La ruta kinurenina

La ruta kinurenina (RK)  es mejor conocida por su relación con la enfermedad inflamatoria. Sin embargo, muchos de sus metabolitos, colectivamente conocidos como “kinureninas”, son activos fisiológicamente y no solamente juegan un rol  inmunorregulador clave, sino que también afectan diversos sistemas fisiológicos. El triptófano (TRP) es convertido en varias moléculas bioactivas, de las cuales la mejor conocida es la serotonina. Sin embargo, solo un pequeño porcentaje de TRP es convertido en serotonina. Más de 95 del TRP es convertido en kinurenina (KIN) y sus productos de degradación, culminando con la generación de dinucleótido de  nicotinamida adenina (NAD+), una importante fuente de energía celular. El TRP es predominante convertido en KIN en diferentes  tejidos,  por la enzima triptófano dioxigenasa (TDO), notablemente en el hígado,  y por las isoenzimas  indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO). La enzima IDO-1 es expresada en varias células inmunes, notablemente en células dendríticas, monocitos y macrófagos. Menos conocida por su descubrimiento reciente, la enzima IDO-2 es más selectivamente expresada en células dendríticas, hígado, riñón y cerebro; y no parece tener un efecto significativo sobre la concentración periférica de KIN.

   La RK tiene dos ramas principales. (1) En condiciones fisiológicas, la KIN es preferencialmente convertida en ácido antranílico por la kinureninasa o en 3-hidroxikinurenina (3HK) por la kinurenina monooxigenasa (KMO) y luego en ácido 3-hidroxiantranílico (3HAA), ácido quinolínico (AQ) y NAD+. La 3HK es un generador de radicales libres mientras el AQ es conocido como neurotoxina y gliotoxina. El AQ es también la fuente endógena de nicotinamida y NAD+. (2) La KIN también puede ser metabolizada en ácido kinurénico (KinA) por la enzima kinurenina aminotransferasa (KAT). El KinA usualmente  es considerado neuroprotector, inhibe competitivamente a los receptores  ionotrópicos de glutamato en altas concentraciones pero preferencialmente atenúa la actividad en el sitio co-agonista de glicina del receptor NMDA. Más aún, la administración de bajas concentraciones de KinA (rango nanomolar) en el cerebro es capaz de disminuir los niveles de glutamato por 30-40%. La KinA también actúa como un modulador alostérico negativo en el receptor nicotínico α7. Más recientemente, se ha demostrado que la KinA actúa como un agonista del receptor orfan acoplado a proteína G (GPR35), modulando la producción de cAMP e inhibiendo canales de Ca²⁺ tipo N de neuronas simpáticas y astrocitos; así como también suprimiendo varias rutas inflamatorias. La KinA regula la respuesta inmune a través de sus efectos agonistas sobre el receptor aril hidrocarbono (AhR), un factor de transcripción involucrado en el metabolismo de xenobióticos. La señal AhR juega un rol importante en la finalización de la liberación de citoquinas en varios tipos de células, incluyendo macrófagos.

   El AQ es un agonista del receptor NMDA que adicionalmente puede inhibir la recaptación de glutamato por astrocitos,  favoreciendo la exocitosis. El AQ ejerce efectos neurotóxicos a través de al menos nueve mecanismos diferentes, incluyendo la generación de especies reactivas de oxigeno (ROS), la disrupción de la barrera hematoencefálica, la desestabilización del citoesqueleto celular, la promoción de fosforilación tau y la disrupción de la autofagia. El AQ también potencia la respuesta inflamatoria induciendo la producción d emediadores proinflamatorios en astrocitos. Teóricamente, el AQ también puede activar microglias a través de sus receptores NMDA, una ruta que dispara la muerte celular.

   TRP, KIN y 3HK pueden ser transportados a través de la barrera hematoencefálica. En efecto, en condiciones fisiológicas,  60-80% de KIN en el cerebro es de origen exógeno y es activamente transportada en el cerebro por el transportador de aminoácidos neutros grandes. La cantidad transportada  puede ser de 100% en caso de activación inmune sistémica, aunque si la inflamación está limitada al cerebro, la KIN puede ser producida centralmente a partir de TRP. Por el contrario, KinA y AQ cruzan pobremente la barrera hematoencefalica y, por tanto, en el cerebro KinA y AQ derivan de la KIN. Sin embargo, potencialmente como resultado de episodios inflamatorios, la integridad de la barrera hematoencefálica disminuye en varios desórdenes psiquiátricos. Entonces, la penetración de AQ circulante (y potencialmente otros metabolitos) en el sistema nervioso central (SNC) puede depender del grado de inflamación subyacente.

