La endocrinología del cerebro

La endocrinología es el estudio de las hormonas, las cuales son secretadas por las glándulas endocrinas en una parte del cuerpo,  viajan en la sangre, y tienen efectos prolongados en otras partes del cuerpo. Estos efectos son determinados por la expresión de receptores tejido-específicos. Por el contrario, la neurociencia es el estudio del cerebro, y particularmente de neuronas que liberan neurotransmisores en sinapsis con efectos localizados en tiempo y espacio, pero limitados por mecanismos de recaptación rápida y degradación. La separación  entre la neurociencia y la endocrinología está reflejada en las diferencias en los enfoques tecnológicos y metodológicos dominantes y en las diferentes visiones teóricas. La neurociencia ha sido dominada por la electrofisiología y el estudio de la trasmisión de información a través del mapeo de la conectividad neuroanatómica y por el estudio de la actividad de neuronas y sus consecuencias para la cognición y la conducta; mientras la endocrinología por la medición de hormonas y el análisis de los mecanismos por los cuales ellas son producidas y los mecanismos de señalización por los cuales actúan en el cuerpo.  

   Entre la neurociencia y la endocrinología está la neuroendocrinología que surgió en los años de la década de 1950.  En esos años se estableció que en humanos y otras especies, la ovulación es controlada por el sistema nervioso central (SNC). Los estrógenos ováricos actúan en el cerebro donde sus acciones resultan en la liberación por el hipotálamo de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), la cual es llevada  por vasos sanguíneos a la hipófisis anterior para la  liberación de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH). Esto forma parte de la teoría de “factores liberadores” que regulan a  las diferentes hormonas de la hipófisis. Los investigadores demostraron la comunicación vascular entre el cerebro y la hipófisis en la cual los vasos sanguíneos porta en la eminencia media en la base del hipotálamo irrigan la hipófisis anterior y la dirección del flujo sanguíneo es del cerebro a la hipófisis.

   La separación entre endocrinólogos y neurocientíficos ha estado sustentada principalmente en definiciones. Para los endocrinólogos, la definición clásica de una “hormona” fue enunciada por Starling en 1923: “Cada hormona específica es producida por un grupo de células y liberada en la sangre, en la cual viaja a todas partes del cuerpo, pero excita reacciones definidas en uno o un número limitado de órganos distantes”.  Para los neurocientíficos, por otra parte, los neurotransmisores satisfacen tres criterios: (i) están presentes en la neurona pre-sináptica de las sinapsis, (ii) son liberados de  manera dependiente de Ca²⁺ siguiendo a la despolarización de la neurona pre-sináptica,  (iii) actúan  sobre receptores específicos presentes en la neurona post-sináptica. Sin embargo, ni los endocrinólogos ni los neurocientíficos están rígidamente adheridos a estas definiciones. Para los endocrinólogos, la definición de Starling encaja bien en las clásicas hormonas peptídicas y monoaminas, pero no para las hormonas esteroides, las cuales pasan libremente la membrana celular y pueden alcanzar cualquier blanco en el cuerpo por difusión a través del líquido extravascular.   En este contexto, muchos agentes actúan en el mismo tejido que los produce,  por ejemplo, las prostaglandinas en el útero,  los estrógenos en el ovario o las hormonas “locales” en muchos tejidos. Para los neurocientíficos, la definición de neurotransmisor también comprende su acción sobre receptores extrasinápticos.

    A partir del descubrimiento de los factores liberadores y su identificación como péptidos, vino el reconocimiento que la clase “neuropéptidos” se extendiera a los factores liberadores. Actualmente, se incluyen en los neuropéptidos más de 300 péptidos diferentes expresados en varias combinaciones en distintas subpoblaciones de neuronas a través del cerebro. Tradicionalmente, el cerebro ha sido considerado como formado esencialmente por neuronas homogéneas que adquieren especificidad funcional  a través de sus patrones de conexiones y con un lenguaje común en su actividad. Ahora, en la visión actual, el cerebro comprende una diversidad de tipos de neuronas que se expresan  múltiples lenguajes. Los neuropéptidos en el cerebro retienen los criterios de un neurotransmisor. Por ejemplo, los neuropéptidos son liberados en las sinapsis en el cerebro. Muchas neuronas producen péptidos y uno o más neurotransmisores y ambos son almacenados en vesículas, pero no en las mismas vesículas. Los neurotransmisores convencionales son almacenados en pequeñas vesículas sinápticas localizadas específicamente en las sinapsis. Los péptidos son almacenados en vesículas grandes distribuidas en el citoplasma de la neurona. Las vesículas sinápticas solamente pueden ser liberadas en sitios especializados en la membrana pre-sináptica, mientras las vesículas grandes pueden ser liberadas por el soma, dendritas, varicosidades axonales y axones dilatados; el principal requerimiento parece ser que ellas estén  cercanas a la membrana plasmática.  Algunas vesículas grandes están presentes en las sinapsis y generalmente alejadas del sitio de liberación sináptico.  Las vesículas sinápticas típicamente contienen entre 1000 y 5000  moléculas de neurotransmisor y generalmente solo una de las vesículas es liberada cuando un potencial de acción invade el terminal sináptico. Las vesículas que almacenan péptidos, por su parte, no solo contienen al péptido activo también contienen al precursor del péptido. En el caso de la oxitocina y la vasopresina, los precursores tienen un peso molecular de 23000 aproximadamente y cada vesícula contiene alrededor de 85000 de esas moléculas. La liberación de una de estas vesículas en la hendidura sináptica provocaría una concentración del péptido en el rango molar. Dado que los receptores a través de los cuales actúan los péptidos tienen afinidades en el rango nanomolar, tales concentraciones podrían no resultan excesivas para los receptores específicos presentes, pero los neuropéptidos podrían también actuar sobre otros receptores de péptidos presentes en el sitio. 

   La mayoría de las vesículas de las células oxitocina del cerebro están localizadas en sus dendritas largas y voluminosas y normalmente no son liberadas por actividad eléctrica sino por actividad de la actina filamentosa intracelular. Algunos péptidos disparan la liberación de oxitocina por estas dendritas movilizando Ca²⁺ de los depósitos del retículo endoplásmico rugoso, otros péptidos, como la α-MSH,  estimulan la liberación dendrítica aun cuando se inhiba la  actividad de descarga de la neurona. Esto no significa que la actividad de descarga de potenciales nunca libera oxitocina de las dendritas, algunos péptidos pueden disparar una reorganización de la actina filamentosa para manejar vesículas cercanas a la membrana plasmática donde pueden ser liberadas en respuesta a la entrada de Ca²⁺ mediada por  canales dependientes de voltaje. Este mecanismo subyace a un cambio en la conectividad funcional entre las neuronas oxitocina, a través de acciones autocrinas y paracrinas que unen la actividad funcional de una población de  células oxitocina. En la lactancia, esto sirve de soporte de su capacidad para generar estallidos de actividad sincrónicos en respuesta a la succión del pezón, provocando la secreción pulsátil de oxitocina que es esencial para el reflejo de eyección de la leche. Algunas regiones  cerebrales distantes de los sitios de síntesis de oxitocina contienen plexos densos de fibras que contienen oxitocina y su liberación por las varicosidades axonales tiene una importante acción local en la región cerebral más que directamente en las neuronas adyacentes.

