acelerar enfermedades, incluyendo complicaciones metabólicas y cardiovasculares, las cuales son comunes en el envejecimiento. Durante el proceso de envejecimiento, los patrones de secreción de GC experimentan varias modificaciones que se caracterizan por alteraciones en su perfil circadiano. Mientras el cortisol aumenta tempranamente durante el día en los jóvenes, un aplanamiento en el ritmo de GC se observa en una subpoblación de adultos mayores, particularmente en aquellos que sufren enfermedad crónica, incluyendo alteraciones cognitivas como enfermedad de Alzheimer. Esta desregulación en el ritmo natural de GC es atribuida a una reducción en la sensibilidad del eje HHA al control por  retroalimentación negativa debida al aumento en el nivel de GC. Sin embargo, no hay una relación causa-efecto establecida entre desregulación del eje HHA y alteraciones cognitivas, demencia, depresión, ansiedad, así como también incremento en el riesgo de enfermedad de Alzheimer, diabetes e hipertensión arterial en la vejez.

   El GR es codificado por el gen NR3C1 localizado en el cromosoma 5 (5q31) en humanos y cromosoma 18 en ratones. El gen GR está compuesto por nueve exones y tres dominios comprenden la proteína GR: (1) un dominio de transactivación amino terminal (NTD) codificado por el exón 2, el cual media algunas interacciones con correguladores y la maquinaria transcripcional; (2) un dominio de unión a ADN (DBD) codificado por los exones 3 y 4, los cuales contienen dos dominios en dedo de zinc en interacciones genómicas; (3) un dominio de unión a ligando (LBD) codificado por los exones 5-9, que contiene una región hidrofóbica para unión del GC y una función de activación (AF2) que interactúa con correguladores transcripcionales. Los dominios DBD y LBD están separados por una región conocida como la región bisagra que está involucrada en la dimerización del receptor. Adicionalmente, hay dos señales de localización nuclear, LN1 y LN2, localizadas en la unión DBD/región bisagra y en LBD, respectivamente. Aunque solamente un gen codifica al GR, el “splicing” alternativo en el exón 9 resulta en dos isoformas del  receptor, GRα y GRβ. El GRα media la mayoría de las acciones fisiológicas  de los GC. Sin embargo, estudios recientes sugieren que el GRβ también puede regular la expresión de numerosos genes involucrados en la inflamación a nivel de transcripción. Además de estas dos isoformas, el GR puede dar origen a tres isoformas adicionales conocidas como GRγ, GR-A y GR-P. Más aún, el GRα puede experimentar una traducción alternativa en el exón 2 provocando la formación de ocho isoformas GR adicionales: GRα-A, GRα-B, GRα-C1, GRα-C2, GRα-C3, GRα-D1, GRα-D2 y GRα-D3. Estas isoformas exhiben patrones de expresión únicos y perfiles reguladores de  genes y juegan un rol importante en las acciones tejido-específicas de los GC.

   El GR inactivo está localizado en el citoplasma formando un complejo con  proteínas chaperonas (hsp90, hsp70  y p23) e inmunofilinas de la familia FK506 (FKBP51 y FKBP52). La unión de la hormona provoca un re-arreglo conformacional en el GR que resulta en la disociación de las proteínas asociadas y la exposición de dos señales de localización nuclear que dispara la translocación rápida del GR al núcleo. En el núcleo, el GR ejerce efectos sobre la expresión de genes blancos a través de la unión directa al ADN o interactuando con otros factores de transcripción (mecanismos genómicos). Adicionalmente, el GR puede actuar vía interacciones proteína-proteína en el citoplasma (mecanismos no genómicos) que provocan respuestas celulares rápidas que disparan la activación de varias quinasas, incluyendo PI3K, AKT y MAPK. Las modificaciones post-traducción (PTM) afectan la actividad transcripcional y fisiológica del GR. Los efectos de la  fosforilación son críticos para las interacciones genómicas y no genómicas del GR, incluyendo la localización celular,  la vida media y la interacción con ADN y co-reguladores. Por otra parte, las PTM incluyendo ubiquitinación, acetilación y sumoilación influyen en la actividad del GR.