   Las citoquinas proinflamatorias desvían el metabolismo de TRP hacia KIN a través de la regulación al alza de la expresión de IDO.  La IDO es activada primariamente vía receptor de interferón gamma (IFN-γR), pero también por rutas independientes de IFN-γR, notablemente  receptor similar a toll 4 (TLR4) y la activación sinérgica de TLR4, el receptor de interleuquina 1 beta (IL-1βR) y el receptor de factor de necrosis tumoral α (TNF-αR). Las concentraciones de KIN en el SNC también aumenta a través de un mecanismo independiente de IDO, por ejemplo un incremento en el transporte de KIN en el cerebro durante la inflamación sistémica. Desde una perspectiva evolucionista, las células inmunes activadas necesitan grandes cantidades de energía y, por tanto, el AQ es necesario para producir cantidades adecuadas de NAD+.

   Hay evidencia que la inflamación juega un rol fisiopatológico en algunos casos de depresión, con reportes de (a) elevaciones de citoquinas proinflamatorias circulantes asociadas a la depresión, (b) expresión diferencial de genes relacionados con la inflamación en monocitos o células mononucleares sanguíneas de sujetos con melancolía, (c) episodios depresivos en pacientes que reciben tratamiento inmuno-estimulante, (d) desarrollo de síntomas en algunos participantes sanos que reciben bajas dosis de endotoxina,  (e) una asociación positiva entre las concentraciones de mediadores inflamatorios y el desarrollo de desórdenes depresivos, (f) asociación epidemiológica entre depresión y enfermedades con un componente autoinmune o inflamatorio, (g) altos números y/o activación de microglías medidos in vivo con tomografía con emisión de positrones, (h) un incremento en el número y/o activación de microglías/macrófagos en suicidas deprimidos.

   El efecto de los mediadores inflamatorios sobre la función neural, particularmente la señal dopaminérgica, ha sido bien caracterizado. En este contexto, las kinureninas ejercen efectos patológicos y conductuales que se extienden más allá de los efectos de los mediadores  inflamatorios. Por ejemplo, en ratones, la actividad IDO en el cerebro es necesaria para la manifestación de la conducta depresiva y los metabolitos neurotóxicos de las kinureninas son mediadores claves de las conductas depresivas inducidas por inflamación. En humanos, aproximadamente 30% de los pacientes que reciben inmuno-activantes (por ejemplo, IFNα) para hepatitis C o cáncer desarrollan episodios depresivos concomitantemente con la activación de la RK. La depresión inducida por el tratamiento con IFNα también coincide con un incremento en la relación de KIN a KinA indicando un rol para la activación de la ruta AQ en la génesis de la depresión. Por otra parte, el balance entre KinA y la ruta AQ está asociado con la estructura y función del cerebro, particularmente el hipocampo. Esta relativa especificidad anatómica  es consistente con la alta densidad de receptores NMDA en el hipocampo y los datos preclínicos demuestran una fuerte desviación hacia la RN neurotóxica en el hipocampo en comparación con otras regiones cerebrales. Mientras la mayor parte de investigaciones han estudiado el balance entre la producción de KinA y AQ, también es posible que la neurotoxicidad pueda resultar de una insuficiencia para metabolizar adecuadamente el AQ una vez que es formado. En neuronas humanas, la  quinolinato fosforibosiltransferasa (QPRT), la enzima que metaboliza AQ en ácido nicotínico mononucleótido  y posteriormente  en NAD+, se satura en presencia de altas concentraciones extracelulares (300-500 nM) de AQ. Cuando el AQ es producido a una tasa más rápida que su conversión en NAD+, el AQ se acumula en concentraciones toxicas y entonces es posible el aumento de  la expresión o actividad de la QPRT pueda tener beneficios terapéuticos en el contexto de la enfermedad inflamatoria. Otros factores también pueden tener un rol. La disfunción mitocondrial ha sido implicada en varios desórdenes psiquiátricos y cuando la bioenergética celular está comprometida, la actividad KMO aumenta para compensar este déficit produciendo más NAD+ a partir de AQ. Por otra parte, las células inmunes activadas desvían su metabolismo de la fosforilación oxidativa dependiente de NAD+ hacia la glucolisis y la producción de ácido láctico para generar energía rápidamente, incluyendo un microambiente tisular hipóxico  asociado con infecciones. Teóricamente, este cambio metabólico puede resultar en  una acumulación de AQ.

   ¿Cómo influyen KinA y AQ en la función neural y la conducta? La KinA es un antagonista del receptor NMDA mientras AQ es un agonista. El AQ  tiene una potencia similar al glutamato en el receptor NMDA, permanece en la hendidura sináptica por un período de tiempo mayor debido a una recaptación menos eficiente y por tanto sus efectos excitotóxicos son más fuertes.  Entonces, altas concentraciones de AQ podrían contribuir a la excitotoxicidad aunque AQ (y KinA) quizá alteren más la neuroplasticidad  a través del receptor NMDA. En consecuencia, es posible que las acciones competitivas de KinA y AQ en el receptor NMDA puedan unificar los modelos de inflamación y glutamato de la depresión. Entonces, la activación del receptor NMDA por AQ inducida por inflamación es una ruta a través de la cual la inflamación ejerce sus efectos depresogénicos.

