Irisina y homeostasis metabólica

La irisina ha sido descrita como una mioquina inducida por el ejercicio con una estructura peptídica de 112 aminoácidos. Es el producto del clivaje de una proteína de membrana tipo 1 codificada por  un gen que contiene un dominio de fibronectina tipo III (FNDC5). Específicamente, la estructura de la FDNC5 consiste en un péptido señal de 29 aminoácidos, un dominio de 94 aminoácidos y un C-terminal considerado como el sitio de lisis previo a la secreción en la circulación como irisina. La irisina es  secretada principalmente en músculo esquelético, especialmente en el perimisium, endomisium y partes nucleares. Adicionalmente, tejido adiposo, páncreas, glándulas sebáceas y músculo cardiaco han sido identificados como tejidos que secretan irisina. La inmunoreactividad de la irisina ha sido encontrada en glándulas salivales, ovarios, testículos, recto, arterias intracraniales, lengua, nervio óptico, estómago, neuronas y glándulas sudoríparas.

   Una de las funciones más importante de la irisina es la regulación de la termogénesis. La irisina cambia el tejido adiposo subcutáneo y visceral en tejido adiposo marrón y por lo tanto incrementa la termogénesis. La irisina actúa incrementando la expresión del receptor activado por peroxisoma γ y su coactivador-1α (PGC-1α) que a su vez estimula la manifestación de factores intracelulares con funciones específicas en la biogénesis mitocondrial como la proteína desacopladora 1 (UCP1). El tratamiento con irisina eleva la UCP1 a través del incremento de la fosforilación de la p38 proteína quinasa activada por mitógeno (p38 MAPK) y quinasas reguladoras. Sobre la base de estos resultados, la irisina ha sido propuesta como una hormona capaz de incrementar el gasto de energía, promover la pérdida de peso y disminuir la resistencia a la insulina producida por la dieta.

   La irisina es una mioquina que participa en los procesos beneficiosos atribuidos al ejercicio y la contracción muscular. Uno de los primeros estudios en humanos correlaciona la expresión de los genes FNDC5 y PGC-1α con el rendimiento aeróbico medido a través de la captación de oxigeno máxima (VO₂max) y el intercambio de gas (VE/VCO₂) en hombres adultos con insuficiencia cardiaca e intolerancia al ejercicio atribuida a los síntomas y desordenes de músculo esquelético característicos de la enfermedad. Este estudio reporta una significativa correlación positiva entre los genes FNDC5 y PGC-1α y la capacidad aeróbica. Otros autores proponen a la irisina como una hormona que previene la disminución de la función muscular asociada con la edad avanzada. El incremento en irisina en respuesta al ejercicio intenso ha sido documentado en un estudio que reporta una disminución de irisina 30 minutos después de finalizado el ejercicio atribuida al corto efecto de la irisina sobre la restauración de la homeostasis de ATP y, una vez activada, la irisina disminuye a las concentraciones basales.

   La expresión de irisina mejora la tolerancia a la glucosa y disminuye la insulina en ayunas en ratones. La mayoría de los estudios publicados demuestran una disminución de la concentración de irisina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) y una asociación significativamente inversa entre irisina y desarrollo de T2DM. En los pacientes con T2DM, la irisina es regulada por diferentes factores incluyendo glucosa y ácidos grasos. Los niveles de irisina disminuyen en los pacientes con T2DM e insuficiencia renal, complicaciones macrovasculares como enfermedad arterial coronaria y vascular periférica. Con relación a los diferentes tipos de DM, la irisina aumenta significativamente en las pacientes con diabetes gestacional (DG) con una asociación positiva  de insulina en ayuno con irisina en las mujeres con DG, la cual se atribuye a una posible compensación de la irisina para contrarrestar la resistencia a la insulina y limitar sus efectos metabólicos y vasculares así como una probable resistencia a la irisina. Sin embargo, hay evidencia que demuestra concentraciones de irisina significativamente más bajas en las mujeres con DG con relación a mujeres no obesas sin DG, lo cual ha sido atribuido al posible daño en la expresión de PGC-1α y la función muscular en las mujeres con DG. Por otra parte, varios estudios reportan niveles de irisina aumentados en niños y adolescentes con T1DM con relación a los controles sanos. Los niños y adolescentes con T1DM con infusión subcutánea continua de insulina expresan niveles elevados de irisina que predicen un mejor control metabólico y la posible asociación a través de la irisina de un mejor control de la glucemia.

