Kisspeptina en la periferia

La función reproductiva es manejada por un complejo sistema neuro-hormonal, con la considerable contribución del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El eje HHG está dividido en tres niveles principales con las siguientes señales reguladoras: (1) hipotálamo: hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); (2) hipófisis: gonadotropinas (hormona luteinizante, LH y hormona estimulante del folículo, FSH); (3) gónadas: esteroides sexuales y péptidos. En la regulación del sistema reproductivo, las neuronas GnRH son el centro principal y su control es complicado, pues un amplio rango de tipos de células y moléculas de señalización convergen directa o indirectamente en la red de neuronas GnRH. Muchos reguladores de las neuronas GnRH actúan a través de receptores acoplados a proteína G (GPCR). El receptor KISS1R (también conocido como GPR54) es uno de los GPCR más importante en el control neuroendocrino de la función reproductiva y su ligando kisspeptina (KP) tiene un efecto significativo sobre el hipotálamo. La señal kisspeptina también está involucrada en la regulación local de los tejidos reproductivos periféricos, particularmente ovario, testículo, útero y placenta.

   La KP es un péptido Arg-Fen-NH₂ (RF-amida) codificado por el gen KISS1. En humanos, el gen KISS1 está localizado en el cromosoma 1q32.11 y codifica un péptido de 145 aminoácidos que es clivado en cuatro péptidos más cortos: KP-54, KP-14, KP-13 y KP-10 de 54, 14, 13 y 10 aminoácidos, respectivamente. Estos péptidos muestran un decapéptido (KP-10) C-terminal común, el cual es requerido para la unión con el receptor KISS1R. En humanos, la KP es sintetizada en dos secciones del hipotálamo: el núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular ventral anterior (AVPV). La unión de la KP al KISS1R activa la ruta fosfolipasa C en las células  hipotalámicas, provocando cambios en la actividad celular. La evidencia actual sugiere que la señal KP es esencial para el inicio de la pubertad. La pérdida de la función del KISS1R causa hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) en humanos y una manifestación del HH es la insuficiencia para el establecimiento de la pubertad debido a la alteración de la secreción de gonadotropinas. Por el contrario, las mutaciones que causan hiperactividad del KISS1R en humanos provocan pubertad precoz central. Estos resultados sugieren que la KP juega un rol integral en la regulación del inicio de la pubertad.

   La expresión de Kiss1/kiss1r ha sido descrita en los ovarios de diferentes especies, incluyendo humanos. Debido a que el mARN de kiss1 es expresado principalmente en las células granulosas, estas células son consideradas como el principal sitio de síntesis de KP. El pico de LH puede estimular directamente la síntesis de KP a través de receptores de LH en las células granulosas. La expresión del mARN de KISS1 muestra un patrón específico de célula y estado bajo  regulación por LH. En los folículos en crecimiento de roedores y humanos, la KP está presente en las células tecales; en los folículos preovulatorios, la KP comienza a aparecer en las células basales de la  capa granular;  después de la ovulación, la KP puede ser detectada en el cuerpo lúteo. Estos resultados demuestran que la distribución de KP en el ovario tiene una significativa especificidad temporal y espacial, lo cual sugiere que el sistema KP/KISS1R lleva a cabo funciones en diferentes estados fisiológicos en el ovario.

   La expresión del mARN de Kiss1 aumenta gradualmente de la infancia a la adolescencia. Bajo condiciones de aporte nutricional óptimo, la administración de KP en el ovario reduce el número de folículos antrales e incrementa el número de folículos preovulatorios y estos cambios estructurales son revertidos por la administración de péptido 234 (P234),  antagonista de KP. Más aún, la administración de KP en ratas incrementa los niveles plasmáticos de hormona anti-mülleriana (AMH). La AMH, un marcador de reserva ovárica, es  secretada por folículos secundarios y puede  inhibir la activación de folículos primordiales por retroalimentación negativa. El eje FSH/FSHR es responsable del crecimiento folicular, pero la KP puede bloquear el incremento en la expresión  FSHR provocado por isoproterenol (un agonista β-adrenérgico). Entonces, la KP regula negativamente el desarrollo de folículos pre-antrales induciendo la producción de AMH y reduce la sensibilidad a la FSH a través de la inhibición de la inducción de la expresión de FSHR por activadores simpáticos, reduciendo, por tanto, el reclutamiento de folículos primarios.

   La KP promueve la maduración del oocito y el mecanismo puede involucrar la regulación al alza la expresión de C-MOS, factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF9)  y proteína morfogenética de hueso 15 (BMP15). Aun en ausencia de células del cúmulus, la KP puede incrementar la maduración del oocito porque el Kiss 1r  es expresado en los oocitos durante la maduración in vitro. Entonces, la KP puede actuar continuamente y directamente sobre los oocitos de una manera autocrina-paracrina. Cuando un oocito adquiere capacidad meiótica, aumenta la expresión del mARN de Kiss1. Sin embargo, cuando el oocito progresa hacia la primera y segunda división de la meiosis, la expresión del mARN de Kiss1 disminuye. Por tanto, el efecto de la KP sobre la maduración del oocito puede ser realizado a través de la regulación  de la meiosis.