   La complejidad y diversidad en las respuestas fisiológicas de los GC son activadas por estas hormonas actuando de manera sexo-específica y tejido-específica y por la activación de MR en células que carecen de 11βHSD2. Al igual que el GR, el MR comprende un NTD que regula la actividad transcripcional, un DBD para interactuar con secuencias genómicas específicas y un LBD que une GC (o aldosterona). El DBD del MR es 94% idéntico al DBD del GR. Por tanto, en respuesta a GC, GR y MR pueden unirse a los mismos elementos de respuesta en el ADN, pero estos receptores tienen distintos efectos transcripcionales sobre los genes blancos.

   Cómo altera el envejecimiento los mecanismos moleculares de la señal GC es aún poco conocido. Un estudio reciente reporta que el tráfico intracelular de GR está alterado en el hipocampo durante el envejecimiento debido a un déficit de proteínas chaperonas, lo cual disminuye la señal GR en esta área del cerebro. Otro estudio demuestra que los niveles de mARN de GR en la corteza cerebral aumentan entre la infancia y la adolescencia y disminuyen entre la adultez y la vejez. Este mismo estudio reporta que los niveles de mARN en el hipocampo se mantienen estables a través de la vida.

   Varios mecanismos contribuyen a la patología vascular en el envejecimiento. El estrés oxidativo (aumento en la producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS), es un contribuyente significativo de la enfermedad arterial coronaria, la isquemia miocárdica en el envejecimiento. Hay fuerte evidencia que la disfunción endotelial causada por ROS provoca alteración de la dilatación de las arterias coronarias y un fenotipo vascular pro-aterogénesis en la vejez a través de la disminución de la producción de óxido nítrico (NO), el cual es un vasodilatador endógeno y una molécula anti-inflamatoria y anti-trombótica. La disminución en la síntesis de NO también es responsable de la vasoconstricción asociada con la edad y la reducción de la perfusión tisular. La biodisponibilidad de NO durante el envejecimiento también es afectada por alteraciones en la activación de la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS), la concentración de L-arginina y la disminución en la expresión de guanosina trifosfato ciclohidrolasa 1 (GTPCH1), la enzima de la etapa limitante en la producción del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4). Los GC ejercen efectos sobre los vasos sanguíneos regulando rutas de señalización involucradas en el desarrollo, la angiogénesis, el estrés oxidativo y la inflamación en células de músculo liso vascular y endoteliales. Entre los efectos de los GC en los vasos sanguíneos está la modulación de la biosíntesis de NO. La producción de NO es elevada en el inicio de la respuesta a los GC, pero sus niveles son reprimidos significativamente en las fases tardías de la respuesta al estrés o en la exposición sostenida a incrementos sistémicos de GC. En ratones, la administración sistémica de GC provoca hipertensión arterial por un mecanismo que involucra la inhibición de los metabolitos de NO, NO2- y NO3- (indicadores de los niveles totales de NO) y la regulación a la baja de la expresión del gen de la NOS III en células endoteliales.

   Los GC, además de los efectos sobre la biosíntesis de NO, pueden incrementar la expresión de receptores de angiotensina II tipo 1 en las células de músculo liso de los vasos afectando la presión sanguínea. Más aún, los GC pueden influir en la entrada de Na⁺ y Ca²⁺ en el músculo liso vascular afectando la contractilidad y, por tanto, provocar alteraciones en la presión sanguínea. Sin embargo, este efecto puede ser mediado por el receptor MR. Adicionalmente, los GC ejercen efectos sobre la regulación del tono vascular inhibiendo la angiogénesis, la proliferación celular, la viabilidad y migración de las células a través de la regulación, vía GR, de la angiogénica trombospondina-1. Los GC también tienen efectos indirectos sobre los vasos sanguíneos a través de sus acciones sobre células inflamatorias que contribuyen a la respuesta y función de las células endoteliales. En el contexto del envejecimiento, el rol de la señal GR sobre los vasos sanguíneos no ha sido muy estudiado o caracterizado. Sin embargo, la señal GR aparentemente influye sobre los vasos envejecidos y, dependiendo del contexto, los efectos pueden ser beneficiosos o perjudiciales.