   La oxitocina y la vasopresina pueden ser excepcionales en el tamaño de sus vesículas. En el SNC, también hay vesículas   que  son más pequeñas que estas, con un volumen de aproximadamente 1/8 de las vesículas típicas que contienen oxitocina y vasopresina, con un contenido significativamente menor de péptidos. De acuerdo con la hipótesis de difusión local, los neuropéptidos liberados por la mayoría de neuronas pueden actuar localmente sobre células cercanas al sitio de liberación.   Sin embargo, cualquier neurona tiene un gran potencial de sitios de liberación, incluyendo sus varicosidades axonales, por lo que un amplio número de neuronas están expuestas al péptido secretado. Una importante demostración de las acciones remotas de los neuropéptidos deriva de los estudios del núcleo supraquiasmatico (NSQ) del hipotálamo. Las lesiones de este núcleo en hamsters provocan disrupción de los ritmos circadianos  de la conducta que persisten en oscuridad constante. En los hamsters lesionados, la ritmicidad circadiana puede ser restaurada por trasplante de fragmentos de NSQ neonatal en el tercer ventrículo.

   Los neuropéptidos también actúan como neuromoduladores que afectan la excitabilidad neuronal, alterando las respuestas de las neuronas a los neurotransmisores. Muchos neuropéptidos afectan la expresión de genes en sus células blancos, incluyendo los efectos de la GnRH sobre la expresión de gonadotropinas en la hipófisis anterior, los efectos de la hormona liberadora de tirotropina (TRH) sobre la expresión de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y los efectos de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) sobre la expresión de hormona de crecimiento. Ciertamente, muchos péptidos influyen en la excitabilidad neuronal y algunos de ellos pueden alterar la conectividad funcional. Por ejemplo, los terminales del nervio esplácnico que inervan la médula adrenal liberan PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) y acetilcolina. Ambos transmisores regulan la liberación de catecolaminas por las células cromafines, pero el PACAP es liberado solamente en altas frecuencias, utilizando mecanismos secretores distintos a los de la acetilcolina. Durante el estrés prolongado, el PACAP mantiene la síntesis de catecolaminas a través de la inducción de tiroxina hidroxilasa y PNMT (phenylethanolamina N-methyltransferase), y aumenta la transcripción de otras moléculas que se encuentran en las células cromafines. Por otra parte, algunos neuropéptidos regulan el flujo sanguíneo local, otros como la oxitocina, pueden regular la morfología de las células gliales y la leptina y la hormona liberadora de corticotropina (CRH) modulan la sinaptogénesis.

   Las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo regulan la secreción de ACTH. Estas neuronas normalmente regulan la secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) vía liberación de CRH; pero después del estrés crónico, la expresión de CRH disminuye mientras la de vasopresina, en las mismas neuronas,  aumenta marcadamente. Entonces, el fenotipo peptidérgico de estas neuronas es plástico, las neuronas CRH se vuelven neuronas vasopresina con marcadas consecuencias para la regulación del eje del estrés. Por otra parte, las neuronas dopaminérgicas tuberoinfundibulares que regulan la secreción de prolactina, exhiben similar plasticidad. En la lactancia, estas neuronas cesan la liberación de dopamina y liberan el péptido leu encefalina, un cambio que sirve de soporte a  la secreción de prolactina en la lactancia.

   El rol de un péptido mensajero puede ser ejercido a través de la regulación  de su liberación dependiente de actividad o regulando su síntesis o su disponibilidad por la sensibilidad de sus blancos. Un ejemplo clásico de lo último es la importancia de los cambios en la expresión del receptor de oxitocina en el útero durante el parto. En todos los mamíferos, la secreción de oxitocina aumenta durante el parto y actúa sobre un útero preparado por un masivo incremento en la expresión de receptores de oxitocina. En vista que las concentraciones circulantes de oxitocina son mucho más bajas en humanos que en los mamíferos pequeños, la importancia del nivel de expresión de los receptores en los tejidos blancos es correspondientemente mayor.  Entre las funciones conductuales mejor conocidas de los péptidos están las correspondientes a oxitocina y vasopresina en varias facetas de conducta social. Estas conductas dependen críticamente de la liberación en el cerebro de oxitocina y vasopresina.

   La cantidad de péptido liberada en respuesta a la despolarización eléctrica depende del patrón de estimulación, el número de vesículas disponibles para liberación y su localización precisa. Las terminaciones nerviosas de los axones que llegan a la hipófisis posterior contienen un pool de vesículas “fácilmente liberables”. Después de un período de privación de agua, el contenido de la glándula es severamente depletado y en estas condiciones, la estimulación eléctrica  de la glándula libera oxitocina y vasopresina en proporción directa con el contenido de la glándula. Cuando una vesícula sináptica que contiene un neurotransmisor convencional libera su contenido, hay un abundante “stock” de vesículas disponibles para suplir al pool liberable, y los mecanismos de recaptación recuperan neurotransmisor del líquido extracelular para rellenar las vesículas vacías y hacerlas disponibles para un re-uso rápido. Por el contrario, las vesículas grandes que contienen péptidos no pueden ser re-usadas y deben ser reemplazadas por  nuevas vesículas. Entonces, cualquier activación aguda de secreción de péptido implica un ciclo de depleción y repleción. Cualquier incremento en la tasa de secreción debe ser compensado por un incremento en tasa de síntesis de péptido y producción de vesículas, y las nuevas vesículas deben ser transportadas del cuerpo celular a los sitios de liberación, un proceso que puede tomar varias horas. Pero la disponibilidad de péptido almacenado no es el único factor que determina cuanto es secretado en respuesta al estímulo, otros factores pueden alterar el acoplamiento estímulo-secreción. Las células  oxitocina del hipotálamo, por ejemplo, expresan dinorfina, un péptido co-almacenado con la oxitocina en las vesículas neurosecretoras, pero en una cantidad mucho menor, que actúa sobre receptores opioides κ en sus terminales nerviosos como regulador por retroalimentación negativa del acoplamiento estímulo-secreción. En el embarazo, la expresión de dinorfina es regulada al alza y el incremento en la retroalimentación negativa contribuye a la acumulación progresiva de oxitocina en la hipófisis posterior en preparación para el parto.  El contenido de la glándula aumenta aproximadamente tres veces sin un incremento aparente en el nivel de expresión de mARN de oxitocina.