   La conducta suicida ha sido fuertemente relacionada con la inflamación. Como en el caso de la depresión, la RK ha sido reportada en intentos de suicidio. Concentraciones aumentadas de AQ y concentraciones disminuidas de KinA han sido encontradas en líquido cerebroespinal (LCE) de sujetos que han intentado suicidarse y estas anormalidades se han mantenido hasta dos años después del intento  de suicidio. Consistente con estos datos, un aumento en el número de microglías inmunoreactivas para AQ ha sido reportado en subregiones de la corteza cingulada anterior de suicidas deprimidos en un estudio postmorten. Adicionalmente, los sujetos que han intentado suicidarse tienen niveles reducidos del metabolito neuroprotector, ácido picolínico (PIC) y una disminución de la relación APC/AQ en LCE y plasma. El 2-amino-3-carboximucónico-6-semialdehído (ACMS) es degradado espontáneamente para formar AQ, pero también puede ser convertido en PIC por la enzima amino-β-carboximuconato-semialdehído descarboxilasa (ACMSD). Entonces, la disminución de PIC aumenta la posibilidad de una deficiencia en la actividad ACMSD en el contexto de la conducta suicida. Más generalmente, los datos sugieren que la señal aberrante de glutamato mediada por AQ  manejada por alteración de la actividad enzimática en varios puntos diferentes de la RK puede contribuir a la conducta suicida.

   En el modelo clásico, la psicosis y la esquizofrenia son consideradas  como desórdenes de un exceso de neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado que resultan de un incremento en la síntesis y liberación presináptica de dopamina. Este modelo ha sido modificado para tomar en cuenta los efectos psicomiméticos de antagonistas no competitivos del receptor NMDA. Es decir, la causa de la hiperdopaminergia en el cuerpo estriado es la hipofunción del receptor NMDA en las interneuronas GABAergicas, lo cual a su vez desinhibe las proyecciones excitadoras en las neuronas dopamina del cerebro medio. Como  KinA es el único antagonista endógeno de receptor NMDA conocido, la psicosis y la esquizofrenia son causadas por el efecto de la elevación de KinA sobre la neurotransmisión glutamatérgica y por consiguiente sobre la neurotransmisión dopaminérgica. Consistente con este modelo, experimentalmente, el incremento en los niveles centrales de KinA aumenta la tasa de descarga de las neuronas dopaminergicas en modelos animales. Por otra parte, los elevados niveles de KinA subyacen al déficit cognitivo asociado con esquizofrenia. En estudios preclínicos, la elevación de KinA en el cerebro induce anormalidades cognitivas que se asemejan a las observadas en la esquizofrenia, incluyendo aprendizaje y memoria. Por el contrario, la reducción de los niveles de KinA en el cerebro a través de inhibición farmacológica, mejora la función cognitiva.

   La señal glutamato a través del receptor NMDA puede producir hipersensibilidad de las neuronas sensoriales espinales y, por tanto, incrementa la sensación de dolor. Entonces, el receptor NMDA es un blanco terapéutico clave en desórdenes del dolor. Un ejemplo es la ketamina que ejerce efectos analgésicos bloqueando receptores NMDA en dosis sub-anestésicas.  En este contexto, no es sorprendente que los metabolitos neurotóxicos de la RK estén implicados en la conducta relacionada con el dolor. El dolor crónico es un factor de riesgo significativo para la depresión: 30-60% de los individuos con dolor clínico tienen depresión.

   La activación de la RK es una importante asa de retroalimentación negativa que interrumpe la respuesta inflamatoria. La hipótesis inicial de este proceso señala que es predominantemente mediado a través de  células T que son sensibles a las reducciones en TRP, una importante fuente de energía para las células T. Sin embargo, actualmente, la reducción en TRP es generalmente vista a través del incremento en la utilización de sustratos para proporcionar la energía requerida (vía conversión de AQ en NAD+) para la respuesta inmune. Los incrementos en KIN, 3HK y 3-HAA suprimen e inducen la apoptosis de Th1 y células “killer” naturales (NKC) así como también regulan a la baja la expresión de receptores de CD8+, alterando su actividad citotóxica. Adicionalmente aumenta la producción de TGFβ y células T reguladoras (Treg), provocando un ambiente tolerogénico. La supresión inmune no solo es necesaria para resolver la respuesta inflamatoria sino  también en el embarazo donde el feto tiene que ser protegido de la respuesta inmune de la madre. Si la activación crónica de la RK provoca un estado de tolerancia inmune que incrementa la susceptibilidad a infecciones, se podría esperar que este fenómeno se presente en individuos con desordenes psiquiátricos. En efecto, los individuos deprimidos y estresados son más vulnerables a la infección. Por otra parte, dado el potencial rol en la tolerancia fetal, es posible que las kinureninas jueguen un rol en el desarrollo de la depresión postparto.

