Estrógenos en consumidores de leche

La potencial exposición a estrógenos exógenos es  importante con relación al desarrollo prenatal y prepuberal del sistema reproductivo en niños. Los niveles endógenos de estrógenos en niños son bajos y pequeñas cantidades de estrógenos exógenos podrían interactuar con su sistema hormonal  y provocar disrupción del desarrollo de tracto urogenital, glándula mamaria y sistema nervioso central. Aunque tengan un origen prenatal o en la vida postnatal temprana, algunas de estas disrupciones se hacen evidentes solamente en la vida adulta. Esto incluye una baja cantidad de espermatozoides, la cual se correlaciona con un reducido número de células de Sertoli, riesgo de cáncer testicular y posiblemente también riesgo de cáncer de próstata. En este contexto, la leche es una potencial fuente de estrógenos exógenos especialmente importante pues el consumo de leche de vaca es usualmente alto en los niños.

   Los estrógenos exógenos pueden causar disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) pues interfieren con la función normal de los receptores de estrógenos (ER) en el hipotálamo y la hipófisis y también en los tejidos periféricos que responden a los estrógenos. Por otra parte, varios contaminantes ambientales, como el PCB, con propiedades estrogénicas podrían estar presente en la leche en concentraciones significativas y causar disrupción del desarrollo y la función del  sistema neuroendocrino.

   El efecto positivo de la leche de vaca y sus derivados en una dieta es algo ampliamente reconocido, la leche es una importante fuente de proteínas y calcio. Sin embargo, la leche  también contiene cantidades significativas de estrógenos, Adicionalmente, durante el embarazo, la producción de estrógenos por la placenta es alta, lo cual  aumenta los niveles de estrógenos en la leche de vaca.  En la vaca, como ocurre en otros mamíferos, los estrógenos son sintetizados primariamente en los ovarios y la placenta. Su producción  fluctúa con las fases del ciclo estral o las etapas del embarazo y por consiguiente, sus niveles sanguíneos son muy variables. Los estrógenos son sustancias lipofílicas que pasan fácilmente a través de la barrera leche-sangre y su presencia en la leche se correlaciona directamente con sus niveles en la sangre.  Durante el embarazo, la concentración de estrona (E1) libre y desconjugada enzimáticamente aumenta de 7,9 ng/L en vacas no embarazadas a 1266 ng/L en el tercer trimestre del embarazo, mientras la concentración de 17α-estradiol (αE2) y  17β-estradiol (E2) aumenta de 33 a 322 ng/L  y de 18,6 a 51,2 ng/L, respectivamente. Adicionalmente, la concentración de sulfato de estrona (estrógeno conjugado) aumenta más de 33 veces durante el embarazo. Sin embargo, no hay datos concluyentes a cerca de la cantidad de estrógenos presente en la leche comercial. El estradiol en la leche se correlaciona significativamente (r= 0,20) con la cantidad de grasa de la leche pues las hormonas esteroides son sustancias lipofílicas y se disuelven fácilmente en las gotas de lípidos, lo cual podría causar una gran diferencia si las cantidades de estrógenos son estimadas en leche completa o en leche descremada. El tratamiento con calor, una práctica común en la industria (pasteurización o esterilización de la leche) no afecta las concentraciones de E1 y E2 así como también la “cortada” de la leche no afecta la cantidad de estrógenos. Por lo tanto, los productos comercialmente disponibles (leche pasteurizada o UHT y los productos “cortados” como yogurt) contienen cantidades similares de estrógenos a la leche natural. Desde el punto de vista de la salud humana, es importante resaltar que las concentraciones de estrógenos en la leche no solo han aumentado con  las mejores técnicas de crianza del ganado sino que también el consumo de leche y productos lácteos ha aumentado en las últimas décadas y esto podría contribuir a una mayor exposición a los estrógenos de la leche.

