Acción oncostática de la melatonina

La melatonina, una molécula  derivada del triptófano, es una indolamina (N-acetil-5-metoxitriptamina) cuyo nombre se debe a su efecto en el blanqueamiento de los melanóforos (mela-) en anfibios y porque su precursor  es la serotonina (tonina).  La melatonina es producida principalmente por la glándula pineal y secretada durante la noche y, desde su descubrimiento en 1958, muchas funciones fisiológicas han sido atribuidas a esta indolamina que actúa como hormona en los mamíferos. Estas funciones incluyen: (1) el control de la reproducción estacional. (2) La capacidad para reducir el estrés oxidativo directamente por destoxificación, o indirectamente inhibiendo la actividad de enzimas pro-oxidativas y estimulando enzimas anti-oxidantes. (3) El efecto sobre el sistema inmune aumentando la inmunidad natural y adquirida.  (4) La función como molécula sincronizadora del ritmo circadiano del ciclo sueño-vigilia actuando como un regulador fisiológico del sueño. (5) La capacidad para prevenir el cáncer, un efecto inhibidor que involucra  mecanismos dependientes e independientes de receptor de membrana en el inicio, la promoción, el progreso y las fases de metástasis malignas.   El rol de la melatonina ha sido extensamente investigado en diferentes neoplasias y hay evidencia que la hormona de la glándula pineal está asociada con un menor riesgo de cáncer. La mayoría de los efectos anti-cáncer de la melatonina fueron descritos inicialmente en modelos de tumor mamario endocrino. Sin embargo, los estudios recientes demuestran un efecto anti-cáncer de la melatonina en otros tipos de cáncer. 

   El desarrollo de la mama ocurre durante la pubertad y en la madurez sexual es estimulado por el estradiol, la hormona fisiológicamente más activa en los tejidos mamarios. Sin embargo, los estrógenos contribuyen al inicio y progreso del tumor mamario. De acuerdo con la American Cancer Society, más del 70% de los casos diagnosticados de cáncer de mama son dependientes de hormonas en sus estadios  iniciales y los estrógenos tienen un rol crucial en la génesis y progresión del tumor.  En esta situación, el receptor α de los estrógenos (ERα)  usualmente es sobre expresado. En 1978 se propuso que una función disminuida de la glándula pineal puede promover un incremento en el riesgo de cáncer de mama, como consecuencia de un prolongado tiempo de exposición a los estrógenos circulantes. Esta hipótesis se basó en varias observaciones: (1) la incidencia de cáncer de mama es más baja en países en los cuales la calcificación de la glándula pineal muestra una baja incidencia. (2) Las pacientes que toman clorpromazina, una droga que aumenta los niveles de melatonina, tienen tasas más bajas de cáncer de mama. (3) Los resultados de estudios in vitro sugieren que la melatonina puede tener efectos directos sobre las células de cáncer de mama. (4) Los receptores de melatonina están presentes en células ováricas humanas, lo cual sugiere que la melatonina puede tener una influencia directa sobre la producción de estrógenos en el ovario. Los niveles plasmáticos de melatonina fueron determinados en mujeres con estados clínicos I y II de cáncer de mama. La amplitud del pico nocturno de melatonina disminuyó en las mujeres con cáncer de mama receptor de estrógeno-positivo en comparación con las pacientes receptor de estrógeno-negativas, lo cual sugiere que las bajas concentraciones de melatonina durante la noche pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama dependiente de hormonas. En este contexto, en  1987, se propuso la hipótesis que las mujeres que son expuestas a la luz en la noche (LAN) tendrán mayores tasas de cáncer de mama. En 2001, se estableció una relación entre trabajo nocturno y riesgo de cáncer mamario en mujeres premenopáusicas, particularmente en mujeres con más de 20 años de trabajo nocturno. Otros estudios han evaluado la asociación entre la luz residencial durante el tiempo de sueño con cáncer de mama y próstata en personas que nunca trabajaron en la noche, concluyendo que ambos cánceres están asociados con una alta exposición a LAN. Estos resultados apoyan la hipótesis que, en mujeres premenopáusicas sanas, la exposición a LAN puede resultar en mayor riesgo de cáncer mamario a través de la disrupción de las acciones oncostáticas  de la melatonina.