   Las células inmunes son importantes reguladores del metabolismo energético en el tejido adiposo modulando el depósito de lípidos, la homeostasis de la glucosa y el gasto de energía. Los macrófagos en particular se acumulan y favorecen un estado pro-inflamatorio cuando aumentan los niveles de grasa, teóricamente provocando la producción preferencial de metabolitos neurotóxicos de la RK. La evidencia preclínica sugiere que las kinureninas podrían jugar un rol en la disfunción metabólica. Por ejemplo, un incremento en la producción de 3HK y su metabolito ácido xanturénico (AX) interfiere con la producción y actividad de insulina y, por tanto, con la homeostasis de la glucosa.

   Los mecanismos biológicos que subyacen al envejecimiento aun no son bien entendidos. Un factor que consistentemente se correlaciona con la edad es la actividad mitocondrial. La reprogramación asociada con la edad de la expresión de genes mitocondriales es una causa de la senescencia celular, la cual se caracteriza por un estado de permanente paro del ciclo celular y la adquisición de un fenotipo pro-inflamatorio llamado fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La disfunción mitocondrial puede ser causada por muchos factores, pero al menos dos están relacionados con la RK. Los metabolitos neurotóxicos de la RK pueden comprometer directamente la función mitocondrial. Por ejemplo, el incremento en la producción de 3HK y ROS altera la capacidad mitocondrial. Por otra parte, las concentraciones plasmáticas de KinA disminuyen en la enfermedad de Alzheimer y los estudios postmorten reportan disminución de las concentraciones de KinA en corteza frontal, putamen y sustancia nigra de pacientes con enfermedad de Parkinson. Los mecanismos subyacentes que relacionan el envejecimiento celular acelerado y la neurodegeneración con enfermedades psiquiátricas  aún no están claros pero es concebible que puedan involucrar la desregulación del balance entre metabolitos neuroprotectores y neurotóxicos de la RK en el contexto de la disfunción mitocondrial y la inflamación.

   Hombres y mujeres difieren significativamente en la función inmune. Las mujeres, por ejemplo, responden más fuertemente a la infección y las vacunas, y son significativamente más propensas que los hombres a sufrir enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Estas diferencias sexuales probablemente están relacionadas con la interacción entre las hormonas y el sistema inmune. Por ejemplo, los receptores de andrógenos, estrógenos y progesterona son expresados por la mayoría de células inmunes y muchos genes del sistema inmune innato contienen elementos de respuesta a los estrógenos. En este contexto, los estrógenos ejercen un efecto inhibidor sobre las enzimas KAT, provocando una disminución de KinA. Si, como ha sido propuesto, una elevada concentración de KinA en el cerebro es un mecanismo fisiopatológico que subyace a la esquizofrenia, entonces la disminución de KinA asociada con los estrógenos puede ser protectora y podría explicar porque las mujeres tienen menor riesgo de desórdenes relacionados con la esquizofrenia. Por otra parte, el tratamiento de macrófagos humanos con dosis suprafisiológicas de progesterona atenúa la activación de la RK inducida por IFNγ, disminuye la concentración de AQ e incrementa la concentración de KinA.

   En conclusión, la RK juega un rol crítico en la generación de energía celular en la forma de NAD+. Dado que los requerimientos de energía aumentan sustancialmente durante una respuesta inmune, la RK es un regulador clave del sistema inmune. Muchas kinureninas son neuroactivas, modulan la neuroplasticidad y/o ejercen efectos neurotóxicos en parte a través de sus efectos sobre la señal de los receptores NMDA y la neurotransmisión glutamatérgica. Por tanto, no es sorprendente que las kinureninas estén implicadas en enfermedades psiquiátricas en el contexto de la inflamación. La RK es regulada por –y a su vez regula- múltiples sistemas fisiológicos que comúnmente son alterados en los desórdenes psiquiátricos, incluyendo sistemas hormonales y metabólicos. Las kinureninas interactúan con estos sistemas e impactan las emociones, la cognición, el dolor, la función metabólica y el envejecimiento, incrementando el riesgo de desarrollar desórdenes psiquiátricos.

Fuente: Savitz J (2020). The kinurenine pathway: a finger in every pie. Molecular Psychiatry 25:131-147.