Modulación de la alimentación y conductas asociadas

El sistema nervioso central (SNC) es responsable de generar sensaciones de hambre y controlar las conductas de ingesta de alimentos en respuesta a estímulos internos y externos.  Las investigaciones iniciales distinguían en el hipotálamo el centro de la alimentación y el centro de la saciedad, localizados en el área hipotalámica lateral (AHL) y el hipotálamo ventromedial, respectivamente. Estos centros exhibían cambios opuestos en la conducta de alimentación. El AHL exhibe auto-estimulación eléctrica y una importante interacción con la recompensa y el aprendizaje.  Los avances metodológicos en inmunohistoquímica han confirmado una rica interconexión en el AHL. Con el descubrimiento de neuronas individuales en el núcleo arqueado (ARC) que manejan conductas de alimentación opuestas, la idea de centros de alimentación y saciedad ha sido reemplazada por la de neuronas de alimentación y saciedad. En la década pasada, las nuevas tecnologías  permitieron la observación in vivo o a control remoto de la actividad de las neuronas y sus proyecciones a sitios específicos. Esto permitió el descubrimiento de poblaciones neuronales y circuitos que contribuyen a la homeostasis energética y conectan muchos sitios centrales con la conducta alimenticia.

   La ingesta de energía y el gasto de energía son altamente variables y deben ser adecuadamente modulados para asegurar el mantenimiento del peso corporal. El término “ingesta de alimento metabólica” se refiere a la ingesta diaria de alimentos calóricos necesaria para satisfacer las necesidades metabólicas y mantener estable el peso corporal. Esto es contrario a la conducta de alimentación aguda y comprende la conducta apetitiva (solicitud de alimento, búsqueda de alimento, acercamiento al alimento) y la conducta consumatoria (consumo de alimento, encuentro con el alimento).  La decisión de comer y cuanto comer o simplemente no comer  es influenciada por  el tiempo circadiano (ciclo sueño-vigilia, alerta) y factores externos e internos que modulan los estados de necesidad interna y determinan si sentimos hambre o saciedad. Los factores externos incluyen el posible peligro (depredadores), la disponibilidad de alimento y el reconocimiento de las fuentes de alimento. Los factores internos son los depósitos de energía, los cambios asociados con nutrientes circulantes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos) y hormonas (leptina, grelina) y valencias emocionales aprendidas asociadas con una fuente de alimento.

   La valencia emocional es una medida de placer asociada con un estado interno o contexto relacionado y puede modular la motivación para obtener una recompensa. Esos cambios en la motivación modulan la conducta pavloviana y la conducta operante y son usados para medir las valencias emocionales en un lugar condicionado y tareas de preferencia de alimento (condicionamiento pavloviano) o el nivel de presión para recompensas (condicionamiento operante). Las valencias emocionales son moduladas por cambios en el estado interno y son suficientes  para revertir el efecto recompensa y el valor incentivo del alimento. La ingesta de alimento medida en tareas condicionadas y con alimentos sabrosos (ricos en azúcar o grasas) es llamada ingesta de alimento hedónica para enfatizar la valencia positiva asociada y mide episodios de alimentación de corta duración. La regulación de la alimentación aguda es distinta de la regulación de larga duración de la ingesta de alimento metabólica.  Por ejemplo, el incremento de episodios de ingesta de alimento hedónica puede ser compensada a la largo del día por la ingesta reducida de comida.

   El ARC es el mediador de  los estados de necesidad metabólica  a través de dos poblaciones de neuronas: neuronas anorexigénicas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y neuronas orexigénicas que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP). Durante los estados de necesidad metabólica, como el ayuno, las señales humorales cambian dramáticamente (por ejemplo, la leptina, una hormona derivada del tejido adiposo, disminuye mientras la hormona gastrointestinal grelina aumenta antes de las comidas). Las neuronas POMC y AgRP son diferencialmente reguladas por la leptina y la grelina, lo cual resulta en el silenciamiento de las neuronas POMC y la activación de las neuronas AgRP en el ayuno. El AHL recibe proyecciones de las neuronas POMC y AgRP, las cuales a través de sus péptidos modulan la actividad de las neuronas del AHL. Las neuronas AgRP del ARC median la conducta alimenticia inducida por hambre a través de varios sitios de cerebro incluyendo el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo del lecho de la estría terminal (NLET) y el AHL. 

