Hepatoquinas inducidas por el ejercicio

Los efectos beneficiosos del ejercicio en el cuerpo son numerosos, particularmente las respuestas adaptativas en muchos órganos que confieren protección contra enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2). Estudios recientes sugieren que las mioquinas liberadas por el músculo esquelético en reposo y/o durante el ejercicio pueden estar, al menos en parte, involucradas en los efectos beneficiosos del ejercicio. Las mioquinas inducidas por el ejercicio pueden actuar localmente para regular el metabolismo energético del músculo esquelético, mejorando la sensibilidad a la insulina, la función mitocondrial o la inflamación. Las mioquinas también participan durante y después del ejercicio en las relaciones del músculo esquelético con otros órganos como tejido adiposo, hígado y páncreas. Por otra parte, diversos estudios demuestran que el hígado es un órgano endocrino que puede liberar en la circulación sanguínea proteínas (hepatoquinas) que alteran la homeostasis corporal en reposo y durante el ejercicio. Las hepatoquinas pueden ser beneficiosas o perjudiciales en el contexto de las enfermedades metabólicas regulando rutas de señalización involucradas en el metabolismo energético. La evidencia reciente sugiere que el ejercicio puede modular la expresión de algunas hepatoquinas (factor de crecimiento de fibroblasto 21, fetuina-A, proteína similar a angiopoyetina 4, folistatina) y que el hígado participa en las relaciones entre tejidos durante la actividad física.

   Los efectos beneficiosos del ejercicio en el contexto de los desórdenes metabólicos son numerosos. Un estudio reciente revela que el ejercicio, independientemente de la pérdida de peso, mejora la esteatosis hepática. Por otra parte, las investigaciones de los últimos años se han enfocado en la búsqueda de los mecanismos moleculares involucrados en los efectos beneficiosos del ejercicio regular. Una posible explicación reside en los factores secretados durante el ejercicio. Primero, debido a su rol en la locomoción, la investigación se ha centrado principalmente en el músculo esquelético. La mioquina mejor caracterizada es la interleuquina 6 (IL-6), la cual es  liberada y secretada por el músculo esquelético al contraerse durante el ejercicio y estimula la producción hepática de glucosa para asegurar la energía que se necesita para la contracción muscular. La IL-6 derivada del músculo esquelético trabaja como un sensor de energía para incrementar la liberación de sustratos energéticos por el hígado y el tejido adiposo. Segundo, debido a su rol central en los desórdenes asociados con la obesidad, el tejido adiposo y las adipoquinas también han sido investigadas. En este contexto, un estudio reciente en pacientes con DT2 demuestra que un programa de ejercicio aeróbico cambia significativamente los niveles de leptina, pero no altera los niveles de adiponectina. Tercero, varios estudios reportan que el ejercicio puede disparar la secreción de proteínas derivadas del hígado en respuesta al ejercicio. Actualmente, está claro que una simple sesión de ejercicio es acompañada por la producción de proteínas secretadas del hígado. Las hepatoquinas también pueden mediar los efectos beneficiosos del ejercicio crónico o, al menos, representan biomarcadores de las mejoras metabólicas inducidas por el ejercicio.

  El factor de crecimiento de fibroblasto 21 (FGF21) es una proteína de 24 kDa que actúa en la superficie celular  a través de  un complejo receptor compuesto por un receptor clásico de FGF (FGFR1c) y el correceptor β-kloto. El FGF21 es altamente expresado en el hígado de roedores y humanos, juega un rol en el metabolismo de lípidos y glucosa y puede mejorar desórdenes relacionados con el metabolismo. Aunque es expresado en una variedad de tejidos, en condiciones fisiológicas la expresión del gen FGF21 aumenta en el hígado y en menor extensión en el cerebro y el páncreas. Debido a que las concentraciones circulantes  de FGF21 aumentan con la obesidad, la DT2 y el hígado graso no alcohólico, el FGF21es considerado un marcador de desórdenes metabólicos. Por otra parte, independientemente del índice de masa corporal, el contenido hepático de triglicéridos es el mayor determinante de la producción de FGF21 en el hígado. El ejercicio altera la expresión de FGF21. La producción de FGF21 por el hígado durante el ejercicio parece ser regulada por una acción sinérgica de la relación glucagón/insulina y los niveles de ácidos grasos libres (AGL). Esto resulta en la activación la ruta: AMPc/factor de transcripción activante 4(ATF4)/receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR)α. La hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina en el hígado  pueden alterar la secreción de FGF21 inducida por el ejercicio. La producción hepática de FGF21 inducida por el ejercicio puede representar uno de los mecanismos celulares involucrados en las adaptaciones metabólicas en respuesta al ejercicio. Adicionalmente, el FGF21 interactúa con muchos tejidos y su producción durante el ejercicio puede facilitar las interacciones entre diversos órganos.