   Los GC tienen muchos efectos sobre el corazón que dependen del contexto fisiológico (sexo, estado de enfermedad, etc.), tipo y duración del estrés (ambiental, psicológico, agudo o crónico) y mecanismos de señalización (vía GR o MR). Algunos de estos efectos son positivos y esenciales para la vida, mientras otros efectos pueden ser perjudiciales para la salud cardiaca. Los datos clínicos sugieren que la disminución de la señal GR sistémica está asociada con una reducción de la fuerza de contracción cardiaca, disfunción sistólica, enfermedad arterial coronaria, cardiomiopatía dilatada y progresión hacia insuficiencia cardiaca. Asimismo, la sobre actividad de la señal GR tiene efectos negativos sobre el corazón. Por ejemplo, la exposición prenatal a GR debida a incremento en los niveles de estrés durante el embarazo aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca en la adultez. Adicionalmente, los niveles excesivos de GC por desórdenes endocrinos o tratamiento farmacológico  están relacionados con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo hipertensión arterial, hipertrofia cardiaca e insuficiencia cardiaca. Los estudios in vivo e in vitro proporcionan evidencia del rol del GR de los cardiomiocitos. La inactivación prenatal del GR en ratones disminuye el tamaño del corazón y altera la estructura y organización fibrilar de los cardiomiocitos. El corazón de estos ratones también presenta defectos en los niveles de la cadena pesada de miosina α (Myh6), la principal proteína contráctil en corazones adultos, y en las proteínas que manejan el calcio, incluyendo el receptor de rianodina (Ryr2), el intercambiador sodio-calcio (NCX1) y la ATPasa de calcio del retículo sarcoplásmico/endoplásmico (SERCA2a). El rol de la señal GR en el corazón postnatal también ha sido demostrada en modelos de ratones transgénicos. La sobre expresión de GR de humanos en el corazón de los ratones provoca bradicardia y déficits eléctricos, incluyendo prolongación del intervalo PQ y mayor duración del complejo QRS, y defectos en las corrientes de sodio y potasio. Por otra parte, estudios recientes demuestran que en condiciones de estrés miocárdico como las disparadas por inactivación de GR de los cardiomiocitos, la señal MR se vuelve perjudicial y promueve enfermedad cardiaca.

   La hipertrofia cardiaca es una característica del envejecimiento y una de las principales causas de insuficiencia cardiaca. El incremento en los niveles de GC ha sido asociado con hipertrofia cardiaca patológica. Los estudios in vivo e in vitro demuestran que la administración de GC bajo condiciones de no estrés provoca hipertrofia de cardiomiocitos caracterizada por cambios estructurales y morfológicos y un incremento en los niveles de marcadores de hipertrofia cardiaca: péptido natriurético atrial, cadena pesada de miosina-β y actina del esqueleto. En respuesta al tratamiento con GC, también se observan cambios en la expresión de los genes pro-hipertrofia, receptor adrenérgico-α1b (ADRα1b) e interleucina 6R (IL-6R). Por otra parte, los estudios en humanos demuestran una correlación entre bajos niveles de IGF-I e incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca en adultos mayores. Adicionalmente, un incremento en los niveles circulantes de IGF-I es beneficioso para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca. La señal IGF-I ejerce este efecto cardioprotector sobre el envejecimiento disminuyendo la producción de ROS por las mitocondrias y, por tanto, reduce el estrés oxidativo. En condiciones de estrés (por ejemplo, ayuno), los estudios demuestran que los GC protegen a los cardiomiocitos de la muerte celular a través de la regulación al alza de proteínas anti-apoptosis como Bcl-xL y la represión de proteínas pro-apoptosis. Estos datos sugieren que la elevación en los niveles de GC puede tener un rol protector en el corazón previniendo la muerte de cardiomiocitos disparada por cambios relacionados con la edad en los niveles de proteínas asociadas con la arquitectura y las propiedades mecánicas de los cardiomiocitos, y los mecanismos de reparación de ADN.

