La célula α en diabetes mellitus

Las células α de los islotes de Langerhans secretan glucagón, el cual es un regulador de la homeostasis de la glucosa en animales y humanos. Esta hormona estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis por el hígado y es la hormona contra-reguladora que se opone a los efectos de la insulina, producida por las células β, en la homeostasis de la glucosa. La citoarquitectura de los islotes de Langerhans de humano es similar a la de roedores. La similitud anatómica es importante para entender la regulación paracrina de la secreción de hormonas y para extrapolar al humano los resultados de las investigaciones en roedores. La evidencia acumulada sugiere que la secreción local de insulina tiene un rol clave en la supresión de la secreción de glucagón. 

   La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) a menudo es considerada una enfermedad bi-hormonal que se caracteriza por hipoinsulinemia e hiperglucagonemia con elevados niveles de glucosa. La hipoinsulinemia resulta de la secreción insuficiente de insulina y está asociada con una disminución de 25-50% de la masa de células β. En contraste con los niveles de insulina, los pacientes con T2DM a menudo muestran una persistente hiperglucagonemia en ayuno y carencia de la supresión de los niveles de glucagón en el estado postprandial. Esta hiperglucagonemia agrava la hiperglucemia inducida por la hipoinsulinemia porque aumenta la producción hepática de glucosa.  Estos datos sugieren un rol causal del glucagón en la fisiopatología de la T2DM y apoya el desarrollo de agentes farmacológicos que inhiben la secreción (o la acción) del glucagón para aliviar la hiperglucemia en pacientes con T2DM. Los estudios en humanos con moléculas inhibidoras o bloqueadoras de los receptores de glucagón en el hígado reportan  fuertes efectos reductores de los niveles sanguíneos de glucosa, pero también efectos adversos.  En particular, el bloqueo de los receptores de glucagón está asociado con hiperplasia de células α, metabolismo de lípidos anormal, esteatosis hepática y elevados niveles plasmáticos de enzimas hepáticas.  El glucagón tiene potentes efectos hipolipémicos causando una disminución en la liberación  de triglicéridos y VLDL por el hígado, una reducción en los niveles plasmáticos de colesterol y estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos libres en el hígado. La disminución en la liberación de triglicéridos y VLDL es secundaria a la reducción en la producción de apoproteína VLDL. El glucagón también reduce los niveles de LDL. Por lo tanto, no es sorprendente que la inhibición del receptor de glucagón está asociada con un incremento en los niveles de triglicéridos y LDLcolesterol (LDLc) en modelos animales y humanos.

   Si la masa  de células α no cambia o aumenta en los pacientes con T2DM no está claro. Aun en el caso que el número de células α no cambie, la relación de células α a células β es mayor en los pacientes con T2DM debido a la reducción de células β. La evidencia obtenida de los estudios en modelos de diabetes mellitus en  animales y en humanos con T2DM sugiere una desdiferenciación de células β y la adopción de características de células α. Este hallazgo es sostenido por la detección de células bihormonales (insulina y glucagón) en islotes pancreáticos  de pacientes con T2DM. Sin embargo, aún no se conoce si las células β desdiferenciadas hacen una contribución notable a la disminución de la secreción de insulina.  En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), donde la mayoría de células β se pierden, las células α representa ¾  del número total de células en los islotes, pero la masa absoluta y por lo tanto la relación células α: células δ: células PP no se ve alterada. Por otra parte, las células α pueden ser una fuente importante de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) y otros péptidos capaces de estimular la secreción de insulina para disminuir los síntomas de la T2DM.

   La apropiada estimulación de glucagón por las células α es particularmente importante para minimizar el impacto de la hipoglucemia aguda inducida por insulina. Esta forma de hipoglucemia es una complicación mayor de la T1DM y responsable de 4% de las muertes en pacientes con esta enfermedad. Mientras en condiciones normales, la liberación de glucagón es regulada de manera recíproca con la liberación de insulina, y es estimulada cuando caen las concentraciones sanguíneas de glucosa, en la T1DM la respuesta a los bajos niveles sanguíneos de glucosa disminuye progresivamente. Dado que la masa de células α es preservada en la T1DM, la insuficiente secreción de glucagón podría deberse a “ceguera hipoglucémica” de la población de células α. El mecanismo que subyace a la incapacidad de las células α en pacientes con T1DM para responder a los bajos niveles sanguíneos de glucosa es desconocido.

