Péptidos intestinales, metabolismo de la glucosa e ingesta de alimentos

El sistema nervioso entérico (SNE), referido como el “segundo cerebro”, está compuesto por más de 600 millones de neuronas y células gliales en el humano. El SNE corre a lo largo del tracto gastrointestinal (TGI) y está organizado en dos plexos principales. El plexo submucoso (o plexo de Meissner) situado en la submucosa de la pared intestinal y el plexo mientérico (o plexo de Auerbach) entre las capas longitudinal y circular de la musculatura externa. Los haces de fibras nerviosas conecta los ganglios con un plexo y entre los diferentes plexos. A pesar de algunas diferencias en la organización estructural en el TGI, el SNE controla las principales funciones del TGI como secreción, función de barrera y movimiento de líquidos a través del epitelio. El SNE también es un regulador clave del flujo sanguíneo local, la interacción con los sistemas inmune y endocrino del intestino y la motilidad intestinal.

   Los reflejos de motilidad, regulado principalmente por neuronas mientéricas, son necesarios para la fisiología de la digestión y para modular el vaciamiento gástrico, el tiempo del  tránsito gastrointestinal  (propulsión por ondas peristálticas, inducido por el complejo motor migrante y mezcla del quimo por segmentación, en estado alimentado, a lo largo del TGI) y la absorción de nutrientes. Después de la ingesta de alimento, la distorsión mecánica y la modificación de la química luminal inducida por el quimo activan las redes de neuronas sensoriales intrínsecas interconectadas (IPAN)  y neuronas entéricas mecanosensibles (NEM). Los potenciales de acción generados son conducidos a interneuronas y motoneuronas excitadoras/inhibidoras que inervan el músculo liso.  Cada tipo funcional de neuronas entéricas es definido por un código neuroquímico. El SNE está compuesto principalmente por neuronas acetilcolina transferasa y sintetasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) que, respectivamente, estimulan e inhiben células de músculo liso intestinal. El SNE está conectado con el sistema nervioso central (SNC) a través de neuronas sensoriales que envían fibras aferentes que conducen el mensaje nervioso. Después de la integración hipotalámica, las rutas eferentes simpáticas y parasimpáticas pueden modular las funciones del SNE como motilidad, secreción y circulación.

   Los nutrientes absorbidos o producidos por actividad metabólica son capaces de activar neuronas mientéricas y/o submucosales, codificar estímulos sensoriales y por lo tanto, modular las funciones del SNE. En efecto, las neuronas entéricas expresan transportadores y receptores involucrados en “sensar” nutrientes como SGLT-1 (transportador Na⁺-glucosa) para glucosa, receptor acoplado a proteína G (GPR) 41 y 43 para ácidos grasos de cadena corta, Pept 2 (transportador de dipéptidos) y receptores activados por glutamato, glicina o GABA para proteínas/péptidos. Las alteraciones de nutrientes u hormonas en el intestino están asociadas con una respuesta hipotalámica aberrante que podría provocar estados patológicos, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 (DT2). Por ejemplo, los sujetos obesos exhiben una disminución de la expresión de nNOS en el TGI en correlación con una alteración de la actividad del SNE asociada con hipercontractilidad intestinal. La ingesta de una dieta rica en grasas induce daños y cambios plásticos en las neuronas mientéricas que alteran los circuitos neurales causando síntomas de dismotilidad y se correlaciona con neuropatía en el plexo mientérico con síntomas de DT2 del duodeno al colon.

   Los péptidos bioactivos de diferentes orígenes son capaces de modular la actividad del SNE. Ellos están presentes en la luz intestinal y alcanzan el plexo mientérico para modular la actividad de las neuronas del SNE. Entre los tipos de células especializadas localizados  en el epitelio intestinal, las células enteroendocrinas (CEE) intervienen en la homeostasis intestinal y la absorción de nutrientes a través de la secreción de péptidos que actúan de manera autocrina, paracrina o endocrina. Los diferentes subtipos de CEE expresan distintas familias de péptidos. En este contexto, los péptidos derivados del proglucagón, particularmente péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) y GLP-2, son secretados en respuesta a la ingesta de comida principalmente por CEE-L localizadas a lo largo del TGI. Estos péptidos exhiben acciones que controlan la motilidad intestinal, la ingesta de alimentos y la homeostasis de la glucosa reduciendo la glucemia postprandial. El GLP-1 ejerce efectos inhibidores sobre la motilidad gastrointestinal y participa en la absorción de la glucosa a través de aferentes vagales y mecanismos nerviosos centrales. El GLP-1 actúa en las neuronas entéricas  para disminuir la neurotransmisión colinérgica excitadora a través de GLP-1R presinápticos que modulan la liberación de NO. A través de este mecanismo, el GLP-1 es capaz de reducir la motilidad gástrica. En ratas adultas, el tratamiento con GLP-2 mejora la supervivencia de las neuronas mientéricas e incrementa la población de neuronas entéricas que expresan péptido intestinal vasoactivo (VIP).