   En conclusión, hay una clara conexión entre el sistema endocrino y la salud cardiaca en el envejecimiento. Si esta conexión provoca efectos positivos o negativos depende de la influencia de enfermedades crónicas intercurrentes, el estatus nutricional y otros cambios relacionados con la edad. En el contexto del corazón, el proceso de envejecimiento está asociado con significativas alteraciones morfológicas y funcionales, incluyendo hipertrofia y fibrosis cardíacas, cambios en los volúmenes diastólico y sistólico finales, presión de llenado cardíaco y relajación diastólica, entre otros parámetros. El corazón envejecido también muestra marcadas alteraciones en el sistema de conducción que impactan las propiedades eléctricas del corazón. Los GC a través de la señal GR regulan la expresión de genes claves involucrados en el manejo del Ca²⁺, las rutas de muerte celular y la hipertrofia y fibrosis cardíacas. Hay fuerte evidencia que el desbalance en las señales GR y MR en el corazón tiene un rol causal en la enfermedad cardíaca.

Fuente: Cruz-Topete D et al (2020).  Glucocorticoid signaling and the aging heart. Frontiers in Endocrinology 11:347.

La microbiota intestinal y el cuerpo humano

Todas las plantas y animales, incluyendo humanos, contienen muchos microorganismos, los cuales se relacionan de diferentes maneras con el huésped: simbiosis, comensalismo y parasitismo. Aproximadamente 90% de las células  del cuerpo humano forman lo que conoce como la microbiota o el microbioma. La microbiota es un conjunto de microorganismos que forman una comunidad ecológica en un área específica. Los primeros científicos que mencionaron este término fueron Lederberg y McCray cuando se refirieron al rol de los microorganismos en la salud y la enfermedad. El término microbioma, por otra parte, se refiere a los genomas de todos los microrganismos en un ambiente específico. Los prebióticos son componentes fermentados selectivamente que provocan cambios específicos en la  composición y/o actividad de la microbiota intestinal, proporcionando beneficios para la salud del huésped. El término probiótico deriva de la palabra latina pro (significa para) y la palabra griega bióticos (significa vida). Los probióticos son bacterias vivas, beneficiosas, no patógenas como Lactobacillus y Bifidobacterium  y levaduras como Saccharomyces que proporcionan beneficios para la salud del huésped cuando son administrados en cantidades suficientes. Hay más de 100 trillones de microorganismos en el intestino humano que en conjunto representan más de 150 veces los genes del genoma humano.

   Recientemente, muchos estudios han demostrado el importante rol de la microbiota intestinal humana en la extracción de energía de los alimentos, la utilización de nutrientes, los cambios en la señal del apetito, la producción de vitaminas y el metabolismo de muchos materiales incluyendo xenobióticos porque contiene enzimas específicas y una variedad de rutas bioquímicas. La microbiota intestinal está involucrada en muchos procesos biológicos básicos, incluyendo la regulación del desarrollo epitelial, la modulación del fenotipo metabólico y la estimulación de la inmunidad innata. Adicionalmente, la microbiota intestinal protege al cuerpo de patógenos externos  a través de la colonización competitiva o la producción de agentes antimicrobianos como bacteriocinas que matan patógenos. Los genes del huésped, el estilo de vida, el tipo de alimento y los antibióticos tienen un impacto sobre la microbiota intestinal  que afecta la salud del huésped a través de modificaciones de sistemas fisiológicos como el desarrollo del sistema inmune, las secreciones endocrinas, la regulación del metabolismo y los genes en el genoma del huésped. Los estudios han demostrado la existencia de cuatro phyla dominantes en la microbiota intestinal, con Firmicutes y Bacteroidetes representando el 90% de la población total y Actinobacteria y proteobacteria que representan por lo menos  1-5%. La alteración de este balance es llamada disbiosis. La disbiosis de la microbiota intestinal provoca muchas enfermedades, incluyendo enfermedades autoinmunes como asma y artritis, enfermedades crónicas como la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedades metabólicas como obesidad y diabetes, enfermedades cardiovasculares como la ateroesclerosis y enfermedades hepáticas. Las consecuencias de la disbiosis de la microbiota intestinal pueden extenderse hasta el cáncer y enfermedades psicológicas como depresión y ansiedad.