   Las células CMF-7, la primera línea de células de cáncer de mama que responde a hormonas, han sido ampliamente usadas como modelo in vitro de tumores mamarios. Las acciones anti-proliferativas de la melatonina en concentración fisiológica nocturna (1 nM) sobre las células CMF-7 han sido estudiadas por más de 30 años. Hay abundante evidencia que sugiere que la acción inhibidora de la melatonina sobre líneas de células de cáncer mamario estrógeno positivo se basa en su capacidad para regular la síntesis de estrógenos o las rutas de señalización de los estrógenos. Con relación a las acciones antiestrogénicas de la melatonina, está claro que la hormona de la glándula pineal pertenece a los  moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM), mientras otras moléculas antiestrogénicas usadas en clínica, como el tamoxifeno, funcionan como antagonistas selectivos del ERα. La melatonina no se une, al menos directamente, al ERα. Una dosis de melatonina equivalente a la concentración plasmática fisiológica nocturna   (1 nM) disminuye los niveles de ERα en experimentos in vitro con células CMF-7. Adicionalmente, la melatonina interfiere con la activación transcripcional mediada por estradiol de muchos genes  a través de la desestabilización del complejo estradiol-ER, previniendo su unión al ADN en los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) y los promotores que contienen proteína activadora 1 (AP1).  Estas acciones de la melatonina son mediadas por la calmodulina, la cual se une al ERα y la melatonina es un antagonista de la calmodulina. La melatonina promueve cambios estructurales en el complejo calmodulina-ERα, alterando su unión a los promotores que responden a estrógenos. Debido a las acciones diferentes de la melatonina y el tamoxifeno sobre el ERα, ambas moléculas pueden cooperar. Por ejemplo, dosis fisiológicas de melatonina (2,32 pg/l-23,2 ng/l) aumentan la sensibilidad de las células CMF-7 al tamoxifeno. Las acciones SERM de la melatonina son posibles porque  las células de cáncer de mama expresan receptor de melatonina tipo 1 (MT-1) en la membrana; la unión de melatonina al MT-1 resulta en la inhibición de la adenil ciclasa y, por consiguiente en la disminución de los niveles intracelulares de cAMP. Por el contrario, el estradiol activa la adenil ciclasa, lo cual resulta en altos niveles citoplasmáticos de cAMP en un mecanismo independiente de transcripción de genes. Los altos niveles de cAMP cooperan con los efectos genómicos del estradiol, aumentando la activación transcripcional dependiente de ERα. Entonces, está claro  que las rutas de señalización de  estrógenos y  melatonina convergen en las células de cáncer de mama y tienen efectos opuestos sobre las concentraciones intracelulares de cAMP.   

   La acción oncostática de la melatonina sobre líneas de células de cáncer de mama también se debe a su capacidad para limitar la producción de estrógenos. La melatonina regula a la baja la transcripción y actividad de muchas enzimas involucradas en la síntesis de estrógenos como modulador selectivo de enzimas de estrógenos (SEEM). La melatonina regula los niveles transcripcionales de la esteroide sulfatasa (STS) y la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (17β-HSD1), enzimas necesarias para convertir precursores de estrógenos inactivos en estradiol fisiológicamente activo; la estrógeno sulfotransferasa (EST),  enzima que inactiva estrógenos a través de su conversión en estrógenos sulfatos inactivos; y la aromatasa, enzima responsable de la aromatización de andrógenos en estrógenos. La regulación de la melatonina toma en cuenta no solo a las células tumorales sino también a células endoteliales y fibroblastos localizados en tejidos adyacentes a las células  tumorales. Las citoquinas sintetizadas y liberadas por las células tumorales influyen  sobre los fibroblastos adyacentes, regulando su diferenciación y estimulando la expresión y actividad de la aromatasa en ellos; la melatonina en concentraciones  farmacológicas (1mM) contrarresta este efecto estimulador, inhibiendo la liberación de citoquinas por las células malignas y a través de la inhibición de la actividad de la aromatasa. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) liberado por las células de cáncer de mama que responden a estrógenos se une a su receptor en la membrana de las células endoteliales adyacentes. Como resultado, las células endoteliales proliferan, migran y se reorganizan en un proceso de angiogénesis. La melatonina (1mM) puede regular los mecanismos paracrinos responsables de las interrelaciones entre las células tumorales mamarias y las células endoteliales y fibroblastos adyacentes, regulando a la baja los niveles de VEGF e inhibiendo la producción de aromatasa en esas células.