   Los estrógenos en la leche están presente en la forma  libre o conjugada como sulfatos o glucurinatos. Aunque los estrógenos endógenos más potentes, E1 y E2, están presentes en la leche,  el   principal estrógeno presente en la leche es el sulfato de estrona.  Los estrógenos en la forma conjugada no son biológicamente activos pero pueden ser desconjugados en el cuerpo humano por las bacterias intestinales o por las enzimas sulfatasas y glucuronidasas durante la digestión en el tracto intestinal. Los estrógenos libres (E1 y E2) biológicamente activos también pueden ser formados a partir del sulfato de estrona después de consumir leche de vaca. Los estrógenos ingeridos son metabolizados en el hígado donde pueden ser conjugados (inactivados) o desconjugados (activados) durante los procesos metabólicos.  Sin embargo, pequeñas cantidades de los estrógenos ingeridos oralmente escapan de los procesos digestivos enterohepáticos y alcanzan la circulación sistémica directamente, sin pasar por el hígado.  Durante la ingesta de leche, solamente 2-5% de los estrógenos de la leche entran a la circulación sistémica.  Esto puede causar efectos perjudiciales para la salud si las concentraciones de estrógenos ingeridas son altas. Sin embargo, de acuerdo con la FDA, ningún efecto fisiológico de los estrógenos ocurre cuando el consumo es menor que el 1% de las cantidades producidas endógenamente. Las concentraciones de estrógenos en la leche podrían representar solamente 0,01-0,1% de la producción endógena diaria y por lo tanto no causarían efectos perjudiciales para la salud.  Aunque algunos estudios reportan mayores concentraciones de estrógenos en la leche, la ingesta de E1 y E2 podría no exceder el 1% de la producción diaria y por lo tanto no debería representar un riesgo para la salud humana. Esto basado en la presunción que 1% o menos de los estrógenos exógenos interactúan con un bajo número de ER y por lo tanto no influyen en la función endocrina. Sin embargo, desde el punto de vista del consumidor, es importante tomar en cuenta que la leche y los productos lácteos no son los únicos alimentos que contienen estrógenos y por lo tanto, la cantidad total de estrógenos ingeridos debe ser considerada cuando se estiman los potenciales efectos sobre la salud. Más aún, ciertos tipos de dieta, por ejemplo, dieta baja en fibras, pueden estimular la absorción de estrógenos en el tracto gastrointestinal e incrementar la cantidad de exposición.

   El potencial rol de los estrógenos de la leche sobre la salud reproductiva ha sido estudiado en modelos animales.  Grupos de ratas alimentadas con leche comercial (preparada industrialmente) o tradicional (obtenida directamente de la vaca sin ningún procesamiento) por 7 días, incrementaron el peso uterino en comparación con el grupo control que no fue alimentado con leche. Por otra parte, la altura del epitelio uterino y el endometrio incrementó solamente en el grupo alimentado con leche comercial. Esto podría explicarse por las diferencias en el contenido de hormonas entre los dos tipos de leche con la leche comercial con mayores niveles de estrógenos. Sin embargo, la mayor diferencia entre las leches está en los niveles de progesterona, la cual es 20 veces mayor en la leche comercial en comparación con la leche tradicional, lo cual sugiere que los efectos observados podrían deberse a la diferencia en progesterona y no a los estrógenos. En otro estudio, un grupo de ratas Wistar alimentadas con leche comercial se comparó con un grupo de ratas alimentadas con leche artificial sin estrógenos (grupo control). Los parámetros reproductivos (índice de fertilidad, índice de gestación, peso de útero y ovarios, días de abertura vaginal y duración del ciclo estral), parámetros histológicos y niveles sanguíneos de IGF-1 fueron similares en ambos grupos, lo cual sugiere que los estrógenos presentes en la leche comercial no influyen en la función reproductiva. Estos resultados también indican que aunque los estrógenos pasan de la leche a la circulación sanguínea, no ejercen efectos sobre el tracto reproductivo al menos en roedores. Por lo tanto, aunque hay diferencias fisiológicas entre roedores y humanos, considerando el margen de seguridad de más de cien veces, se puede concluir que los estrógenos de la leche  no representan un riesgo para la salud reproductiva.