   La coleccistoquinina (CCK) es secretada por células I, localizadas principalmente en duodeno, yeyuno proximal y SNC, en respuesta a la ingesta de alimentos. Los receptores CCK (CCK-1 y CCK-2) son expresados en neuronas entéricas y están involucrados en la regulación de la segmentación inducida por nutrientes, con la participación de neuronas serotoninérgicas activan neuronas aferentes primarias intrínsecas y extrínsecas para iniciar reflejos peristálticos y secretores y para trasmitir información al SNC. La CCK es co-expresada con oxitocina en las neuronas del plexo mientérico en el duodeno y participa en la inhibición de la contracción espontanea de músculo liso.

   La ghrelina es producida en células endocrinas gástricas y ejerce sus efectos interactuando con receptores (receptor de secretagogo de hormona de crecimiento 1a o GHSR1a) expresados en los plexos entéricos del TGI. La ghrelina (endógena o administrada periféricamente) promueve la motilidad gástrica e intestinal, particular la actividad motora en el ayuno, a través de neuronas colinérgicas intrínsecas en modelos animales y humanos. 

   La apelina es un péptido bioactivo involucrado en el control del metabolismo de glucosa mejorando la sensibilidad a la insulina. La apelina es secretada por enterocitos y es liberada en la parte luminal del intestino para favorecer la absorción de glucosa.

   El neuropéptido Y (NPY)  y el péptido YY (PYY), estructuralmente relacionados, median acciones inhibidoras sobre la motilidad y la secreción del TGI. La inyección intraperitoneal de NPY y PYY inhibe las contracciones colónicas de alta amplitud y la función motora propulsiva del colon estimulada por acetilcolina. Por otra parte, el polipéptido pancreático (PP)  estimula la actividad motora gástrica a través de la activación de neuronas  excitadoras que liberan acetilcolina (Ach) y taquikininas.

   La galanina es un neuropéptido grandemente expresado en las neuronas del SNE y el cerebro. En el intestino, la mayoría de los efectos de la galanina son mediados por Gal-R1 predominantemente expresado en el SNE y en particular en las neuronas que expresan Ach, nNOS o VIP. La galanina es conocida como un neuropéptido que ejerce una acción inhibidora sobre neuronas mientéricas colinérgicas y aumenta la actividad de neuronas que liberan NO.

   Los microorganismos son capaces de sintetizar un gran número de metabolitos con propiedades beneficiosas y perjudiciales para la salud humana. La interacción entre la microbiota intestinal y el SNE está bien documentada. En efecto, la microbiota intestinal produce moléculas bioactivas que actúan sobre neuronas entéricas para influir en la motilidad del TGI y modificar el eje intestino-cerebro con su impacto sobre las IPAN. La microbiota intestinal influye en la biosíntesis y liberación de neurotransmisores entéricos como serotonina, una monoamina que participa en el control de la motilidad del TGI. Los péptidos de las bacterias son formilados y los péptidos N-formil son detectados por receptores acoplados a proteína G que actúan como receptores quimiosensibles. Hasta el presente no se ha descrito ninguna relación directa entre los péptidos N-formil y el SNE.