   La melatonina es un adyuvante en la quimioterapia y radioterapia, o en combinación con otras moléculas con actividad anti-cáncer, en los protocoles de tratamiento del cáncer de mama. En humanos, las pacientes que reciben melatonina (una  dosis terapéutica de 20 mg/día administrada en la noche al menos por dos meses) durante la quimioterapia tienen menos efectos colaterales que los controles que solo reciben quimioterapia.  En experimentos in vitro, cuando una dosis fisiológica de melatonina (1 nM o 10 nM) se combina con ácido valproico, la expresión de receptores MT-1 es regulada al alza y el efecto antiproliferativo del ácido valproico es más efectivo. La radiación induce daño celular por mecanismos directos e indirectos que resultan en daño en el ADN y aberraciones en los cromosomas y la melatonina es un buen candidato a agente radioprotector debido a su capacidad para atrapar radicales hidroxilo. La melatonina en dosis fisiológicas (1 nM) disminuye la capacidad de las células tumorales para reparar las alteraciones de la estructura del ADN inducidas por radiación, lo cual lleva a las células del cáncer de mama a entrar en apoptosis.  

   La fisiología de la próstata está bajo el control  de los andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona) y sus metabolitos y la terapia de privación de andrógenos (por inhibición de la síntesis de andrógenos o privación del receptor de andrógenos) ha sido extensamente usada en el tratamiento del cáncer de próstata  (CP). In vivo, la melatonina (en dosis farmacológica de 150 mg/100 g de peso corporal, administrada por cuatro semanas) induce una disminución significativa en el peso de la próstata en ratas castradas y ratas castradas tratadas con testosterona. Por el contrario, la pinealectomía estimula la producción de androstenediona y testosterona, lo que indica una acción inhibidora de la glándula pineal sobre la esteroidogénesis testicular en la rata. En pacientes con CP no metastásico, la melatonina no muestra ritmos circadianos significativos indicando que la modulación de los niveles plasmáticos de melatonina puede estar relacionada con la génesis y el crecimiento del CP. Debido al efecto antigonadotrópico de la melatonina,  la hipótesis que la hormona de la glándula pineal puede inhibir el CP fue examinada in vivo en ratas con adenocarcinoma prostático. La principal conclusión fue que la melatonina (50 μg/rata, inyectada diariamente una hora antes de la oscuridad) suprime el crecimiento de tumores de la próstata. En humanos, cuando el ritmo circadiano de melatonina fue analizado en pacientes con CP primario, se encontró una reducción de la función de la glándula pineal. La actividad oncostática directa de la melatonina (1nM) fue demostrada in vitro en las células de CP  DU145. Por otra parte, la melatonina (en concentraciones de 1nM a 100 nM) puede regular la actividad del receptor de andrógenos (AR). La melatonina, en una concentración 100 nM induce un aumento de cGMP intracelular, provocando un incremento en los niveles de calcio y la actividad de la PKC.  En células de CP dependiente de andrógeno, dosis farmacológicas de melatonina (50 nM a 1mM) incrementan los niveles de p21, disminuyen la activación de NF-κB y regulan a la baja  a Bcl2 y survivina. Por otra parte, en células de CP dependiente e independiente de andrógeno, la melatonina (1mM) ejerce un efecto antiangiogénico porque reduce los niveles del factor inducible por hipoxia (HIF-1) y la liberación de VEGF. La sirtuina 1 (Sirt1), una desacetilasa de histona dependiente de NAD sobre expresada en el CP, también es inhibida por la melatonina en correlación con un significativo efecto antiproliferativo. In vitro, en células de CP sensible e insensible a andrógeno, la melatonina (1mM) limita la glucólisis, el ciclo del ácido tricarbóxilico y la ruta de la pentosa fosfato, lo cual indica que la melatonina regula a la baja el metabolismo de la glucosa en ambas líneas  de células de CP.  

   Es ampliamente aceptado que la desincronización del reloj biológico después de alteraciones en los ritmos circadianos está implicada en el cáncer. En este contexto, la melatonina (100 μM a 2 mM) incrementa los niveles de las proteínas Per2 y Clock, mientras reduce los niveles de Bmal1 en células de CP. En combinación con agentes quimioterapéuticos, la melatonina (1mM)  aumenta la sensibilidad de las células de CP a la apoptosis inducida por citoquina. Los hombres que nunca han trabajo en turnos nocturnos tienen menor riesgo de CP en comparación con los trabajadores nocturnos. Por otra parte, los hombres que reportan problemas de sueño tienen bajos niveles urinarios matutinos de 6-sulfatoximelatonina asociados con mayor riesgo de CP. La variación genética en los ritmos de melatonina y circadiano está significativamente asociada con el riesgo de CP, lo cual sugiere un potencial rol de la melatonina y el ritmo circadiano en la carcinogénesis de la próstata.  