   Cuando consideramos las acciones de los neuropéptidos liberados por las neuronas en el cerebro reconocemos tres modos de acción. Los neuropéptidos actúan como autoreguladores de la actividad neuronal, como reguladores paracrinos de poblaciones agregadas de neuronas y como reguladores neurohormonales de poblaciones distantes de neuronas. Comúnmente, las neuronas expresan autoreceptores para los péptidos que liberan. Por ejemplo, la dinorfina que es co-almacenada con oxitocina y  liberada por las células oxitocina, es un regulador de retroalimentación negativa de la secreción de oxitocina por los terminales nerviosos de la hipófisis. Las células vasopresina magnocelulares también expresan dinorfina, co-almacenada con la vasopresina en las vesículas neurosecretoras. Para estas células, la dinorfina también es un autoregulador, pero en este caso de la actividad eléctrica. Las células oxitocina también expresan receptores de oxitocina y las células vasopresina expresan también expresan receptores de vasopresina, pero en ambos casos su actividad funcional es bastante elusiva; porque los receptores son internalizados después de la unión del ligando y porque hay una alta concentración de estos péptidos en el espacio extracelular alrededor de las células magnocelulares, lo cual provoca que  normalmente hay pocos receptores libres  disponibles en la membrana para la unión del ligando. Para las células oxitocina, estos receptores son funcionalmente efectivos solo cuando son liberadas grandes cantidades de oxitocina. Durante la lactancia, la oxitocina liberada por las dendritas de las neuronas oxitocina en respuesta a la succión del pezón une la población de células oxitocina vecinas, para generar brotes de actividad sincrónicos. Esto puede ser considerado como un ejemplo de retroalimentación positiva, pero la retroalimentación negativa también puede unir a una población de células. En las células vasopresina magnocelulares, la vasopresina liberada por las  dendritas es un inhibidor de la actividad eléctrica, actúa como una “señal de población” que permite que cada célula tenga su propio nivel de actividad en la población completa.  Por otra parte, los neuropéptidos en el cerebro, generalmente no son eliminados del espacio extracelular por mecanismos de captación y la degradación enzimática es relativamente baja. Ellos no viajan por difusión en el cerebro, sino por el flujo continuo del líquido extracelular terminando en el líquido cerebroespinal (LCE) donde son aclarados.  La oxitocina y la vasopresina son degradadas en los tejidos cerebrales por aminopeptidasas específicas unidas a la membrana como la enzima PLAP. Ellas son liberadas en cantidades equimolares con sus respectivas neurofisinas, las cuales son grandes fragmentos de sus moléculas precursoras y no son degradadas enzimáticamente en el cerebro. Las concentraciones de oxitocina y vasopresina en el LCE son aproximadamente 10 veces mayores que las concentraciones basales en el plasma. 

En conclusión, la señal de neuropéptidos en el cerebro involucra primariamente mecanismos autocrinos, paracrinos y neurohormonales que no dependen de la conectividad sináptica sino de mecanismos análogos a la secreción de las clásicas células endocrinas.

Fuente: Leng G (2018). The endocrinology of the brain. Endocrine Connections 7: R275-R285.

ROS y hormonas reproductivas masculinas

Las especies reactivas de oxígeno (ROS), producidas por factores exógenos y endógenos,  son derivados inestables del oxígeno altamente reactivos que contiene al menos un átomo de oxígeno y tienen  una  vida media en el rango de nanosegundos a milisegundos. Estas moléculas  juegan un rol clave en la alteración de las funciones reproductivas masculinas.  Las modificaciones en el estilo de vida, los avances tecnológicos, los niveles de contaminación ambiental, el consumo de alcohol, el tabaquismo y el estrés físico están entre las principales cusas exógenas de producción de ROS. Los múltiples mecanismos del metabolismo que involucran a la membrana celular, mitocondrias, peroxisomas y retículo endoplásmico pueden producir ROS endógenas. Los antioxidantes defienden contra los excesivos niveles de ROS  a través de mecanismos enzimáticos (superóxido dismutasa, catalasas y peroxidasas) y no enzimáticos (vitaminas, esteroides, etc). En los casos donde se presenta un desbalance entre oxidantes (ROS) y antioxidantes con predominio de oxidantes, ocurre estrés oxidativo (EO), el cual pone a las células y el cuerpo bajo estrés. Como resultado, los elevados niveles de ROS pueden inducir peroxidación de lípidos, disrupción de ADN, ARN y proteínas en los espermatozoides y otras células testiculares.

   Los altos niveles de ROS pueden incrementar la posibilidad de infertilidad no solo directamente a través de la inducción de EO, sino también indirectamente por acciones sobre la liberación de hormonas en el eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). Las ROS reducen los niveles de hormonas sexuales masculinas y provocan disrupción  del balance hormonal que regula las funciones reproductivas masculinas, causando infertilidad. Estos “disruptores endocrinos” no solo interfieren en la comunicación entre el testículo y la unidad hipotálamo-hipófisis, sino que también provocan disrupción de las relaciones del eje HHG con otros ejes hormonales. El testículo, como órgano sexual masculino primario, no solo está relacionado con la espermatogénesis sino también con la secreción de varias hormonas, las cuales son requeridas para la regulación de la secreción de gonadotropinas, la formación del fenotipo masculino durante la diferenciación sexual y la conducta sexual normal. Por tanto, las ROS, al interferir con la liberación hormonal normal, causan disrupción de las funciones reproductivas esenciales.

   La hormona liberadora de  gonadotropinas (GnRH) secretada por el hipotálamo regula la liberación y secreción por la hipófisis anterior de las gonadotropinas, hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH),  que a su vez regulan las funciones testiculares. Por otra parte, los esteroides gonadales ejercen mecanismos reguladores de retroalimentación sobre la unidad hipotálamo-hipófisis para el establecimiento de la homeostasis fisiológica  y el mantenimiento de las funciones reproductivas normales. Los receptores de FSH están localizados en la membrana de las células de Sertoli, mientras los receptores de LH están localizados en las células de Leydig. Las gonadotropinas coordinan la síntesis de testosterona, mantienen la espermatogénesis normal y la densidad y salud de los espermatozoides. Otras hormonas como el estradiol (E2) y la prolactina (PRL) también intervienen en el mantenimiento de la función reproductiva masculina. El E2 producido por el testículo y por conversión periférica de precursores androgénicos, es un potente inhibidor de las gonadotropinas. La PRL inhibe la liberación de GnRH y por consiguiente reduce la secreción de gonadotropinas.  Adicionalmente, las inhibinas A y B, hormonas diméricas producidas por las células de Sertoli, exhiben retroalimentación negativa sobre la secreción de FSH. La hormona anti-mülleriana (AMH), una glucoproteína dimérica estructuralmente relacionada con las inhibinas, es producida por las células de Sertoli embrionarias y es  responsable de la regresión de los conductos de Müller durante las primeras ochos semanas de la embriogénesis. La dehidroepiandrosterona (DHEA), hormona esteroide secretada por la corteza adrenal, también interviene en la función reproductiva masculina. Más aun, la melatonina producida por la glándula pineal, regula positivamente la secreción de gonadotropinas y testosterona. Las interacciones entre el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) y el eje HHG potencialmente influyen en el desarrollo en el desarrollo testicular, principalmente por la participación de las hormonas tiroideas y la FSH. Entonces, además del control central a través del eje HHG, las principales hormonas reproductivas masculinas actúan individualmente o a través de diferentes ejes endocrinos para influir en las funciones reproductivas masculinas. En consecuencia, cualquier disrupción de estas redes puede afectar adversamente la fertilidad masculina.  