   La noción que el ambiente gastrointestinal fetal carece de microbiota deriva de la hipótesis que la barrera placentaria protege de cualquier microbio. La defensa para esta hipótesis está basada en el hecho que la existencia de cualquier microbio en el útero es considerada un riesgo potencial para el feto y está asociada con nacimiento prematuro y anormalidades fetales. Por otra parte, algunos estudios han mencionado la existencia de microbiota comensal en tejidos placentarios y líquido amniótico en embarazos sanos. Estos estudios reportan la existencia de Fusobacteria, Tenericutes, Firmicutes, Bacteroidetes y proteobacteria en la placenta y la existencia de Streptococcus, Enterococcus y Staphylococcus en sangre de cordón umbilical. Por tanto, la idea que la microbiota coloniza el cuerpo humano inmediatamente después del nacimiento está actualmente en revisión. La microbiota adquirida en la vida temprana afecta el desarrollo del sistema inmune y su responsabilidad para la salud  o desarrollo de enfermedades más tarde en la vida.  Muchos estudios han demostrado que la disbiosis de la microbiota intestinal provoca muchas enfermedades, como enfermedades pulmonares, asma, alergia alimentaria,  diabetes, obesidad, enfermedades atópicas, enfermedad de Crohn y enfermedades autoinmunes. Por otra parte, la carencia de exposición a microorganismos de la microbiota en la vida temprana provoca alergias. En efecto, un estudio demuestra la diferencia entre niños que crecieron en ambientes naturales y aquellos que crecieron en áreas  urbanas. Los niños de ambientes naturales tienen menos síntomas de alergia que los niños que crecieron en áreas urbanas debido a la menor diversidad de la microbiota en los niños de las áreas urbanas. Muchos factores afectan la formación de la microbiota del infante, como embarazo, clase de nacimiento y modo de alimentación. La clase de nacimiento juega un rol importante en la composición de la microbiota que habita en el infante. En el parto vaginal, los microbios de la vagina de la madre como Lactobacillus sp, Bifidobacterium y Prevotella colonizan al niño, mientras los recién nacidos por cesárea son colonizados por la microbiota de la piel de la madre, Corynebacterium, Staphylococcus y Propionibacterium sp. Adicionalmente, el modo de alimentación tiene un importante rol en la formación de la microbiota intestinal en  niños.  La leche materna contiene más de 700 clases de bacterias y oligosacáridos que refuerzan algunas bacterias específicas como bifidobacterias, inmunoglobulinas como IgG e IgA y citoquinas como TGF-β e interleuquina-10 (IL-10) y los efectos combinados de estos factores afectan la selección de bacterias que colonizarán el tracto gastrointestinal en niños que dependen de la leche materna. El destete y la introducción de alimentos sólidos incrementan la diversidad de la microbiota y aumentan las especies que producen butirato, Clostridium sp, Prevotella y Ruminococcus. A los tres años de edad, la composición de la microbiota intestinal es similar a la del adulto.  Durante el crecimiento humano, el sistema inmune puede necesitar entrenamiento por una buena microbiota de una manera regular, y la carencia de entrenamiento puede provocar  desregulación y débil tolerancia hacia  enfermedades no comunicables.

   La microbiota intestinal juega un rol clave en el entrenamiento y la inducción del sistema inmune. Cuando el sistema inmune trabaja óptimamente, estimula una respuesta a patógenos y tolerancia a antígenos no perjudiciales. El sistema inmune consiste en una compleja red (innata y adaptativa) que tiene la capacidad para adaptarse y responder a muchas situaciones y trabaja para preservar  y restaurar los tejidos. El mecanismo que usa el sistema inmune para mantener la relación con  la microbiota intestinal  es similar al que utiliza para restringir microorganismos que causan muchas enfermedades que afectan la salud humana como asma, enfermedades autoinmunes e infecciones. Estas enfermedades provienen de la insuficiencia de la respuesta inmune contra autoantígenos, microbios o antígenos derivados del ambiente. Las estrategias del huésped son adaptadas para mantener un balance con los microorganismos y reducir su comunicación con las células epiteliales y, por tanto, evitan la inflamación y previenen la propagación de bacterias a través del cuerpo. Hay abundancia de células inmunes en áreas de contacto directo con microorganismos, como la piel y el intestino delgado.