   Las hormonas sexuales (estrógenos, progesterona y testosterona) incrementan el riesgo de cáncer de ovario (CO). El uso de anticonceptivos orales tiene una fuerte asociación protectora con el riesgo de CO. La paridad también se correlaciona con menor riesgo, con una mayor reducción por cada embarazo adicional. Sin embargo, la menopausia incrementa el riesgo de CO. Algunos estudios con mujeres embarazadas indican que las altas concentraciones de testosterona y 17-hidroxi-progesterona incrementan el riesgo de tumores serosos; si la androstenediona está elevada, el riesgo de tumores mucinosos aumenta. Varios estudios han investigado los efectos de la melatonina sobre el CO. Como la melatonina es sintetizada por las células granulosas de los folículos preovulatorios se le ha atribuido un rol en la producción de las hormonas  esteroides sexuales esenciales para la ovulación. A partir de esta hipótesis, muchos estudios relacionan, al menos indirectamente, una producción deficiente de melatonina con bajos niveles de progesterona y altos niveles de estradiol. Después de la menopausia, la secreción de melatonina disminuye dramáticamente en correlación con los ciclos anovulatorios. Un estudio reciente, en el cual fue medida la melatonina circulante en mujeres con CO y controles sanos, reporta una significativa reducción en los niveles de melatonina en las pacientes con CO.   En vista que la melatonina es efectiva en reducir la proliferación en muchas líneas de células derivadas de diferentes tipos de cáncer, ha sido examinada in vitro en la línea de células BG-1 de adenocarcinoma de ovario dependiente de estrógenos. La melatonina en concentraciones fisiológicas (1 a 100 nM) causa reducción en el número de células BG-1, indicando una acción oncostática. El receptor MT-1 es expresado en líneas de células epiteliales de ovario normal y de CO. La unión de la melatonina al MT-1 en las líneas de células de CO, inhibe la adenil ciclasa y por tanto reduce los niveles de cAMP.

   El efecto protector de la melatonina en el ovario también ha sido observado in vivo. En ratones, dosis farmacológicas de melatonina (15-30 mg/kg peso corporal i,p, durante tres días) previene la pérdida de la reserva de folículos inducida por cisplatina a través de la inhibición de la activación de la ruta de señalización PTEN/AKT/FOXO3a. Este efecto citoprotector de la melatonina es mediado por el receptor de membrana MT-1. Adicionalmente, la melatonina (10 mM) estimula la apoptosis inducida por el tratamiento con laser en células de CO. Por otra parte, la melatonina puede modular las acciones de agentes quimioterapéuticos. En un ensayo in vitro de quimiosensibilidad, la melatonina (0,1 nM-10 nM) resultó ser más eficiente que la cisplatina para inhibir el crecimiento de células de CO.

   En conclusión, la melatonina es una hormona sintetizada y secretada principalmente por la glándula pineal. Los datos de los estudios clínicos y experimentales, in vivo e in vitro,  demuestran que en cáncer de mama, próstata y ovario, la melatonina ejerce una acción inhibidora sobre la esteroidogénesis de hormonas sexuales. Adicionalmente, la melatonina modula la actividad transcripcional de los receptores de estrógenos y andrógenos. Con relación a los estrógenos, hay abundante evidencia que la melatonina es una molécula capaz de regular la síntesis de estrógenos  (actúa como un SEEM) y la actividad del receptor ERα (actúa como un SERM). Por otra parte, la melatonina  regula enzimas involucradas en la síntesis de andrógenos así como también la actividad del receptor de andrógenos. La exposición a la luz en la noche (lo cual elimina el pico nocturno de melatonina) está asociada con un incremento en el riesgo de cáncer de mama y próstata. La melatonina ejerce acciones antiproliferativas en tumores de próstata, mama y ovario, por si misma o aumentando la sensibilidad a drogas quimioterapéuticas. La melatonina es una molécula pro-apoptosis y algunos de los blancos moleculares involucrados en la apoptosis eventualmente resultan ser los mismos en los tres tipos de cáncer. La hormona de la glándula pineal altera la transición epitelial-mesenquimal, inhibe la migración celular, la invasión y las metástasis, sola o en combinación con  la quimioterapia. La melatonina también inhibe la angiogénesis.

 Fuente: Menéndez-Menéndez J, Martínez-Campa C (2018). Melatonin: an anti-tumor agent in hormone-dependent cancers. International Journal of Endocrinology, Article ID 3271948.