   Las ROS son capaces de arrebatar electrones a otras moléculas para activar un estado electrónicamente  estable. En este proceso, la otra molécula pierde un electrón, lo cual da lugar a la formación de un nuevo radical. A continuación, este radical reacciona con otra molécula vecina, la cual pasa al estatus de radical a través de una reacción llamada “reacción de radicales en cadena” hasta que dos radicales reaccionan uno con otro formando un enlace estable. Estas reacciones amplifican el grado de alteraciones en las estructuras celulares. El humano contiene abundantes mitocondrias particularmente en la pieza media del flagelo. Una oxidoreductasa dependiente de NADH (en la membrana interna mitocondrial) y una NAD (P) H-oxidasa (en la membrana plasmática) son las dos principales fuentes de superóxido (O₂*^-). La mayor parte de ROS generada en el espermatozoide humano es O₂*^- el cual es un producto de fosforilación oxidativa por adición de un electrón al oxígeno intracelular y es creado entre los complejos I y III de la cadena transportadora de electrones. El H₂O₂ es una molécula no cargada, membrana-permeable, considerado el mayor iniciador del daño peroxidativo de la membrana plasmática de las células germinales. En presencia de metales de transición como hierro o cobre, O2*^- y H₂O₂ pueden generar el extremadamente reactivo radical hidroxil OH* a través de la reacción de Haber-Weiss, la cual consiste en una reducción del ion férrico (Fe³⁺) a ion ferroso (Fe²⁺). En una segunda etapa, llamada reacción de Fenton, el Fe²⁺ es oxidado a Fe³⁺ por H₂O₂ con la generación de radicales hidróxido (OH^-) y OH*. El radical O₂*^- tiene la capacidad para interactuar con óxido nítrico (NO) para formar peroxinitrito (ONOO^-), el cual puede provocar apoptosis o muerte celular necrótica.

   Para producir la energía necesaria para la motilidad, el espermatozoide utiliza las mitocondrias. En la mitocondria, la disrupción del potencial de membrana provoca la fuga de electrones en la cadena transportadora de electrones y por consiguiente forma ROS. La NADPH oxidasa dependiente de Ca²⁺, llamada NOX5, está presente en la región acrosomal y en la pieza media del espermatozoide humano. La NOX5 es uno de los mayores  generadores de ROS y puede inducir EO. Esta enzima es activada cuando el Ca²⁺ se une a su N terminal citoplasmático  y causa cambios conformacionales a la célula a través del EO. Durante la espermatogénesis, el espermatozoide en desarrollo expulsa su citoplasma. Cuando ocurre disrupción de la espermiogénesis y/o  el exceso de citoplasma no es completamente expulsado (exceso de citoplasma residual), el exceso de citoplasma será retenido alrededor de la pieza media. Como el citoplasma contiene la maquinaria enzimática para producir ROS, cualquier impedimento en la eliminación del exceso de citoplasma podría disparar la producción de cantidades intrínsecas  de ROS en exceso, lo cual, a su vez, podría provocar daño oxidativo de la membrana plasmática y el ADN del espermatozoide.  

   La próstata y la vesícula seminal son las mayores fuentes de leucocitos peroxidasa-positivos (leucocitos polimorfonucleares) y macrófagos. Las respuestas inflamatorias disparan la generación de ROS en estas células aproximadamente  100 veces más que la cantidad producida en condiciones normales. Esta elevada producción de ROS es parte de los mecanismos naturales de defensa de estas células, donde la producción de NADPH a través de la ruta de hexosa monofosfato es elevada.  La participación de leucocitos en la inflamación está estrechamente conectada con la leucocitoespermia acompañante, una condición  definida por la Organización Mundial de la Salud como muestras de semen que contienen más de un millón de leucocitos peroxidasa positivos por ml de semen. El varicocele, una condición  causada por una dilatación anormal de las venas en el plexo pampiniforme alrededor del cordón espermático, también está asociado con los elevados niveles seminales de ROS.

   El estrés psicológico es una causa de infertilidad masculina idiopática   y varios estudios han descrito una correlación entre estrés y alteración de los parámetros del semen. El estrés psicológico puede incrementar los niveles circulantes  de cortisol y noradrenalina. Estas hormonas tienen un impacto significativo en el incremento de los niveles intracelulares de ROS/especies reactivas de nitrógeno (RNS) que tienen efectos perjudiciales sobre las microestructuras celulares y la activación de los sistemas inmune e inflamatorio. El estrés psicológico inhibe las funciones reproductivas masculinas afectando directamente la acción de los glucocorticoides sobre las células de Leydig. Como resultado, disminuyen los niveles circulantes de testosterona a través de la supresión de la síntesis de andrógenos y la inducción de apoptosis de las células de Leydig. Las elevaciones de glucocorticoides inducida por el estrés pueden disminuir directamente los niveles de testosterona sin alterar los niveles de LH. Sin embargo, en caso de estrés crónico, se vuelve aparente una disminución en los niveles de LH y GnRH.    

   En hombres, los testículos están suspendidos en el escroto fuera del cuerpo para tener una temperatura 2 a 4 ºC más baja que la temperatura corporal. Esto es un requerimiento para la espermatogénesis normal. Sin embargo, el estrés de calor en los testículos disminuye la calidad del semen. El estrés de calor es responsable de aumentar la producción de ROS y disminuir la actividad de las enzimas antioxidantes, incrementando la actividad de la NADPH oxidasa y causando disrupción de la homeostasis mitocondrial. Varios estudios reportan que condiciones clínicas como criptorquidia, varicocele y enfermedades febriles agudas pueden incrementan la temperatura testicular y suprimir la espermatogénesis. La activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y el consecuente incremento en las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides son dos de las más importantes respuestas al estrés de calor. El estrés de calor testicular provoca una disminución en los niveles circulantes de testosterona y LH pero incrementa los niveles de cortisol, también provoca apoptosis de células de Leydig y reducción de la síntesis de testosterona. Más aún, el incremento de la temperatura testicular afecta adversamente la función de las células de Sertoli, la producción de la proteína ligadora de andrógenos, la espermatogénesis y los parámetros del semen. Entonces, el estrés de calor eleva la generación de ROS en el tracto reproductivo masculino afectando el metabolismo celular directamente y a través de los niveles de las hormonas del estrés.  El incremento en la producción de ROS resultante, a su vez, daña las células germinales  testiculares y otras células endocrinas para causar disrupción del balance hormonal y por consiguiente alterando la fertilidad masculina.   

   La exposición a contaminantes ambientales afecta adversamente el potencial reproductivo masculino. La infertilidad masculina causada por la exposición a contaminantes ambientales como  cadmio, mercurio, bisfenol A y dioxina es un problema mundial. Estos contaminantes deterioran los parámetros del semen, la integridad del ADN  a través de la disrupción de la función de las células de Leydig y Sertoli, la biosíntesis de hormonas, la expresión de genes y las modificaciones epigenéticas. Los contaminantes ambientales comúnmente actúan como “disruptores endocrinos químicos” (EDC) que interfieren con las funciones hormonales normales, aumentan el nivel circulante de cortisol por inducción de EO y reducen los niveles circulantes de testosterona. El incremento en los niveles de cortisol disminuye la secreción de gonadotropinas a través de la interacción entre los ejes HHG e HHA. Por lo tanto, La LH falla en estimular las células de Leydig, lo cual resulta en disminución de la producción de testosterona, mientras la disminución de FSH afecta la función normal de las células de Sertoli. Estos tóxicos también interfieren con las comunicaciones y adhesiones celulares entre célula de Sertoli-célula de Sertoli y célula de Sertoli-célula germinal a través de la ruta de señalización fosfatidlinositol-3 quinasa (PI3K)/cSrc/quinasa de adhesión focal (FAK), la cual provoca disfunción reproductiva y disrupción de la secreción hormonal.

