Sirtuinas en endocrinología

El regulador de información silente, también conocido como sirtuina desacetilasa dependiente de NAD, es un miembro de la clase III de las desacetilasas de histonas, colectivamente llamadas sirtuinas (SIRT). La familia sirtuina de mamíferos está compuesta por siete miembros, SIRT1 a SIRT7, las cuales se caracterizan por un centro catalítico de 275 aminoácidos y extremos N-terminal y C-terminal de longitud variable. Las SIRT pueden desacetilar una variedad de factores de transcripción, incluyendo FOXO (forkhead box O), p53, factor nuclear-κB (NF-κB), receptor hepático X (LXR), coactivador del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC-1α), coactivador de la transcripción regulado por la proteína de unión de los elementos de respuesta del AMPc 2 y período homólogo 2.

   Las SIRT llevan a cabo una amplia variedad de funciones en los sistemas humanos, incluyendo enfermedades metabólicas asociadas con la obesidad, enfermedades endocrinas, cáncer y envejecimiento. Por ejemplo, la SIRT1 activada mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo esquelético y tejido adiposo y mantiene la homeostasis de función y masa de células entre las células β del páncreas, lo cual sugiere que la SIRT1puede ser un blanco terapéutico para la prevención de enfermedades relacionadas con la resistencia a la insulina como síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2.  Adicionalmente, la activación de SIRT1 mediada por la lipasa de triglicéridos promueve la autofagia/lipofagia como medio para controlar el catabolismo de gotas de lípidos y la oxidación de ácidos grasos en el hígado. En mamíferos, la SIRT1 puede desacetilar y, por tanto, desactivar la proteína p53. La SIRT1 también estimula la autofagia a través de la prevención de la acetilación de proteínas (vía desacetilación) requeridas para la autofagia como ha sido demostrado en cultivos de células y tejidos embrionarios y neonatales, lo cual proporciona un enlace entre la expresión de sirtuinas y la respuesta celular a la limitación de nutrientes debida a restricción calórica.  Más aún, la SIRT1 desacetila y afecta la actividad del complejo PGC-1α/EERα, el cual es esencial para la regulación metabólica.

   El estrógeno 17β-estradiol (E2) induce CD34 y regula a la baja a la SIRT1. La pérdida de CD34 inhibe la reducción de SIRT1 y su actividad enzimática inducida por el E2, lo cual demuestra que el E2 regula a la baja a la SIRT1 a través de CD34. Por otra parte, la hipoxia estimula el eje CD38/SIRT1/p53. Está bien establecido que la proteína p53 acetilada induce la muerte celular por apoptosis. Entonces, el E2 promueve la apoptosis inducida por hipoxia a través de la ruta CD38/SIRT1/p53. La SIRT1 también está involucrada en la capacidad de la L-serina para prevenir la ingesta de alimento y mejorar el estrés oxidativo y la inflamación. En modelos de ratones envejecidos, la L-serina previene la ingesta de alimento y la ganancia de peso corporal relacionada con el envejecimiento a través de la regulación de la ruta de la leptina y los neuropéptidos anorexigénicos neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP). Adicionalmente, el rol anti-oxidativo y anti-inflamatorio de la L-serina es apoyado por la disminución de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β e IL-6), lo cual es significativamente regulado por las rutas SIRT1 y NF-κB. La administración de L-serina por tiempo prolongado reduce la ingesta de alimento y mejora el estrés oxidativo y la ruta SIRT1/NFκB en el hipotálamo de ratones viejos. Más aún, la SIRT1 en el cerebro controla la homeostasis metabólica sistémica, regula la función mitocondrial y promueve la neuroprotección en el contexto de isquemia cerebral y desórdenes neurodegenerativos. La SIRT1 también está involucrada en el mecanismo regulador del eje hipotálamo-hipófisis con relación al mantenimiento de la homeostasis.

   Los niveles elevados de SIRT1 regulan algunas condiciones relacionadas con enfermedades como obesidad, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. En modelos de ratones con enfermedad renal diabética (ERD), la SIRT1 tiene roles protectores. La SIRT1 es un potencial blanco para el tratamiento de la ERD. En este contexto, varios activadores de la SIRT1 atenúan la ERD, incluyendo resveratrol, puerarina y BF175 (agonista específico de SIRT1). Los activadores de la SIRT1 también tienen roles beneficiosos en las enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, varios trabajos describen el rol de la SIRT1 en el cáncer con especial énfasis en el cáncer de órganos secretores. En estos trabajos, los autores describen la asociación entre la sobre expresión de SIRT1 y pobre supervivencia de pacientes con cáncer de hígado o pulmón. Los resultados demuestran que la supervivencia desfavorable está asociada con la sobre expresión de SIRT1 para tumores sólidos. Por tanto,  los eventos moleculares y los procesos biológicos mediados por SIRT1 podrían ser un mecanismo subyacente para metástasis y la SIRT1 un blanco terapéutico para la inhibición de metástasis. Otro estudio reporta el efecto estimulador de la SIRT1 sobre el programa de genes termogénicos en “stem cells” mesenquimales en adipocitos de médula ósea humana.

   Además de la SIRT1, otras moléculas de la familia sirtuina también juegan roles importantes en la secreción endocrina. En particular, hay trabajos que reportan los roles de las sirtuinas en varios procesos asociados con la resistencia a la insulina, incluyendo inflamación, disfunción mitocondrial, metabolismo de la glucosa y metabolismo de lípidos. Así como los roles de las sirtuinas en las rutas metabólicas de músculo esquelético, tejido adiposo e hígado. En este contexto, SIRT1, SIRT2, SIRT3 y SIRT6 son reguladores positivos de la resistencia a la insulina, mientras SIRT4 y SIRT7 regulan negativamente la secreción de insulina y la oxidación de ácidos grasos. Actualmente, la función de la SIRT4 es una de las menos conocida y estudiada de la familia sirtuina. Sin embargo, hay trabajos que reportan funciones metabólicas de la SIRT4 mitocondrial en varios tejidos y su rol como supresor tumoral. Otros trabajos describen las funciones y mecanismos de la SIRT7 en la regulación celular y la enfermedad.

   En conclusión, las sirtuinas son miembros de la clase III de desacetilasas de histonas que pueden desacetilar una variedad de factores de transcripción. Las sirtuinas llevan a cabo diversas funciones en enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad, enfermedades endocrinas, cáncer y envejecimiento. La SIRT1, la más estudiada de las sirtuinas, mejora la sensibilidad a la insulina y promueve la apoptosis para controlar la oxidación de ácidos grasos en el hígado. La SIRT1 también regula la función mitocondrial y promueve la neuroprotección en condiciones de isquemia cerebral y desórdenes degenerativos. La sobre expresión de SIRT1 está asociada con pobre supervivencia en pacientes con cáncer. Además de la SIRT1, otras sirtuinas juegan roles importantes en la secreción endocrina, particularmente en los procesos relacionados con la resistencia a la insulina.  

Fuente: Li T et al (2019). SIRT family in endocrinology. Frontiers in Endocrinology 10: 347.