   El pico de LH juega un rol crucial en la ovulación  a través de la inducción de la regulación al alza de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la producción de prostaglandinas. El inhibidor no selectivo de COX-2, indometacina, inhibe significativamente la expresión del mARN de Kiss1 en el ovario de la rata y disminuye la eficiencia de la ovulación, lo cual sugiere que Kiss1 puede ser un blanco de la COX-2. Por otra parte, la KP estimula la secreción de progesterona por las células del cuerpo lúteo a través de la ruta de señalización ERK1/2. Por el contrario, la KP no promueve la secreción de estrógenos por las células luteales en la rata. Sin embargo, la KP aumenta significativamente la expresión de receptores de estrógenos en las células granulosas luteinizadas, lo cual sugiere que la KP puede incrementar la sensibilidad a los estrógenos. Adicionalmente, la KP derivada del ovario regula la secreción de LH.

   Hay diferencias significativas en la distribución testicular del sistema KP/KISS1R entre mamíferos y no mamíferos. Más aún, hay diversos patrones de distribución de KP/KISS1R en una misma especie o en especies similares. En ratones, el inicio de la expresión testicular de Kiss1/Kiss1r coincide con la formación de espermatozoides, lo que sugiere una relación entre la espermatogénesis y el sistema testicular KP/Kiss1r en mamíferos. Por otra parte, la KP  inhibe la quimiotaxis y la migración celulares, lo cual juega roles importantes en las primeras etapas de la espermatogénesis. La KP, en las últimas etapas de la espermatogénesis,  puede inducir cambios en la motilidad e hiperactivación de los espermatozoides humanos, posiblemente causados por el incremento en la concentración intracelular de Ca²⁺. Entonces, la KP es un importante regulador de la espermatogénesis aunque no parece ser necesaria para este proceso. Los andrógenos (principalmente testosterona) son hormonas esteroides secretadas por las células de Leydig del testículo y la interrupción de la expresión de Kiss1 está asociada con disminución de los niveles de testosterona en ratas. Las células de Sertoli responden a la KP que estimula la producción de proteína ligadora de andrógenos (ABP), indicando un potencial rol de la KP en la producción de ABP.

   En el tracto reproductor femenino humano, el sistema KP/KISS1R es expresado principalmente en células epiteliales y estromales del útero. En ratones, el nivel de expresión de Kiss1 y mARN de Kiss1r aumentan dramáticamente con el progreso de  la decidualización uterina y la expresión atenuada de Kiss1 puede inhibir significativamente la expresión de marcadores de la decidualización, indicando que el sistema KP/Kiss1r juega un rol importante en el proceso de decidualización. Sin embargo, los mecanismos involucrados son desconocidos. Algunos estudios sugieren que la señal KP puede actuar estimulando la expresión uterina de factor inhibidor de leucemia (LIF), lo cual es beneficioso para promover la implantación del embrión y la decidualización en ratones. El LIF es secretado por las glándulas uterinas y promueve la comunicación entre el embrión y el útero. Hay evidencia que la fuente primeria de la KP circulante durante el embarazo es el trofloblasto de la placenta. Los niveles circulantes de KP incrementan significativamente durante el embarazo y regresan al nivel normal 15 días después del parto, lo cual sugiere que la placenta produce grandes cantidades de KP durante el embarazo. Más aún, los bajos niveles circulantes de KP durante el embarazo están asociados con un mayor riesgo de aborto. Como uno de los biomarcadores del embarazo, la KP periférica tiene múltiples funciones, incluyendo la regulación de la invasión y migración placentarias, la apoptosis de células embrionarias y placentarias y el desarrollo fetal.   La administración de KP incrementa la apoptosis de células embrionarias por regulación al alza de genes pro-apoptosis. Por tanto, la KP puede ser un factor placentario pro-apoptosis durante el embarazo. Adicionalmente, varios estudios indican que el sistema KP/KISS1R  puede afectar la función adrenal fetal incrementando la producción de dehidroepiandrosterona (DHEA) en la gestación en la gestación media y tardía.

   La KP fue originalmente llamada metastina porque puede inhibir las metástasis de los tumores. Los procesos de invasión de la placenta y las células tumorales son bastante similares y la alta expresión de Kiss1 y Kiss1R en las células del trofoblasto es consistente con el pico de invasión del trofoblasto. Por otra parte, la KP inhibe la migración e invasión del trofoblasto. Una serie de estudios demuestran que la KP puede regular la migración e invasión del trofoblasto por una variedad de mecanismos. Primero, la KP estimula la fosforilación de ERK ½ en las células del trofoblasto e inhibe la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) como la MMP-2, regulando por tanto la invasión trofoblástica. Segundo, la KP inhibe la migración celular estimulando la interacción por retroalimentación de ERK1/2-GSK-FAK. Tercero, la KP suprime la angiogénesis regulando a la baja al factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGFA). Adicionalmente, el sistema KP/KISS1R no solo suprime la migración de células del trofoblasto, también inhibe su crecimiento en la placenta.

   En conclusión, la KP y su receptor KISS1R juegan roles claves en la reproducción debido a su intervención en el inicio de la pubertad y el control del eje HHG. Adicionalmente, estudios recientes indican un potencial rol de la KP extra-hipotalámica en la función reproductiva. El sistema KP/KISS1 juega un rol directo en órganos periféricos (incluyendo ovario, testículo, útero y placenta) y está implicado en trastornos reproductivos como el aborto. La KP derivada del ovario regula el desarrollo folicular, la maduración del oocito y la ovulación de una manera autocrina o paracrina. La KP testicular puede no ser necesaria para la espermatogénesis pero es un importante regulador de este proceso. La señal KP promueve la implantación del embrión y la decidualización del endometrio. Adicionalmente, la KP puede ser un factor placentario pro-apoptosis durante el embarazo.

Fuente: Cao Y et al (2019). Reproductive functions of kisspeptin/KISS1R systems in the periphery. Reproductive Biology and Endocrinology 17: 65.