   La exposición de larga duración a radiaciones electromagnéticas puede generar ROS en los órganos reproductivos, lo cual no solo disminuye la motilidad, viabilidad y morfología normal de los espermatozoides sino que también altera los perfiles de las hormonas reproductivas. Los teléfonos celulares, el modem de internet y otras radiaciones ambientales u ocupacionales aumentan la generación de ROS en los órganos reproductivos masculinos. Las radiaciones electromagnéticas afectan el eje HHA e incrementan la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por la hipófisis anterior y por consiguiente aumentan la producción de cortisol por las adrenales. Estas radiaciones también pueden disminuir la secreción de testosterona por las células de Leydig a través de la disrupción del eje hormonal reproductivo masculino. Las radiaciones electromagnéticas afectan significativamente los niveles circulantes de LH, peo no los de FSH y PRL. Por otra parte, las ondas electromagnéticas afectan directamente la glándula pineal, deteriorando el efecto biológico de la melatonina sobre el pulso de GnRH en el hipotálamo, lo cual influye en la secreción de LH y FSH y afecta negativamente la síntesis de testosterona en el testículo.

   El ejercicio esporádico y exhaustivo, contrario al ejercicio regular que aumenta las defensas antioxidantes, puede provocar la generación de excesivas ROS. Aunque los mecanismos redox exactos se mantienen elusivos, se ha visto que las mitocondrias, la NADPH oxidasa y la xantina oxidasa son las mayores fuentes endógenas de ROS en el músculo esquelético. Algunos estudios demuestran que la actividad física moderada puede incrementar los niveles de LH, FSH y testosterona, lo cual está asociado con el incremento de energía y fuerza en el músculo. A pesar del impacto del ejercicio moderado, los datos sugieren que el ejercicio vigoroso puede disminuir los niveles de LH, FSH y testosterona así como los parámetros del semen.

   La obesidad es un desorden de salud complejo que afecta severamente el balance hormonal.  La obesidad causa disrupción de los niveles circulantes de leptina, grelina, adiponectina, orexinas, obestatina y otras hormonas metabólicas. En este contexto, la generación de ROS inducida por leptina en células endoteliales humanas resulta del aumento de la oxidación de ácidos grasos mitocondrial. La leptina podría aumentar la activación del eje HHG y por consiguiente incrementar la liberación de GnRH, FSH y LH. Más aún, la leptina puede afectar directamente las gónadas directamente debido a la expresión de su receptor en el tejido gonadal.  El aumento en los niveles de ROS parece causar un  incremento en los niveles de grelina, lo cual puede, a su vez, resultar en obesidad y mayor producción de ROS.  Los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con la producción de testosterona y ROS. Las orexinas (hipocretinas) estimulan la producción de testosterona porque estimulan la actividad de las enzimas esteroidogénicas en las células de Leydig y también atenúan el daño celular inducido por ROS. 

   Hay una relación inversa entre la ingesta de alimentos ricos en antioxidantes  y la incidencia de enfermedades. Muchos compuestos antioxidantes de las plantas han sido identificados como radicales libres o atrapadores de oxígeno. Los estudios demuestran que los hombres que consumen dietas ricas en pescado, frutas, vegetales, legumbres, granos y ácidos grasos omega-3 y omega-6 tienen mejores parámetros del semen en comparación con los hombres que consumen  grasas, cafeína (>800 mg/día), carne roja, carne procesada, pizza, bebidas azucaradas y dulces en su dieta. Es bien conocido que las dietas ricas en grasas y proteínas provocan un  incremento en  la generación de ROS y por consiguiente EO. Esto a su vez impacta negativamente en la calidad del semen a través de la alteración de los niveles de hormonas. Las terapias antioxidantes pueden tener un impacto beneficioso sobre los parámetros  del semen, probablemente protegiendo al semen de las ROS, reduciendo el EO y mejorando los parámetros básicos de la esperma. Esta mejoría puede ser establecida por la estimulación de la síntesis de testosterona y la secreción de FSH y LH.

   El consumo de alcohol promueve la generación de ROS a través de su ruta metabólica en el hígado estimulando la actividad de enzimas citocromo p450, alteración de los niveles de ciertos metales (particularmente hierro libre o cobre) en el cuerpo y reducción de los niveles de antioxidantes. Debido a la contribución crítica del hierro y el cobre en la producción de OH*, el incremento de los niveles de estos metales promueve la generación de ROS y EO. Las evidencias en animales y humanos demuestran que el alcohol está asociado con altos niveles de estradiol, el cual aumenta la liberación de beta-endorfina que está relacionada con los efectos del consumo de alcohol. El consumo crónico de alcohol reduce los niveles de testosterona, LH y FSH. Entre las células  testiculares, las células de Sertoli son las más afectadas por el consumo crónico de alcohol. Dado que las células de Sertoli contribuyen al tamaño testicular, el consumo crónico de alcohol eventualmente causa atrofia testicular, degeneración de células  germinales, disminución del tamaño de la luz de los túbulos seminíferos, abundancia de vacuolas de lípidos,  dilatación de vasos sanguíneos y apoptosis de células de Sertoli.

   La administración de opioides está asociada con producción de ROS, disrupción de la espermatogénesis y reducción del rendimiento sexual. La producción de Ros provoca inflamación y daño del ADN. Los opioides endógenos y exógenos inhiben la secreción de GnRH debido a la disrupción de las funciones del eje HHG. Por tanto, los niveles de testosterona son subnormales en los consumidores de opioides. La pérdida de integridad del eje HHG puede provocar hipogonadismo clínico. Por otra parte, el tabaquismo es una causa bien conocida de subfertilidad/infertilidad masculina. Un mecanismo mayor para este efecto es la producción de ROS por interferencia con el manejo de oxígeno por el testículo, lo cual compromete los requerimientos metabólicos de la espermatogénesis. El tabaquismo puede aumentar el EO directamente a través de la producción de radicales de oxígeno en el humo del cigarro e indirectamente a través del debilitamiento de las defensas antioxidantes. Los estudios indican que la exposición al humo del cigarro puede cambiar los niveles plasmáticos de testosterona, LH y FSH así como también alterar la calidad del semen.

   En hombres viejos, las células de Leydig son dañadas oxidativamente debido a la excesiva generación de ROS y a la disminución de la concentración y actividad de las enzimas antioxidantes. La sobre producción de ROS está asociada con infertilidad masculina porque reduce la actividad de varias enzimas de la biosíntesis de testosterona.  Por otra parte, las infecciones del tracto reproductivo masculino son una causa importante de disrupción de la función reproductiva e infertilidad. Estas infecciones pueden incrementar los niveles de ROS en el tracto genital masculino que afectan la próstata, la vesícula seminal y el epidídimo. Las infecciones del tracto reproductivo indirectamente causan degeneración de células germinales y disrupción de la espermatogénesis.

   El EO puede causar peroxidación de lípidos en las células de Leydig y células germinales, daño a las lipoproteínas, agregación y fragmentación de proteínas e inhibición de las enzimas de la esteroidogénesis. El EO causa una reducción en la producción de testosterona como resultado del daño a las células de Leydig u otras estructuras endocrinas como la hipófisis anterior. El EO está asociado con un incremento en el número de espermatozoides inmaduros a través de un efecto indirecto sobre la producción de hormonas relacionadas con la espermatogénesis. Durante el EO, el E2 y la inhibina testiculares son producidos intensamente. La exposición a las ROS incrementa la actividad de la enzima aromatasa, lo cual resulta en más producción de E2.