   Varios estudios epidemiológicos han investigado los posibles efectos del consumo de leche sobre el sistema endocrino humano. Los análisis de eyaculado de hombres jóvenes que consumen productos ricos en grasa diariamente indican una menor proporción de espermatozoides con motilidad y alteraciones morfológicas en los espermatozoides. También reportan mayores niveles sanguíneos de FSH que se correlacionan con el consumo diario de productos ricos en grasas, mientras los niveles de LH, E2 y testosterona no se correlacionan con la ingesta diaria de esos productos. En otro estudio, hombres con ingesta  de  un litro de leche incrementaron significativamente sus niveles sanguíneos de E1 y progesterona, con un pico a los 30-60 minutos después de ingerir la leche, mientras las concentraciones de E2 no cambiaron significativamente. Más aún, las concentraciones de FSH, LH y testosterona disminuyeron significativamente después de la ingesta de leche. Estos resultados sugieren que las hormonas de la leche activan el asa de retroalimentación negativa y suprimen la secreción de gonadotropinas. No hay aun resultados definitivos que indique si los estrógenos u otros esteroides sexuales presentes en altas concentraciones en la leche ejercen efectos fisiológicos sobre el sistema reproductivo. Sin embargo, los estudios en modelos animales sugieren que los estrógenos no están presentes en cantidades suficientes en la leche para causar efectos fisiológicos sobre el tracto reproductivo en la vida adulta.     

   Varios canceres están estrechamente conectados con el sistema endocrino. Algunos canceres pueden afectar glándulas endocrinas como adrenales, testículos u ovarios, mientras en otros, las células cancerosas  responden a las hormonas, en particular a los esteroides sexuales. Por ejemplo, algunos canceres de mama son estimulados por los estrógenos o el cáncer de próstata que es estimulado por la testosterona. El  efecto carcinogénico de los estrógenos y metabolitos de los estrógenos está asociado con la activación de ERα y ERβ que estimula la transcripción de genes promoviendo la proliferación celular. Este efecto de los estrógenos durante el ciclo estral, el embarazo y la lactancia podría resultar también en la transformación cancerosa de la célula.  El incremento en la replicación del ADN puede provocar un aumento de mutaciones durante la síntesis de ADN y  los estrógenos pueden estimular directamente la proliferación de diferentes células. Los estrógenos también pueden estimular la síntesis de factores de crecimiento que, a su vez, estimulan la proliferación de diferentes células a través de mecanismos endocrinos o paracrinos. Estos efectos de los estrógenos pueden provocar el desarrollo de cáncer, y el riesgo para desarrollar cáncer aumenta con la dosis y el tiempo de exposición en animales y humanos.

   Los canceres femeninos como cáncer de mama, ovario y útero responden a los estrógenos y varios estudios sugieren  una conexión entre el aumento en el consumo de leche y el progreso de la enfermedad aunque es cuestionable si los niveles de estrógenos en la leche son suficientes para causar tales efectos. Algunos estudios sugieren que la exposición a los estrógenos durante la vida fetal y la vida postnatal temprana puede aumentar el riesgo de cáncer testicular en la vida adulta y el alto consumo de leche durante estos períodos puede incrementar la cantidad total de estrógenos en el cuerpo. Por otra parte, el cáncer de próstata es claramente dependiente de testosterona, pero la conexión con el consumo de leche es menos clara. Las células de la próstata, además de receptores de andrógenos, expresan ER y los estrógenos pueden unirse con baja afinidad a receptores de andrógenos. Por lo tanto, los estrógenos de la leche potencialmente podrían estimular directamente el crecimiento de las células neoplásicas de la próstata. Más aún, los estudios en roedores sugieren que la exposición prenatal o postnatal a estrógenos podría promover el desarrollo de cáncer de próstata más tarde en la vida y esto está de acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos en humanos que sugieren una conexión entre el consumo de leche en la adolescencia y el incremento más tarde de cáncer de próstata y testículo. Diferentes mecanismos contribuyen al desarrollo de cáncer de próstata. Un estudio reciente sugiere que ciertos péptidos y aminoácidos, derivados del suero de la leche, podrían influir en las rutas de señalización mTORC y alterar permanentemente el metabolismo celular en la próstata.  Las rutas de señalización mTORC están involucradas en la regulación del crecimiento y la proliferación celulares, y la supresión de la autofagia. La activación de estas rutas por aminoácidos de la leche de vaca podría tener propiedades oncogénicas. Sin embargo, esta hipótesis no ha sido examina exhaustivamente y aún permanece especulativa. La leche, además de esteroides  sexuales, puede contener carcinógenos ambientales como dioxinas, furanos, residuos de pesticidas, metales pesados y contaminantes de alimentos (fitoestrógenos, micotoxinas, aflatoxina, zearalenol), los cuales también contribuyen al desarrollo del cáncer.