   ¿Cómo impacta el control de la contracción intestinal al metabolismo de la glucosa? Primero,  el estado alimentado se caracteriza por la presencia de ondas en los segmentos de la parte proximal del intestino que favorecen la absorción de glucosa. En efecto, existe una correlación positiva entre contracción intestinal y absorción de glucosa. Segundo, la contracción duodenal puede ser detectada por el hipotálamo a través de una señal nerviosa aferente. En consecuencia, el incremento de la contracción duodenal  provoca una drástica disminución de la liberación de NO por el hipotálamo y por lo tanto disminución de la entrada de glucosa en el tejido muscular. Este dato sugiere que péptidos intestinales como la apelina podrían modular el acoplamiento SNE-músculo liso y favorecer la absorción de glucosa en el inicio de la ingesta de alimento. Por el contrario, un alto nivel de apelina puede disminuir la contracción duodenal y entonces incrementar la liberación hipotalámica de NO y favorecer la entrada de glucosa en el músculo. En altas dosis, la apelina puede estimular la actividad de las neuronas nNOs duodenales y (1) disminuir la absorción de glucosa por una acción local y (2) restaurar el eje intestino-cerebro y la sensibilidad a la insulina. Este resultado supone que los péptidos intestinales tienen efectos opuestos al final de la ingesta de alimento y/o digestión para limitar el nivel de glucosa plasmática en el organismo.  Los pacientes diabéticos y obesos presentan alteración de las neuronas del SNE que repercute sobre las contracciones colónicas y duodenales. La hipercontractilidad duodenal está asociada con un significativo incremento de la absorción de glucosa y con una disfunción del eje intestino-cerebro que favorece el estado de resistencia a la insulina. Por el contrario, la galanina oral es capaz de incrementar la liberación de NO en el duodeno para restaurar el eje intestino-cerebro. La mejora del metabolismo de la glucosa está asociada con un incremento significativo de la entrada de glucosa en músculo, hígado y tejido adiposo.

   Los péptidos intestinales son capaces de controlar la ingesta de alimento. Estos péptidos pueden ejercer efectos anorexigénicos (GLP-1, PYY y CCK) u orexigénicos (ghrelina) actuando directamente en el cerebro o a través de una ruta vagal aferente. La producción de glucosa por las células epiteliales del intestino puede constituir un mecanismo mayor por el cual los nutrientes regulan la ingesta de alimento. Varios estudios demuestran que la gluconeogénesis intestinal (GNI) es un proceso clave en la promoción de la disminución del hambre y para mejorar la sensibilidad a la insulina. La GNI es un proceso activado por la degradación de las proteínas de la dieta en aminoácidos. Adicionalmente, la GNI es inducida después de cirugía metabólica y representa alrededor de 20% de la producción endógena de glucosa en el estado postabsortivo. La cirugía metabólica (por ejemplo, RYGB) está asociada con un cambio dramático en la ruta de los nutrientes y, por tanto, puede afectar directamente la composición de la microbiota intestinal. El “bypass” gástrico también se caracteriza por un masivo incremento de péptidos intestinales involucrados en la ingesta de alimentos y el metabolismo de la glucosa como GLP-1 y PYY. Este fenómeno puede ser atribuido, al menos en parte, al contacto directo entre nutrientes (glucosa, lípidos y aminoácidos) y las CEE  y también a la fermentación de componentes no digeribles de los alimentos y nutrientes por la microbiota intestinal. Un ejemplo de esto es la fermentación de fibras y la secreción de GLP-1. Los mecanismos por los cuales las fibras dietéticas como los probióticos (inulina, oligofructosa) reducen la glucemia, la ingesta de alimentos y mejora la sensibilidad a la insulina, están directamente relacionados con la producción intestinal del péptido GLP-1. Los metabolitos producidos por las bacterias intestinales, butirato y propionato, contribuyen a la modulación  de la producción de GLP-1 y PYY en estas condiciones. Los mecanismos antes mencionados (GNI, fermentación bacteriana o la producción de péptidos) están conectados con el SNE. Por ejemplo, en el caso de la   fermentación de fibras, el propionato generado se une al GPR41 expresado en las terminaciones nerviosas de la pared de la vena porta. El propionato producido por la microbiota intestinal también controla la GNI y eventualmente la ingesta de alimentos. Por otra parte, un estudio reciente sugiere que la liberación local de VIP por las neuronas entéricas  puede ser un mecanismo clave por el cual los nutrientes, los péptidos y los metabolitos microbianos están involucrados en la activación de la GNI y por consiguiente en el control del metabolismo de la glucosa y la ingesta de alimentos.  

   En conclusión, el intestino es una fuente de péptidos bioactivos en el cuerpo. Los péptidos intestinales, además de sus acciones directas en el cerebro y/o tejidos periféricos, tienen un impacto sobre las neuronas del SNE. Debido a los diversos orígenes de los péptidos intestinales (nutrientes, pared intestinal, microbiota intestinal) y la heterogeneidad de la población de neuronas entéricas, los mecanismos de control de los  parámetros fisiológicos son múltiples. El SNE es un blanco de los péptidos intestinales en el control del metabolismo de la glucosa y la ingesta de alimentos.

Fuente: Abot A et al (2018). Impact of intestinal peptides on the enteric nervous system: novel approaches to control glucose metabolism and food intake. Frontiers in Endocrinology 9: 328.