   En conclusión, los reguladores hormonales de las funciones reproductivas masculinas pueden ser afectados por la disrupción del balance entre la producción de ROS y el mecanismo de defensa antioxidante en el sistema reproductivo masculino. La generación descontrolada de ROS puede dañar directamente los tejidos reproductivos o puede interferir con los mecanismos reguladores del eje HHG y sus interacciones con otros ejes endocrinos, para afectar adversamente la función reproductiva masculina y por consiguiente inducir infertilidad masculina. 

Fuente: Darbandi M et al (2018). Reactive oxygen species and male reproductive hormones. Reproductive Biology and Endocrinology 16:87.

La célula α en diabetes mellitus

Las células α de los islotes de Langerhans secretan glucagón, el cual es un regulador de la homeostasis de la glucosa en animales y humanos. Esta hormona estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis por el hígado y es la hormona contra-reguladora que se opone a los efectos de la insulina, producida por las células β, en la homeostasis de la glucosa. La citoarquitectura de los islotes de Langerhans de humano es similar a la de roedores. La similitud anatómica es importante para entender la regulación paracrina de la secreción de hormonas y para extrapolar al humano los resultados de las investigaciones en roedores. La evidencia acumulada sugiere que la secreción local de insulina tiene un rol clave en la supresión de la secreción de glucagón. 

   La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) a menudo es considerada una enfermedad bi-hormonal que se caracteriza por hipoinsulinemia e hiperglucagonemia con elevados niveles de glucosa. La hipoinsulinemia resulta de la secreción insuficiente de insulina y está asociada con una disminución de 25-50% de la masa de células β. En contraste con los niveles de insulina, los pacientes con T2DM a menudo muestran una persistente hiperglucagonemia en ayuno y carencia de la supresión de los niveles de glucagón en el estado postprandial. Esta hiperglucagonemia agrava la hiperglucemia inducida por la hipoinsulinemia porque aumenta la producción hepática de glucosa.  Estos datos sugieren un rol causal del glucagón en la fisiopatología de la T2DM y apoya el desarrollo de agentes farmacológicos que inhiben la secreción (o la acción) del glucagón para aliviar la hiperglucemia en pacientes con T2DM. Los estudios en humanos con moléculas inhibidoras o bloqueadoras de los receptores de glucagón en el hígado reportan  fuertes efectos reductores de los niveles sanguíneos de glucosa, pero también efectos adversos.  En particular, el bloqueo de los receptores de glucagón está asociado con hiperplasia de células α, metabolismo de lípidos anormal, esteatosis hepática y elevados niveles plasmáticos de enzimas hepáticas.  El glucagón tiene potentes efectos hipolipémicos causando una disminución en la liberación  de triglicéridos y VLDL por el hígado, una reducción en los niveles plasmáticos de colesterol y estimulación de la β-oxidación de ácidos grasos libres en el hígado. La disminución en la liberación de triglicéridos y VLDL es secundaria a la reducción en la producción de apoproteína VLDL. El glucagón también reduce los niveles de LDL. Por lo tanto, no es sorprendente que la inhibición del receptor de glucagón está asociada con un incremento en los niveles de triglicéridos y LDLcolesterol (LDLc) en modelos animales y humanos.

   Si la masa  de células α no cambia o aumenta en los pacientes con T2DM no está claro. Aun en el caso que el número de células α no cambie, la relación de células α a células β es mayor en los pacientes con T2DM debido a la reducción de células β. La evidencia obtenida de los estudios en modelos de diabetes mellitus en  animales y en humanos con T2DM sugiere una desdiferenciación de células β y la adopción de características de células α. Este hallazgo es sostenido por la detección de células bihormonales (insulina y glucagón) en islotes pancreáticos  de pacientes con T2DM. Sin embargo, aún no se conoce si las células β desdiferenciadas hacen una contribución notable a la disminución de la secreción de insulina.  En los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM), donde la mayoría de células β se pierden, las células α representa ¾  del número total de células en los islotes, pero la masa absoluta y por lo tanto la relación células α: células δ: células PP no se ve alterada. Por otra parte, las células α pueden ser una fuente importante de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) y otros péptidos capaces de estimular la secreción de insulina para disminuir los síntomas de la T2DM.

   La apropiada estimulación de glucagón por las células α es particularmente importante para minimizar el impacto de la hipoglucemia aguda inducida por insulina. Esta forma de hipoglucemia es una complicación mayor de la T1DM y responsable de 4% de las muertes en pacientes con esta enfermedad. Mientras en condiciones normales, la liberación de glucagón es regulada de manera recíproca con la liberación de insulina, y es estimulada cuando caen las concentraciones sanguíneas de glucosa, en la T1DM la respuesta a los bajos niveles sanguíneos de glucosa disminuye progresivamente. Dado que la masa de células α es preservada en la T1DM, la insuficiente secreción de glucagón podría deberse a “ceguera hipoglucémica” de la población de células α. El mecanismo que subyace a la incapacidad de las células α en pacientes con T1DM para responder a los bajos niveles sanguíneos de glucosa es desconocido.

   La glucosa suprime la secreción de glucagón por mecanismos directos que involucran su captación y metabolismo, pero también por mecanismos indirectos a través del control de la liberación de factores paracrinos derivados de las células β (u otras células de los islotes) y vía neuronas sensibles a glucosa en el cerebro. Las células α exhiben oscilaciones espontaneas en los niveles citoplasmáticos de Ca²⁺ con bajas (<3nM) concentraciones de glucosa y el incremento en la concentración de glucosa provoca una disminución en la actividad eléctrica y una caída en las concentraciones y oscilaciones citoplasmáticas  de Ca²⁺. Aunque estos cambios en Ca²⁺ son opuestos a los observados en las células β,  la evidencia sugiere que la señal metabólica inicial de la glucosa en las células α es similar a la de las células β. En particular, la glucoquinasa es expresada en ambas células, lo cual le permite a las células α responder metabólicamente a los cambios en la concentración sanguínea de glucosa en el rango fisiológico (3-11 mM) y subfisiológico (2-3 mM). El transportador de glucosa GLUT2, el cual tiene afinidad por la glucosa en el rango fisiológico está presente en las células β y ausente en las células α, mientras el transportador de glucosa de mayor afinidad GLUT1 está presente en las células α. La subunidad catalítica 2 de la glucosa 6-fosfatasa está presente en células α de humanos. Las proteínas quinasas sensibles a  nutrientes, proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y proteína quinasa serina/treonina  con dominio PAS (PASK) también están implicadas en el metabolismo de glucosa en las células α. Entonces, el metabolismo de la glucosa en las células  α es similar al de las células β, pero los transportadores de glucosa son diferentes.  El metabolismo mitocondrial de la glucosa tiene un rol  central en la estimulación  de la liberación de insulina por las células β y es anormal en pacientes con T2DM. Las células α y β expresan bajos niveles de la deshidrogenasa láctica y del transportador monocarboxilato MCT1. Por tanto, el metabolismo oxidativo de la NADH y el piruvato derivados de la glucolisis puede ser crítico para la supresión de la secreción de glucagón.