   La irisina ha sido relacionada con diferentes parámetros antropométricos y la composición corporal y los hallazgos de los estudios muestran notables discrepancias. Uno de esos estudios reporta mayor concentración de irisina circulante en personas obesas en comparación con individuos de peso normal, reflejando una correlación positiva entre irisina y porcentaje de masa grasa y una correlación negativa con la masa de grasa libre. En este estudio, los diferentes tipos de tejido adiposo son propuestos como factores importantes en la secreción de irisina, especialmente en condiciones de obesidad. Sin embargo, otro estudio reporta una correlación negativa, aunque no estadísticamente significativa,  entre la cantidad de masa muscular y concentración de irisina en personas obesas. Con relación a la circunferencia de la cintura, un indicador de adiposidad visceral, los estudios reportan que la concentración de irisina disminuye en la medida que aumenta la circunferencia de la cintura   y/o la circunferencia de la cadera.

   La irisina es una hormona que tiene la capacidad para activar cambios beneficiosos en el tejido adiposo que mejoran la actividad muscular; por lo tanto, incrementos moderados en irisina producen mejoría de la resistencia a la insulina inducida por dieta. Sin embargo, los estudios demuestran que la irisina está asociada con biomarcadores metabólicos solamente en pacientes no diabéticos. Las investigaciones demuestran correlaciones negativas entre glucosa y metabolismo de irisina. En un estudio con adultos obesos, se encontró que la disminución en irisina está asociada con un incremento en el riesgo de presentar síndrome metabólico e hiperglucemia. Otras investigaciones reportan además de las asociaciones de la irisina con los componentes del síndrome metabólico, disminución en adiponectina. Las personas con síndrome metabólico tienen mayores concentraciones de irisina y menores concentraciones de adiponectina, asociando el incremento en irisina con una mayor cantidad de masa grasa durante la obesidad. Algunos autores consideran que la irisinemia se debe al deterioro de la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de glucosa y lípidos, considerando un posible mecanismo de  retroalimentación entre irisina y adiponectina para incrementar el consumo de energía en los adipocitos. Por otra parte, la administración periférica de irisina en ratones reduce la presión arterial y los investigadores proponen a la irisina como el vínculo entre cerebro, músculo esquelético, tejido adiposo y sistema cardiovascular conectando uno con otro para modular el gasto de energía y las funciones cardiovasculares.

   Los hombres con obesidad sin enfermedades degenerativas crónicas tienen concentraciones de irisina circulante más bajas que las mujeres. Esto sugiere un posible mecanismo secretor relacionado con la distribución de grasa en el cuerpo de la mujer y posibles implicaciones de hormonas anabólicas como estradiol, lo cual favorece el incremento de masa muscular asociado positivamente con la irisina en mujeres de mediana edad.

   Hay estudios que relacionan las enfermedades cardiovasculares (ECV) con la irisina. En este contexto, la irisina es una hormona que predice eventos coronarios adversos en pacientes con enfermedades de arterias coronarias bajo tratamiento con intervenciones percutáneas. La irisina ha sido propuesta en la prevención y terapia de enfermedades vasculares. Diferentes estudios sugieren que la fosforilación de la ruta de señalización de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) es uno de los mecanismos moleculares de la acción de la irisina.  Los mecanismos por los cuales la función endotelial  se relaciona con la irisina han sido estudiados in vitro mediante la administración de diferentes concentraciones de irisina en células endoteliales de cordón umbilical humano (HUVEC). La administración de irisina 20 nM incrementa significativamente la proliferación de células endoteliales a través de la ruta ERK. En este estudio, se observó que con la misma dosis de irisina disminuyó la apoptosis inducida por altas concentraciones de glucosa. Otros estudios demostraron los efectos pro-angiogénesis de la irisina en dosis de 10 nM a 20nM, específicamente en el proceso de migración celular y estimulación de estructuras capilares en HUVEC asociados con un incremento en la expresión de metaloproteinasas (MMP), específicamente MMP-2 y MMP-9.   