   La glucosa suprime la secreción de glucagón por mecanismos directos que involucran su captación y metabolismo, pero también por mecanismos indirectos a través del control de la liberación de factores paracrinos derivados de las células β (u otras células de los islotes) y vía neuronas sensibles a glucosa en el cerebro. Las células α exhiben oscilaciones espontaneas en los niveles citoplasmáticos de Ca²⁺ con bajas (<3nM) concentraciones de glucosa y el incremento en la concentración de glucosa provoca una disminución en la actividad eléctrica y una caída en las concentraciones y oscilaciones citoplasmáticas  de Ca²⁺. Aunque estos cambios en Ca²⁺ son opuestos a los observados en las células β,  la evidencia sugiere que la señal metabólica inicial de la glucosa en las células α es similar a la de las células β. En particular, la glucoquinasa es expresada en ambas células, lo cual le permite a las células α responder metabólicamente a los cambios en la concentración sanguínea de glucosa en el rango fisiológico (3-11 mM) y subfisiológico (2-3 mM). El transportador de glucosa GLUT2, el cual tiene afinidad por la glucosa en el rango fisiológico está presente en las células β y ausente en las células α, mientras el transportador de glucosa de mayor afinidad GLUT1 está presente en las células α. La subunidad catalítica 2 de la glucosa 6-fosfatasa está presente en células α de humanos. Las proteínas quinasas sensibles a  nutrientes, proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y proteína quinasa serina/treonina  con dominio PAS (PASK) también están implicadas en el metabolismo de glucosa en las células α. Entonces, el metabolismo de la glucosa en las células  α es similar al de las células β, pero los transportadores de glucosa son diferentes.  El metabolismo mitocondrial de la glucosa tiene un rol  central en la estimulación  de la liberación de insulina por las células β y es anormal en pacientes con T2DM. Las células α y β expresan bajos niveles de la deshidrogenasa láctica y del transportador monocarboxilato MCT1. Por tanto, el metabolismo oxidativo de la NADH y el piruvato derivados de la glucolisis puede ser crítico para la supresión de la secreción de glucagón.

   La secreción de glucagón, además de la glucosa, es regulada por numerosas señales paracrinas, hormonales y nerviosas. Varios estudios reportan evidencias que la insulina suprime la secreción de glucagón. Este efecto es mediado directamente vía receptores de insulina en las células α o indirectamente a través del incremento de la secreción de somatostatina por las células δ. Las células α expresan receptores de somatostatina y su activación suprime la secreción de glucagón. En la T2DM, la alteración de la función de las células α resulta de una combinación de disminución de la secreción de insulina y la alteración de la función de la insulina. El GABA es almacenado en vesículas especializadas en las células β y su liberación contribuye a la inhibición de la liberación de glucagón en roedores y humanos. La secreción de glucagón también es regulada por la adrenalina vía receptores β-adrenérgicos así como también por el tono parasimpático y neuronas GABAergicas controlados por la glucosa en el cerebro. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), derivado del intestino, estimula la secreción de glucagón y contribuye a la hiperglucemia en la T2DM. Otro péptido intestinal, GLP-1, inhibe la secreción de glucagón vía mecanismos paracrinos que involucran la estimulación de la secreción de somatostatina y la potencialmente la secreción de insulina. Los inhibidores de la dipeptidil péptidas 4 (DDP4), la cual degrada e inhibe al GLP-1, también inhiben la secreción de glucagón. Adicionalmente, la leptina, la secretina y la serotonina inhiben la secreción de glucagón. Sin embargo, las contribuciones relativas de estos reguladores de la secreción de glucagón por células α humanas  en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas aún no han sido determinadas.