   La secreción de glucagón, además de la glucosa, es regulada por numerosas señales paracrinas, hormonales y nerviosas. Varios estudios reportan evidencias que la insulina suprime la secreción de glucagón. Este efecto es mediado directamente vía receptores de insulina en las células α o indirectamente a través del incremento de la secreción de somatostatina por las células δ. Las células α expresan receptores de somatostatina y su activación suprime la secreción de glucagón. En la T2DM, la alteración de la función de las células α resulta de una combinación de disminución de la secreción de insulina y la alteración de la función de la insulina. El GABA es almacenado en vesículas especializadas en las células β y su liberación contribuye a la inhibición de la liberación de glucagón en roedores y humanos. La secreción de glucagón también es regulada por la adrenalina vía receptores β-adrenérgicos así como también por el tono parasimpático y neuronas GABAergicas controlados por la glucosa en el cerebro. El polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), derivado del intestino, estimula la secreción de glucagón y contribuye a la hiperglucemia en la T2DM. Otro péptido intestinal, GLP-1, inhibe la secreción de glucagón vía mecanismos paracrinos que involucran la estimulación de la secreción de somatostatina y la potencialmente la secreción de insulina. Los inhibidores de la dipeptidil péptidas 4 (DDP4), la cual degrada e inhibe al GLP-1, también inhiben la secreción de glucagón. Adicionalmente, la leptina, la secretina y la serotonina inhiben la secreción de glucagón. Sin embargo, las contribuciones relativas de estos reguladores de la secreción de glucagón por células α humanas  en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas aún no han sido determinadas.

   Las células α pueden proporcionar una fuente de nuevas células β para reemplazar las que se pierden o se vuelven disfuncionales en T1DM y T2DM. Sin embargo, para evitar una depleción del pool de células α se requiere que la proliferación de estas células pueda ser controlada. Los aminoácidos constituyen una parte integral del eje hígado-célula α que promueve la secreción de glucagón y sirve como sustrato en el proceso de gluconeogénesis para producir glucosa en el hígado. La disrupción del eje hígado-célula α por lesión genética o inhibición farmacológica de la acción del glucagón ha sido relacionada con un incremento de la masa de células α. Este hallazgo es apoyado por la observación que las mutaciones en el receptor de glucagón en humanos están asociadas con glucagonoma. Los aminoácidos, y en particular la glutamina, son críticos en la promoción de la expansión de células α después de la disrupción de la señal hepática del glucagón. En células α de ratón, el transportador de aminoácidos SLC38A5 y el sensor de aminoácidos mTOR tienen roles importantes en la regulación de la expansión de células α después de la inhibición de la acción del glucagón en el hígado. El mTOR también es importante para la expansión de células α durante el desarrollo en ratones. Las células α humanas expresan varios transportadores de aminoácidos, pero su contribución a la hiperplasia de células α después de la disrupción de la señal hepática de glucagón es desconocida.

   Varias razones podrían explicar porque las células α pueden ser una buena fuente de nuevas células β. Primero, las células α y β tiene el mismo origen y expresan genes similares. Segundo, la reprogramación de célula α a célula β es acompañada por  represión o expresión de factores de transcripción claves, después de la pérdida extrema de células β o después del tratamiento de células α con factores circulantes y agentes farmacológicos. Los estudios recientes demuestran que la secreción de glucagón a través de  un asa autocrina mantiene el fenotipo de la célula α. Entonces, la inhibición de la secreción de glucagón inducida por GABA contribuye a la inestabilidad del fenotipo de célula α y facilita la reprogramación en célula β.  Los datos transcripcionales indican que los fenotipos de las células α y β humanas son muy similares, lo cual facilita la reprogramación. Una razón adicional porque las células α pueden ser una buena fuente de células β es que la masa de células α se mantiene en el estado diabético. Por tanto, la reprogramación de células α en células β no está limitada por la disponibilidad de células α. Esto es apoyado por un estudio de ablación de células α que demuestra que solo el 2% de la masa de células α es requerido para la función normal de las células α, la señal de glucagón y el mantenimiento de los niveles sanguíneos de glucosa. Más aún, los mecanismos que regulan la metilación del ADN y las modificaciones de la cromatina son similares en las células α y β humanas, lo cual facilita la reprogramación de células α en células β. Adicionalmente, las células α humanas proliferan con una tasa mayor que los otros tipos de células de los islotes y pueden ser inducidas a proliferar después de la disrupción de la señal hepática de glucagón. La proliferación de células α puede ayudar a mantener la masa de células α en un estado acelerado de reprogramación en células β. Sin embargo, el mantenimiento de este estado acelerado puede no ser necesario pues la señal de glucagón contribuye al estado diabético y una reducción parcial de la masa de células α podría ser beneficiosa para el mantenimiento del control óptimo de la glucemia.  Por último, las células α secretan factores (por ejemplo, GLP-1) que pueden acelerar la maduración –e incrementar la función- de las nuevas células β.

   Varios estudios han demostrado una heterogeneidad funcional en la población de células β de ratón y humano. Las células β en islotes intactos de ratón exhiben heterogeneidad funcional con una jerarquía de los subgrupos de células interconectadas de “centro” y “seguidoras”. Las primeras son capaces de servir como marcapasos para controlar la dinámica de Ca²⁺ en el islote y la secreción de insulina. No está claro si existe una  conectividad célula α-célula α similar que controla la secreción de glucagón. La conectividad de células β humanas es alterada en la obesidad y después de la disrupción de varios genes asociados con T2DM. Si cambios similares pueden afectar la población de células α aún no ha sido establecido.

   En conclusión, la secreción de glucagón está reducida en pacientes con T1D, incrementando el riesgo de hipoglucemia inducida por insulina, pero está aumentada en pacientes con T2DM, exacerbando los efectos de la disminución de la liberación de insulina y la acción sobre los niveles sanguíneos de glucosa. Sin embargo, a pesar de los roles opuestos en el control de la glucemia, las células α y β tienen similares patrones de expresión de genes. Esta similitud puede explicar la interconversión entre estas células y la capacidad de la población de células α de servir como fuente de nuevas células β. Los datos emergentes sugieren que el GABA puede facilitar esta interconversión, mientras la glutamina sirve como factor derivado del hígado para promover la replicación de células α y el mantenimiento de la masa de células α.

Fuente: Gromada J et al (2018). The α-cell in diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology 14: 694-704.

Modulación de la alimentación y conductas asociadas

El sistema nervioso central (SNC) es responsable de generar sensaciones de hambre y controlar las conductas de ingesta de alimentos en respuesta a estímulos internos y externos.  Las investigaciones iniciales distinguían en el hipotálamo el centro de la alimentación y el centro de la saciedad, localizados en el área hipotalámica lateral (AHL) y el hipotálamo ventromedial, respectivamente. Estos centros exhibían cambios opuestos en la conducta de alimentación. El AHL exhibe auto-estimulación eléctrica y una importante interacción con la recompensa y el aprendizaje.  Los avances metodológicos en inmunohistoquímica han confirmado una rica interconexión en el AHL. Con el descubrimiento de neuronas individuales en el núcleo arqueado (ARC) que manejan conductas de alimentación opuestas, la idea de centros de alimentación y saciedad ha sido reemplazada por la de neuronas de alimentación y saciedad. En la década pasada, las nuevas tecnologías  permitieron la observación in vivo o a control remoto de la actividad de las neuronas y sus proyecciones a sitios específicos. Esto permitió el descubrimiento de poblaciones neuronales y circuitos que contribuyen a la homeostasis energética y conectan muchos sitios centrales con la conducta alimenticia.