   Diferentes estudios han investigado la relación entre irisina y  desarrollo de tumores malignos. Los resultados de tales estudios son controversiales. Un estudio in vitro reporta la ausencia de efectos sobre la proliferación celular y potencial maligno de líneas celulares de cáncer de tiroides,  endometrio y colon después del tratamiento con diferentes dosis de irisina. Por el contario, otro estudio revela la capacidad de la irisina para disminuir el número de células mamarias malignas a través de la inducción de apoptosis. La irisina, además de disminuir la viabilidad y migración de las células malignas, sensibiliza las células mamarias malignas para tratamientos quimioterapéuticos. En el cáncer de mama, niveles significativamente bajos de irisina han sido detectados en mujeres que sufren la enfermedad en comparación con mujeres sanas. El incremento de una unidad de irisina disminuye la probabilidad de cáncer de mama por 90%, por lo que ha sido propuesta como un posible biomarcador con un gran potencial para la detección de esta enfermedad.

   La irisina ha sido propuesta como una hormona con un probable efecto terapéutico para la ganancia de masa muscular en osteopenia atribuida a enfermedad muscular. Varios estudios reportan una correlación inversa entre irisina y fracturas vertebrales osteoporóticas en mujeres postmenopáusicas, atribuida a un probable efecto positivo de la irisina sobre la calidad de hueso más que sobre la masa ósea. Los estudios in vitro demuestran que la irisina promueve la diferenciación de osteoblastos. Por otra parte, en un estudio in vivo, la administración de bajas dosis de irisina en ratones machos jóvenes provocó acciones anabólicas en la masa ósea y la densidad mineral del hueso cortical y una disminución en osteoclastos. Las rutas de señalización por medio de las cuales la irisina ejerce sus efectos osteoblásticos son la  p38-MAPK y la ERK. En modelos animales, la administración de irisina previene y restaura la pérdida ósea y la atrofia muscular.

   Hay evidencia que la irisina puede tener algunas funciones en el sistema nervioso central. Irisina y FNDC5 son expresadas por diferentes tipos de células, incluyendo las  células de Purkinje en el cerebelo. La irisina también se encuentra en el líquido cerebroespinal de humanos y su expresión ha sido detectada en neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, donde también es expresado el neuropéptido Y (NPY) que está  relacionado con la regulación del apetito, lo cual sugiere que la irisina tiene funciones metabólicas centrales además de las funciones metabólicas periféricas. La irisina es responsable de la neuroprotección en enfermedades como la isquemia cerebral a través de la activación de las rutas ERK1/2 y Akt en el tejido cerebral. La irisina, en dosis farmacológicas, incrementa la neurogénesis a través de la ruta de señalización STAT3 sin asociación con las rutas AMPK y ERK. Por otra parte, el incremento en  FNDC5 induce la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el cual tiene funciones en la transcripción y transporte de mARN a lo largo de las dendritas y crecimiento, diferenciación y supervivencia de neuronas.

   En conclusión, la irisina es una molécula inducida por el ejercicio producida por el músculo esquelético. La principal función beneficiosa atribuida a la irisina es el cambio de tejido adiposo subcutáneo y visceral en tejido adiposo marrón con el consecuente incremento de la termogénesis. La irisina también ha sido descrita como una hormona que puede tener un rol clave en la homeostasis de la glucosa. En años recientes, se han descrito las posibles rutas de señalización, p38MAPK y ERK, a través de las cuales la irisina interactúa con órganos como cerebro y hueso.

Fuente: Martínez Munoz IY et al (2018). Irisin a novel metabolic biomarker: present knowledge and future directions. International Journal of Endocrinology, Article ID 7816806.