   La activación de las neuronas AgRP del ARC resulta en cambios de larga duración en la ingesta de alimento metabólica que son capaces de causar cambios en el peso corporal de acuerdo con el nivel de activación de las neuronas AgRP y también de incrementar el valor incentivo de los alimentos. Entonces, la activación de las neuronas AgRP -y la información del hambre- son identificadas por cambios en la ingesta de alimento metabólica (ingesta de alimento en 24 horas) y la ingesta de alimento hedónica (respuesta operante, ingesta de alimentos sabrosos). El hambre o la activación de las neuronas AgRP median una valencia negativa que podría causar un rechazo condicionado, lo cual está en línea con la idea de informar al cuerpo a cerca de un estado de necesidad y motivar al animal a escapar del estado de necesidad, en este caso mirando y comiendo alimento. La activación de las neuronas AgRP es revertida rápidamente por el inicio de la comida (conducta alimenticia consumatoria) y por la vista o acercamiento al alimento (conducta alimenticia apetitiva), lo cual indica que la señal de desactivación de las neuronas AgRP es independiente del estado de necesidad interno. La sensación de hambre subyace a un sistema regulador más complejo en el que la activación de las neuronas AgRP cambia la valencia emocional de positiva a negativa. Sin embargo, estudios recientes reportan que las neuronas AgRP inducen una valencia positiva con pre-estimulación neuronal donde el alimento está ausente mientras la   accesibilidad a alimento  ocurre sin activación neuronal. Este paradigma reproduce más auténticamente el patrón de activación de las neuronas AgRP que se observa en la transición del ayuno a la alimentación. La pre-estimulación de las neuronas AgRP en ausencia de alimento causa incrementos de larga duración en las respuestas de la alimentación  apetitivas y consumatorias e induce una valencia positiva (preferencia de alimento y preferencia de lugar). Estos datos indican que la activación de las neuronas AgRP del ARC subyace a la modulación de la alimentación por señales sensoriales rápidas  y señales internas de larga duración (factores humorales). Más aún, la descarga de las neuronas AgRP cambia dinámicamente las valencias emocionales de negativa a positiva.

   El AHL tiene cuerpos neuronales poco densos que permiten el paso de procesos neuronales del haz del cerebro anterior medial (HCM). El HCM es una ruta cerebral que conecta cuerpos neuronales de neuronas caudales (cerebro medio, tallo cerebral) con estructuras del cerebro anterior y viceversa. Los cuerpos celulares en el AHL entran en el HCM y reciben inervación de las fibras del HCM. El HCM también es parte integral en la conexión con los componentes del sistema límbico. Las neuronas dopamina (DA) en el área tegmental ventral (ATV) envían sus señales al cerebro anterior (cuerpo estriado y núcleo accumbens) vía HCM. El núcleo accumbens es una estructura clave en la conversión  de la motivación en función motora y por tanto es importante para la conducta de recompensa. El AHL muestra prominente interconexión con circuitos del ATV y recibe inervación del núcleo accumbens, lo cual está en línea con  los estudios que relacionan la función del AHL con la conducta recompensa y la alimentación hedónica.   El fornix (fx) es otro haz de fibras prominente en el AHL que lleva fibras del hipocampo a sitios posteriores, pasando a través del AHL y extendiéndose al núcleo accumbens. Otra característica del AHL es su interconexión con sitios centrales, incluyendo el sistema nervioso autónomo, el eje neuroendocrino, la corteza cerebral, el tálamo y el sistema límbico. Entonces, el AHL está implicado en una variedad de conductas como alimentación, ciclo sueño-vigilia, alerta y ansiedad. La organización interconectada del AHL le permite ser clave en la integración de estímulos ambientales (vista, gusto, temperatura, cognición) y metabólicos (glucosa sanguínea, hormonas circulantes, inflamación) en respuestas contextuales apropiadas del sistema nervioso autónomo, el eje neuroendocrino y la conducta. 