   La fetuina-A es una glucoproteína de 64 kDa, codificada por el gen AHSG,  que es  conocida como ligando del receptor similar a Toll 4 (TLR4). Este receptor es expresado en varios órganos y más específicamente en tejidos involucrados en el metabolismo de sustratos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. La fetuina-A también se une a la subunidad β del receptor de insulina y ha sido propuesta como biomarcador de enfermedades metabólicas. Los niveles circulantes de fetuina-A se correlacionan con alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, DT2 y fibrosis hepática. Adicionalmente, varios trabajos sugieren que la fetuina-A puede jugar un rol en la patogénesis de desórdenes metabólicos. En este contexto, modelos in vivo e in vitro de resistencia a la insulina refuerzan la idea que la fetuina-A es regulada al alza y liberada en las disrupciones metabólicas. Cuando es secretada, la fetuina-A representa un ligando endógeno para el TLR4, una ruta de señalización  a través de la cual los AGL inducen resistencia a la insulina, infiltración de macrófagos e inflamación en adipocitos. La fetuina-A también puede promover la resistencia a la insulina a través de la unión directa a la subunidad β del receptor de insulina, provocando una disminución de la actividad tirosina quinasa del receptor. El ejercicio provoca una disminución significativa de la concentración plasmática de fetuina-A  a través de la regulación a la baja de la ruta TLR4, un mecanismo que contribuye al efecto beneficioso del ejercicio crónico en enfermedades asociadas con inflamación de bajo grado como la obesidad y la DT2. Varios estudios sugieren que el ejercicio regular, a través de la disminución de los niveles circulantes de fetuina-A,  mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y el organismo en general en pacientes con enfermedad metabólica. Entonces, si el ejercicio regula la expresión de fetuina-A, esto puede ser un mecanismo por el cual la actividad física  puede influir en el desarrollo de la enfermedad metabólica.

   La proteína similar a angiopoyetina 4 (ANGPTL4) es una proteína glucosilada de 45 a 60 kDa que pertenece a la familia del gen similar a angiopoyetina. El mARN de la ANGPTL4 es expresado en el hígado, pero también en el tejido adiposo y, en menor extensión, en el músculo esquelético. Está bien establecido que la ANGPTL4 participa en la regulación del metabolismo de lípidos a través de la estimulación de la lipolisis en adipocitos en estado de ayuno y la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). La LPL es una enzima responsable de la hidrolisis de los triglicéridos que se encuentran en las lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos, lo cual resulta en AGL que pueden ser almacenados u oxidados. La sobre expresión de ANGPTL4 en ratones resulta en un dramático incremento en triglicéridos y colesterol circulantes asociado con una disminución de la actividad de LPL. Con relación al metabolismo de la glucosa, el rol de la ANGPTL4 no está claro. En humanos, la producción de ANGPTL4 en respuesta al ejercicio se lleva a cabo en el hígado  sin contribución del músculo esquelético. La relación glucagón/insulina y los AGL juegan un rol clave en la producción hepática de ANGPTL4. La relación glucagón-insulina a través de la activación de la ruta AMPc/PKA dispara la producción de mARN de ANGPTL4 en hepatocitos.   Entonces, los datos de los estudios recientes sugieren que  la ANGPTL4 es una hepatoquina inducida por el ejercicio y que el músculo esquelético no está involucrado en el incremento de la concentración plasmática de ANGPTL4. No obstante, la producción de ANGPTL4 por el músculo esquelético durante el ejercicio puede tener una función autocrina. Como la ANGPTL4 es una hepatoquina inducida por el ejercicio, este mecanismo podría participar en la adaptación del metabolismo de lípidos a la actividad física. Por otra parte, dado que la ANGPTL4 parece jugar un rol importante en el metabolismo de lípidos del músculo esquelético, esta hepatoquina puede participar en la relación inducida por el ejercicio entre el hígado y el músculo esquelético.

   La folistatina (Fst) es una glucoproteína plasmática miembro de la familia TGFβ. La Fst fue descrita  primero por su rol en la reproducción, pero también está implicada en la regulación de la hipertrofia de músculo esquelético antagonizando a la miostatina. Estudios recientes reportan que la Fst es altamente expresada en  hígado, músculo esquelético, tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón. Hay dos isoformas Fst: Fst 288 y Fst 315. Los niveles de Fst aumentan en pacientes con DT2 y se correlacionan positivamente con HbA1c, glucosa sanguínea en ayunas y alteración de la tolerancia a la glucosa. Adicionalmente, hallazgos recientes reportan que la cirugía bariátrica disminuye significativamente los niveles de Fst y esto se correlaciona con mejoría de la concentración de HbA1c en pacientes obesos con diabetes. En línea con estas observaciones, las investigaciones in vivo e in vitro apoyan la idea que la Fst juega un rol clave en el metabolismo de la glucosa. La Fst es liberada en la circulación sanguínea por el hígado en respuesta al ejercicio agudo. Esta secreción puede ser explicada parcialmente por un incremento en la relación glucagón/insulina durante el ejercicio. La evidencia sugiere que la Fst es una hepatoquina inducida por el ejercicio, pero poco se sabe acerca de su adaptación a largo plazo al ejercicio regular. Sin embargo, debido a sus propiedades biológicas, se puede especular que la Fst participa en la adaptación celular al ejercicio y en la prevención de enfermedades metabólicas. Adicionalmente, la Fst podría mediar la relación entre órganos inducida por el ejercicio.

   En conclusión, el hígado es un órgano endocrino que libera en la circulación sanguínea proteínas específicas llamadas hepatoquinas. Algunas de estas hepatoquinas están involucradas en la homeostasis metabólica del cuerpo y participan en el desarrollo de enfermedades metabólicas. Por otra parte, hepatoquinas como FGF21, fetuina-A, ANGPTL4 y folistatina son producidas y secretadas por el hígado en respuesta al ejercicio. Dos mecanismos que disparan la liberación de hepatoquinas por el hígado en respuesta al ejercicio son la relación glucagón/insulina y los niveles de AGL. Los cambios hormonales durante el ejercicio generalmente ocurren para asegurar ajustes cardiovasculares, la disposición de sustratos energéticos y/o la hidratación. Por tanto, la secreción de hepatoquinas actúa como un mecanismo para la adaptación al ejercicio. Adicionalmente, las hepatoquinas inducidas por el ejercicio participan en las relaciones del hígado con otros tejidos.

Fuente: Ennequin G et al (2019). Role of exercise-induced hepatokines in metabolic disorders. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism  317: E11-E24.