   En el intestino humano hay una sinergia entre mucus, péptidos antimicrobianos, células inmunes e IgA. Esta sinergia juega un rol importante en el mantenimiento de la homeostasis intestinal, previniendo que los patógenos atraviesen la membrana celular y causen la inflamación. Las células secretan mucus que forma una capa con un grosor de 150 µm para prevenir el contacto directo entre la microbiota y los tejidos del huésped. Las células epiteliales por su parte, producen péptidos antimicrobianos (α-defensinas, catelicidinas y lectinas tipo C) que matan las bacterias atacando la pared celular o rompiendo las membranas internas de las bacterias. La expresión de algunos péptidos antimicrobianos, como RegIIIγ, el cual es el mejor péptido antimicrobiano expresado inmediatamente después del nacimiento o después de la administración de microbios en animales de experimentación, requiere señales bacterianas. La mayoría de α-defensinas no requieren señales bacterianas. La acumulación de antimicrobianos en el mucus crea una barrera física entre la microbiota y las células epiteliales, la cual es referida como “zona desmilitarizada”, mientras las células dendríticas (CD) que están localizadas debajo de las placas de Peyer y en la lámina propia juegan un rol importante en la respuesta inmune. Las CD reducen la inflamación innecesaria promoviendo células Treg que son transportadas en la lámina propia y secretan IL-10, la cual suprime la inflamación innecesaria induciendo células B que se diferencian en células plasmáticas IgA+ en los nodos linfáticos mesentéricos. Las células plasmáticas IgA+ son transportadas a la lámina propia y secretan IgA, la cual es transportada a través de la célula epitelial vía transcitosis y previene la penetración bacteriana. En la inflamación, los microorganismos patógenos  producen citoquinas pro-inflamatorias como Il-6, Il-12 e Il-23 que provocan la reducción de IL-10 e incrementan las citoquinas inflamatorias como TNFα, INFγ e IL-17. El estilo de vida, la dieta, el envejecimiento y la ingesta de antibióticos alteran la homeostasis intestinal y provocan muchas enfermedades.

   Es conocido que las enzimas hepáticas pueden tomar sustancias extrañas, las cuales son modificadas para mitigar su toxicidad o facilitar su expulsión del cuerpo. Por otra parte, las investigaciones sugieren que la modificación de algunas sustancias incrementa su toxicidad. Estas sustancias son modificadas por oxidación (citocromo p450 monooxigenasas), reducción (citocromo p450 reductasas) o hidrólisis (esterasas y epóxido hidrolasas). Es bien conocido que la microbiota intestinal tiene la capacidad para degradar más de 40 sustancias.  Los estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal juega un rol importante en el metabolismo de materiales xenobióticos por su capacidad para producir enzimas que neutralizan muchas sustancias. El rol de la microbiota intestinal se observa claramente en sustancias de bajo peso molecular (menos de 325 kDa). Estas sustancias reaccionan pobremente con la bilis y la microbiota intestinal las metaboliza para formar materiales no polares, los cuales son modificados por oxidación o reducción y regresados al hígado por un proceso llamado circulación enterohepática.

   Los hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) son producidos por combustión incompleta de sustancias orgánicas. Las principales fuentes de HAP son la inhalación de aire proveniente de gas vehicular y el humo de cigarrillo. La microbiota intestinal tiene la capacidad para metabolizar HAP y, en algunos casos,  aumentar su toxicidad. La toxicidad de estas sustancias varía dependiendo de su estructura final. Mientras algunas de ellas poseen propiedades estrogénicas, otras tienen propiedades carcinogénicas. La exposición a HAP incrementa el riesgo de cáncer de pulmón y vejiga. La microbiota intestinal también incrementa la toxicidad de melamina, metales y contaminantes orgánicos. Por otra parte, el consumo de edulcorantes artificiales (EA) cambia la diversidad de la microbiota intestinal, lo cual puede provocar el desarrollo de desórdenes metabólicos. La sucralosa, uno de los EA más usados, incrementa las especies bacterianas anaeróbicas y disminuye los beneficios de bifidobacterias y lactobacilos en animales  de experimentación y humanos.