   Los altos niveles de ingesta de leche han sido asociados con la incidencia de cáncer de mama, pero algunos estudios epidemiológicos no apoyan esta correlación. Más aún, es posible que la leche ofrezca protección contra el desarrollo de cáncer de mama, pero los estrógenos en la leche con alto contenido  de grasas pueden contrarrestar este mecanismo protector.  En hombres, el cáncer de próstata ha sido relacionado con la exposición a esteroides sexuales, en particular, testosterona. Sin embargo, hasta el presente, no hay evidencia concluyente acerca de si la leche, y particularmente las hormonas esteroides sexuales de la leche, tiene algún rol en el desarrollo del cáncer de próstata en humanos.  Los diferentes estudios en humanos y animales reportan resultados contradictorios. Un estudio realizado en  Japón reporta que el consumo de leche aumentó 20 veces entre 1950 y 1997 y esto se correlaciona con un incremento en la incidencia de cáncer de próstata. Por otra parte, los estudios epidemiológicos proporcionan evidencia de la conexión entre el consumo de leche y el riesgo de cáncer de próstata. El consumo de leche ha sido asociado con recurrencia de cáncer de próstata especialmente en hombres obesos y con el progreso del crecimiento del cáncer y el aumento de la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata localizado.  Por el contrario, un estudio con pacientes daneses no encontró conexión entre la dieta en la niñez y la incidencia de cáncer de próstata. En ratas, un estudio experimental reporta que las ratas que recibieron 25 g de leche por día presentaron lesiones neoplásicas. Es de considerar que el consumo de leche en este estudio es muy alto y representa aproximadamente 10% del peso corporal de la rata, lo cual es incomparable con el consumo diario de leche en humanos y, por lo tanto, no proporciona evidencia directa sobre la potencial relación entre el consumo de leche y el cáncer de próstata en hombres. El cáncer testicular también ha sido asociado con el consumo de leche en la adolescencia. Sin embargo, hay discrepancias en los diferentes estudios acerca de si el consumo de leche u otros productos con alto contenido de grasas representan un alto riesgo de cáncer testicular.

   En general, el efecto protector de la leche se observa principalmente  en los consumidores de leche con bajo contenido en grasas. Aparentemente, el efecto protector de la leche no está asociado con la ausencia (o la presencia) de estrógenos u otras hormonas esteroides sexuales en la leche, sino con los efectos de otros ingredientes. Por ejemplo, el calcio reduce la proliferación y aumenta la diferenciación de células mamarias, al tiempo que inhibe la absorción intestinal de algunos compuestos carcinógenos (ácidos biliares, ácidos grasos saturados). Adicionalmente, la vitamina D, la lactoferrina, la caseína y las proteínas del suero poseen propiedades apoptósicas, antiinflamatorias y antioxidativas y por lo tanto expresan un efecto anti-carcinogénico.

   En conclusión, los estrógenos pueden estar presentes en la leche en cantidades relativamente grandes. Con excepción de la descremación, que remueve hormonas esteroides solubles en grasas, ninguna otra manipulación reduce el contenido de estrógenos de la leche. La leche comercial contiene cantidades similares de estrógenos a la leche natural. Sin embargo, estas concentraciones son  bajas y no representan un riesgo para la salud reproductiva o el desarrollo de cáncer en humanos adultos.  

Fuente: Snoj T y Majdig G (2018). Estrogens in consumer milk: is there a risk to human reproductive health? European Journal of Endocrinology 179: R275-286.