   Las neuronas del AHL que actúan en la conducta alimenticia muestran roles opuestos según las características de su neurotransmisor: glutamato (excitador) y GABA (inhibidor). Los transportadores para glutamato o GABA, transportador vesicular de glutamato-2 y transportador vesicular de GABA, respectivamente, han sido útiles para visualizar y manipular estas dos poblaciones neuronales en muchos sitios centrales. El AHL expresa una amplia distribución de neuronas glutamato y GABA que tienen roles opuestos en la alimentación metabólica y hedónica y promueven valencias emocionales en animales. La diversidad molecular y anatómica de las poblaciones de neuronas GABA y glutamato combina neuronas molecularmente heterogéneas y patrones de proyecciones divergentes, considerando la fuerte interconectividad del AHL como un todo así como las pequeñas subdivisiones del AHL.  Por otra parte, en un modelo de estimulación continua que induce una valencia negativa en las neuronas AgRP del AHL, las neuronas GABA promueven la ingesta de alimento conjuntamente con una valencia positiva. Estos datos indican que la conducta alimenticia inducida por las neuronas AgRP puede diferir de la inducida por las neuronas GABA, al menos con relación a la valencia emocional asociada.

   Las neuronas GABA del AHL forman discretas poblaciones que son activadas con conducta alimenticia apetitiva o consumatoria mientras las neuronas glutamato pueden disociarse en subgrupos según sus patrones de activación relacionada con la alimentación (conducta alimenticia consumatoria vs apetitiva). El AHL es considerado un integrador de señales hipotalámicas y la disociación de neuronas asociadas con la alimentación apetitiva vs consumatoria indica una distinción de los circuitos de la alimentación a nivel del AHL. Las neuronas GABA del AHL expresan la forma larga del receptor de leptina, neurotensina y galanina y todas ellas inervan a las neuronas hipocretina/orexina (Hcrt/Ox) del AHL y están asociadas con la recompensa de alimento. La activación de las neuronas neurotensina suprime la ingesta de alimento metabólica pero no tiene efecto sobre la ingesta de alimentos sabrosos. Las neuronas galanina incrementan la alimentación hedónica sin afectar la alimentación metabólica.

   El AHL, además de la alimentación, juega un importante rol en la vigilia. Las neuronas Hcrt/Ox del AHL son críticas para la vigilia y su nivel de activación modifica el estado sueño/vigilia a través de sus proyecciones al locus coeruleus (LC). Las neuronas Hcrt/Ox están implicadas en la ingesta de alimento hedónica. Por lo tanto, los efectos de las neuronas Hcrt/Ox sobre la alimentación pueden ser un resultado indirecto de la vigilia, porque una baja vigilia o un estado de sueño son incompatibles con la conducta alimenticia. La estimulación de las neuronas Hcrt/Ox también influye en los circuitos del AHL que inducen la locomoción. La locomoción está inherentemente entrelazada con casi todas las conductas (tareas de aprendizaje, bebida, ansiedad, interacción social) y es difícil disociarla de la conducta ingestiva. Este efecto también se observa con el sistema dopamina mesolímbico, donde las neuronas DA del ATV están fuertemente conectadas con la recompensa y la motivación para buscar alimento. Por otra parte, la locomoción compulsiva que se observa después de la activación de las neuronas GABA del AHL o de sus proyecciones al ATV puede interferir con –o enmascarar- la ingesta de alimento hedónica. Entonces, la actividad locomotora puede ser asociada con diferentes conductas relacionadas con la alimentación y no relacionadas con la alimentación, con diversas influencias sobre las valencias emocionales.

   En conclusión, los circuitos del SNC que modulan la conducta alimenticia coordinan muchos componentes conductuales e impulsos sensoriales (por ejemplo, estado metabólico, estado emocional, vista y olor de los alimentos) que permiten la integración de estos elementos en varios niveles (neuroendocrino, autónomo, función motora y conducta). La interconectividad del AHL con otros sitios del SNC y su capacidad para responder a los cambios en los estados fisiológicos hacen del AHL un centro de integración ideal para todos los componentes de la conducta alimenticia. Sin embargo, algunas poblaciones neuronales del AHL (por ejemplo, las  neuronas galanina y neurotensina) muestran limitada proyección a los sitios de modulación de las distintas conductas alimenticias. El AHL no solo juega un rol integrador de estímulos internos y externos sino que también disocia componentes conductuales (ingesta de alimento apetitiva, consumatoria, hedónica y metabólica).

Fuente: Qualls-Creekmore E y Münzberg H (2018). Modulation of feeding and associated behaviors by lateral hypothalamic circuits. Endocrinology 159: 3631-3642.