   Los antibióticos juegan un rol muy importante en la disbiosis de la microbiota intestinal. Los antibióticos no solo afectan bacterias patógenas, también tienen un impacto sobre bacterias beneficiosas, lo cual provoca un  desbalance biológico que causa numerosas enfermedades como obesidad, diabetes tipo 2, asma y enfermedad  de Crohn. Por ejemplo, el uso de antibióticos de amplio espectro es la principal causa de diarrea causada por infección oportunista con Clostridium difficile. Adicionalmente, el ambiente intestinal proporciona las condiciones para la transferencia horizontal de múltiples genes resistentes, lo cual incrementa el riesgo de uso indiscriminado de antibióticos. Más aún, el consumo de antibióticos, especialmente en la vida temprana, tiene consecuencias negativas porque esta fase es importante para la formación de una comunidad microbiana saludable. Los estudios en infantes demuestran que el uso de antibióticos en la edad temprana o la exposición a ellos durante la vida intrauterina están relacionados con un incremento en Proteobacteria phyla, que contiene genes de resistencia para muchos antibióticos, y una disminución en bifidobacteria, consideradas bacterias beneficiosas. En un estudio de larga duración usando clindamicina en voluntarios sanos para examinar los efectos de los antibióticos sobre la microbiota intestinal, se observaron pérdida de muchas especies e incremento en la expresión de genes de resistencia para clindamicina en las bacterias intestinales;  los cambios persistieron por dos años. Por otra parte, los microorganismos son de corta vida, con muchas mutaciones que afectan su genoma, haciéndolos más resistentes a la adaptación a los parásitos, lo cual hace que los microorganismos respondan más rápidamente a los parásitos que su huésped.    La microbiota intestinal puede indirectamente inducir en el huésped una respuesta inmune más fuerte para destruir un parásito.

   Numerosos estudios han demostrado la relación entre la disbiosis de la microbiota intestinal y las enfermedades infecciosas. La ausencia de una flora robusta incrementa el riesgo que los patógenos colonicen el intestino y causen enfermedades. La ingesta de antibióticos es la principal causa de disbiosis y el ejemplo más común de esto es la colitis causada por el incremento en C. difficile en el intestino después del uso de antibióticos (amplicilina, clindamicina y cefalosporina). Más aún, los estudios demuestran que la reducción de la diversidad microbiana en el intestino causada por antibióticos incrementa la capacidad de los patógenos para colonizar el intestino.

   El C. difficile (CD) es una bacteria anaeróbica, gram-positiva y formadora de esporas que coloniza el intestino. Los antibióticos de amplio espectro inhiben el crecimiento de CD. Por otra parte, el ambiente intestinal bajo la influencia de los  antibióticos altera los metabolitos en los intestinos y disminuye la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC) como el butirato que es la fuente de energía para las células epiteliales. El CD saca ventaja de las condiciones a su alrededor para crecer, reproducirse y secretar toxinas. Su patogenicidad comienza penetrando la capa mucosa hasta alcanzar las células epiteliales. De esta manera, el CD coloniza el tracto gastrointestinal y produce toxinas que destruyen las células epiteliales. La toxina A y la toxina B  cambian el citoesqueleto de las células epiteliales, inhiben la división celular y el transporte de membrana, lo cual provoca la inducción de inflamación. Los tratamientos más comunes para CD son vancomicina y metronidazole, aunque muchos pacientes desarrollan enfermedades recurrentes.  La diversidad microbiana tiene un rol clave en la prevención de la infección por CD a través del trasplante de microbiota fecal de donantes sanos y la restauración de la diversidad microbiana intestinal es efectiva en más del 95% de los pacientes.

   El helicobacter pylori es uno de los pocos microrganismos que pueden causar cáncer gastrointestinal a través de la inducción de inflamación crónica. EL H. pylori es una bacteria microaerofílica, espiral y gram-negativa, aislada por primera vez de un paciente con ulcera gástrica en 1982. Las investigaciones demuestran que el H. pylori se encuentra en 50-90% de la población en países en desarrollo, mientras en los países desarrollados se encuentra en menos de 50% de la población. Aunque el H. pylori está presente  en la mitad de la población humana, sus medios de trasmisión no han sido aclarados hasta el presente. La trasmisión de una persona a otra es mayor entre individuos en la misma familia en uno de los métodos de trasmisión descritos (trasmisión gastro-oral, trasmisión oral-oral, trasmisión por agua y alimentos y trasmisión fecal-oral). Los factores ambientales, la predisposición genética del huésped, así como también los factores  de virulencia como la producción de ureasa, flagelos y factores de adhesión contribuyen a la colonización e inducción de enfermedad. La secreción de ureasa reduce la acidez gástrica y  los flagelos y las toxinas ayudan a penetrar las células epiteliales del estómago y causan infección.  La infección con H. pylori provoca un cambio en la microbiota del estómago. En un estudio que incluyó voluntarios sanos y pacientes con H. pylori se encontró que el estómago de las personas sanas muestra buena  biodiversidad con respecto a Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes, Proteobacteria y Estreptococcus en el medio ácido.