   Las células α pueden proporcionar una fuente de nuevas células β para reemplazar las que se pierden o se vuelven disfuncionales en T1DM y T2DM. Sin embargo, para evitar una depleción del pool de células α se requiere que la proliferación de estas células pueda ser controlada. Los aminoácidos constituyen una parte integral del eje hígado-célula α que promueve la secreción de glucagón y sirve como sustrato en el proceso de gluconeogénesis para producir glucosa en el hígado. La disrupción del eje hígado-célula α por lesión genética o inhibición farmacológica de la acción del glucagón ha sido relacionada con un incremento de la masa de células α. Este hallazgo es apoyado por la observación que las mutaciones en el receptor de glucagón en humanos están asociadas con glucagonoma. Los aminoácidos, y en particular la glutamina, son críticos en la promoción de la expansión de células α después de la disrupción de la señal hepática del glucagón. En células α de ratón, el transportador de aminoácidos SLC38A5 y el sensor de aminoácidos mTOR tienen roles importantes en la regulación de la expansión de células α después de la inhibición de la acción del glucagón en el hígado. El mTOR también es importante para la expansión de células α durante el desarrollo en ratones. Las células α humanas expresan varios transportadores de aminoácidos, pero su contribución a la hiperplasia de células α después de la disrupción de la señal hepática de glucagón es desconocida.

   Varias razones podrían explicar porque las células α pueden ser una buena fuente de nuevas células β. Primero, las células α y β tiene el mismo origen y expresan genes similares. Segundo, la reprogramación de célula α a célula β es acompañada por  represión o expresión de factores de transcripción claves, después de la pérdida extrema de células β o después del tratamiento de células α con factores circulantes y agentes farmacológicos. Los estudios recientes demuestran que la secreción de glucagón a través de  un asa autocrina mantiene el fenotipo de la célula α. Entonces, la inhibición de la secreción de glucagón inducida por GABA contribuye a la inestabilidad del fenotipo de célula α y facilita la reprogramación en célula β.  Los datos transcripcionales indican que los fenotipos de las células α y β humanas son muy similares, lo cual facilita la reprogramación. Una razón adicional porque las células α pueden ser una buena fuente de células β es que la masa de células α se mantiene en el estado diabético. Por tanto, la reprogramación de células α en células β no está limitada por la disponibilidad de células α. Esto es apoyado por un estudio de ablación de células α que demuestra que solo el 2% de la masa de células α es requerido para la función normal de las células α, la señal de glucagón y el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa. Más aún, los mecanismos que regulan la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina son similares en las células α y β humanas, lo cual facilita la reprogramación de células α en células β. Adicionalmente, las células α humanas proliferan con una tasa mayor que los otros tipos de células de los islotes y pueden ser inducidas a proliferar después de la disrupción de la señal hepática de glucagón. La proliferación de células α puede ayudar a mantener la masa de células α en un estado acelerado de reprogramación en células β. Sin embargo, el mantenimiento de este estado acelerado puede no ser necesario pues la señal de glucagón contribuye al estado diabético y una reducción parcial de la masa de células α podría ser beneficiosa para el mantenimiento del control óptimo de la glucemia.  Por último, las células α secretan factores (por ejemplo, GLP-1) que pueden acelerar la maduración –e incrementar la función- de las nuevas células β.

   Varios estudios han demostrado una heterogeneidad funcional en la población de células β de ratón y humano. Las células β en islotes intactos de ratón exhiben heterogeneidad funcional con una jerarquía de los subgrupos de células interconectadas de “centro” y “seguidoras”. Las primeras son capaces de servir como marcapasos para controlar la dinámica de Ca²⁺ en el islote y la secreción de insulina. No está claro si existe una  conectividad célula α-célula α similar que controla la secreción de glucagón. La conectividad de células β humanas es alterada en la obesidad y después de la disrupción de varios genes asociados con T2DM. Si cambios similares pueden afectar la población de células α aún no ha sido establecido.

   En conclusión, la secreción de glucagón está reducida en pacientes con T1D, incrementando el riesgo de hipoglucemia inducida por insulina, pero está aumentada en pacientes con T2DM, exacerbando los efectos de la disminución de la liberación de insulina y la acción sobre los niveles sanguíneos de glucosa. Sin embargo, a pesar de los roles opuestos en el control de la glucemia, las células α y β tienen similares patrones de expresión de genes. Esta similitud puede explicar la interconversión entre estas células y la capacidad de la población de células α de servir como fuente de nuevas células β. Los datos emergentes sugieren que el GABA puede facilitar esta interconversión, mientras la glutamina sirve como factor derivado del hígado para promover la replicación de células α y el mantenimiento de la masa de células α.

Fuente: Gromada J et al (2018). The α-cell in diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 14: 694-704.