   El ecosistema dinámico de la microbiota intestinal es considerado un “órgano” metabólicamente activo. La pérdida de la homeostasis gastrointestinal induce muchas enfermedades como obesidad y diabetes. Varios factores están involucrados en el desarrollo de la obesidad, incluyendo predisposición genética, desórdenes hormonales, estilo de vida y el rol de la microbiota intestinal. Las investigaciones han demostrado el rol de la microbiota intestinal en la ganancia de peso y la resistencia a la insulina. Los animales libres de gérmenes no ganan peso a pesar de ser alimentados con dietas ricas en carbohidratos y grasas, mientras que una ganancia de peso de 60% se observa cuando estos animales reciben trasplante de microbiota de otros ratones, lo cual demuestra una asociación entre ganancia de peso y la proporción de firmicutes/Bacteroidetes. Esto significa que la ganancia de peso en los ratones no depende de la cantidad de comida ingerida sino de la calidad de su metabolismo. Otra observación es que los lipopolisacáridos (LPS) en la luz intestinal de individuos con peso normal no atraviesan las células epiteliales mientras si lo hacen en personas obesas y estimulan la inflamación. Esto ha sido atribuido al consumo de dietas ricas en grasas que reducen proteínas como Claudina y zónula occludens- (ZO-1), las cuales son responsables de la interconexión de las células epiteliales. Adicionalmente,  una dieta rica en grasas juega un rol importante en la distribución de la microbiota intestinal. Los ratones de peso normal que reciben una dieta rica en grasas durante 8 semanas tienen un incremento en Firmicutes y una reducción en Bacteroidetes en la microbiota intestinal. La producción de más energía a partir de los alimentos está relacionada con la presencia de más Firmicutes y menos Bacteroidetes en la microbiota intestinal, lo cual sugiere la hipótesis que la microbiota intestinal de personas obesas es más eficiente para obtener energía a partir de los alimentos que la microbiota intestinal de  personas delgadas, y que las Bactroidetes y bifidobacteria protegen contra el desarrollo de obesidad.

   La microbiota intestinal y sus metabolitos juegan un rol importante en el desarrollo de diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2. Muchos estudios que relacionan la disbiosis de la microbiota intestinal y la diabetes reportan una disrupción de la relación Firmicutes/Bacteroidetes en pacientes diabéticos. Un incremento de Bacteroidetes resulta en la producción de propionato, succinato y acetato a partir de lactato, el cual  descompone la capa de miosina, provocando alteración de la permeabilidad de las células epiteliales y la entrada de patógenos.  Otro beneficio de los AGCC resultantes del metabolismo bacteriano es el incremento en la secreción por las células L de péptido YY y péptido glucagonoide 1 (GLP-1), los cuales mejoran la sensibilidad a la insulina. Más aún, la microbiota intestinal puede metabolizar ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, los cuales se unen al receptor acoplado a proteína G, TGR5, para incrementar la liberación de GLP-1 y la sensibilidad a la insulina.

   En conclusión, la microbiota intestinal afecta muchas funciones vitales en el cuerpo humano, incluyendo la regulación del sistema inmune, la digestión de alimentos, la producción de vitaminas como B12 y K y el metabolismo de materiales xenobióticos. Una buena composición de la microbiota intestinal juega un rol importante en la protección contra microorganismos patógenos y la tolerancia de los no patógenos. Muchos factores afectan la biodiversidad de la microbiota intestinal, como la dieta, las medicinas incluyendo los antibióticos, las relaciones con el ambiente, el embarazo y la edad. Las investigaciones indican que la falta de diversidad de la microbiota intestinal causa muchas enfermedades.

Fuente: Altves S et al (2020). Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Bioscience of Microbiota, Food and Health 39:23-32.