   La ingesta de energía y el gasto de energía son altamente variables y deben ser adecuadamente modulados para asegurar el mantenimiento del peso corporal. El término “ingesta de alimento metabólica” se refiere a la ingesta diaria de alimentos calóricos necesaria para satisfacer las necesidades metabólicas y mantener estable el peso corporal. Esto es contrario a la conducta de alimentación aguda y comprende la conducta apetitiva (solicitud de alimento, búsqueda de alimento, acercamiento al alimento) y la conducta consumatoria (consumo de alimento, encuentro con el alimento).  La decisión de comer y cuanto comer o simplemente no comer  es influenciada por  el tiempo circadiano (ciclo sueño-vigilia, alerta) y factores externos e internos que modulan los estados de necesidad interna y determinan si sentimos hambre o saciedad. Los factores externos incluyen el posible peligro (depredadores), la disponibilidad de alimento y el reconocimiento de las fuentes de alimento. Los factores internos son los depósitos de energía, los cambios asociados con nutrientes circulantes (glucosa, aminoácidos y ácidos grasos) y hormonas (leptina, grelina) y valencias emocionales aprendidas asociadas con una fuente de alimento.

   La valencia emocional es una medida de placer asociada con un estado interno o contexto relacionado y puede modular la motivación para obtener una recompensa. Esos cambios en la motivación modulan la conducta pavloviana y la conducta operante y son usados para medir las valencias emocionales en un lugar condicionado y tareas de preferencia de alimento (condicionamiento pavloviano) o el nivel de presión para recompensas (condicionamiento operante). Las valencias emocionales son moduladas por cambios en el estado interno y son suficientes  para revertir el efecto recompensa y el valor incentivo del alimento. La ingesta de alimento medida en tareas condicionadas y con alimentos sabrosos (ricos en azúcar o grasas) es llamada ingesta de alimento hedónica para enfatizar la valencia positiva asociada y mide episodios de alimentación de corta duración. La regulación de la alimentación aguda es distinta de la regulación de larga duración de la ingesta de alimento metabólica.  Por ejemplo, el incremento de episodios de ingesta de alimento hedónica puede ser compensada a la largo del día por la ingesta reducida de comida.

   El ARC es el mediador de  los estados de necesidad metabólica  a través de dos poblaciones de neuronas: neuronas anorexigénicas que expresan proopiomelanocortina (POMC) y neuronas orexigénicas que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP). Durante los estados de necesidad metabólica, como el ayuno, las señales humorales cambian dramáticamente (por ejemplo, la leptina, una hormona derivada del tejido adiposo, disminuye mientras la hormona gastrointestinal grelina aumenta antes de las comidas). Las neuronas POMC y AgRP son diferencialmente reguladas por la leptina y la grelina, lo cual resulta en el silenciamiento de las neuronas POMC y la activación de las neuronas AgRP en el ayuno. El AHL recibe proyecciones de las neuronas POMC y AgRP, las cuales a través de sus péptidos modulan la actividad de las neuronas del AHL. Las neuronas AgRP del ARC median la conducta alimenticia inducida por hambre a través de varios sitios de cerebro incluyendo el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo del lecho de la estría terminal (NLET) y el AHL. 

   La activación de las neuronas AgRP del ARC resulta en cambios de larga duración en la ingesta de alimento metabólica que son capaces de causar cambios en el peso corporal de acuerdo con el nivel de activación de las neuronas AgRP y también de incrementar el valor incentivo de los alimentos. Entonces, la activación de las neuronas AgRP -y la información del hambre- son identificadas por cambios en la ingesta de alimento metabólica (ingesta de alimento en 24 horas) y la ingesta de alimento hedónica (respuesta operante, ingesta de alimentos sabrosos). El hambre o la activación de las neuronas AgRP median una valencia negativa que podría causar un rechazo condicionado, lo cual está en línea con la idea de informar al cuerpo a cerca de un estado de necesidad y motivar al animal a escapar del estado de necesidad, en este caso mirando y comiendo alimento. La activación de las neuronas AgRP es revertida rápidamente por el inicio de la comida (conducta alimenticia consumatoria) y por la vista o acercamiento al alimento (conducta alimenticia apetitiva), lo cual indica que la señal de desactivación de las neuronas AgRP es independiente del estado de necesidad interno. La sensación de hambre subyace a un sistema regulador más complejo en el que la activación de las neuronas AgRP cambia la valencia emocional de positiva a negativa. Sin embargo, estudios recientes reportan que las neuronas AgRP inducen una valencia positiva con pre-estimulación neuronal donde el alimento está ausente mientras la   accesibilidad a alimento  ocurre sin activación neuronal. Este paradigma reproduce más auténticamente el patrón de activación de las neuronas AgRP que se observa en la transición del ayuno a la alimentación. La pre-estimulación de las neuronas AgRP en ausencia de alimento causa incrementos de larga duración en las respuestas de la alimentación  apetitivas y consumatorias e induce una valencia positiva (preferencia de alimento y preferencia de lugar). Estos datos indican que la activación de las neuronas AgRP del ARC subyace a la modulación de la alimentación por señales sensoriales rápidas  y señales internas de larga duración (factores humorales). Más aún, la descarga de las neuronas AgRP cambia dinámicamente las valencias emocionales de negativa a positiva.

   El AHL tiene cuerpos neuronales poco densos que permiten el paso de procesos neuronales del haz del cerebro anterior medial (HCM). El HCM es una ruta cerebral que conecta cuerpos neuronales de neuronas caudales (cerebro medio, tallo cerebral) con estructuras del cerebro anterior y viceversa. Los cuerpos celulares en el AHL entran en el HCM y reciben inervación de las fibras del HCM. El HCM también es parte integral en la conexión con los componentes del sistema límbico. Las neuronas dopamina (DA) en el área tegmental ventral (ATV) envían sus señales al cerebro anterior (cuerpo estriado y núcleo accumbens) vía HCM. El núcleo accumbens es una estructura clave en la conversión  de la motivación en función motora y por tanto es importante para la conducta de recompensa. El AHL muestra prominente interconexión con circuitos del ATV y recibe inervación del núcleo accumbens, lo cual está en línea con  los estudios que relacionan la función del AHL con la conducta recompensa y la alimentación hedónica.   El fornix (fx) es otro haz de fibras prominente en el AHL que lleva fibras del hipocampo a sitios posteriores, pasando a través del AHL y extendiéndose al núcleo accumbens. Otra característica del AHL es su interconexión con sitios centrales, incluyendo el sistema nervioso autónomo, el eje neuroendocrino, la corteza cerebral, el tálamo y el sistema límbico. Entonces, el AHL está implicado en una variedad de conductas como alimentación, ciclo sueño-vigilia, alerta y ansiedad. La organización interconectada del AHL le permite ser clave en la integración de estímulos ambientales (vista, gusto, temperatura, cognición) y metabólicos (glucosa sanguínea, hormonas circulantes, inflamación) en respuestas contextuales apropiadas del sistema nervioso autónomo, el eje neuroendocrino y la conducta. 

   Las neuronas del AHL que actúan en la conducta alimenticia muestran roles opuestos según las características de su neurotransmisor: glutamato (excitador) y GABA (inhibidor). Los transportadores para glutamato o GABA, transportador vesicular de glutamato-2 y transportador vesicular de GABA, respectivamente, han sido útiles para visualizar y manipular estas dos poblaciones neuronales en muchos sitios centrales. El AHL expresa una amplia distribución de neuronas glutamato y GABA que tienen roles opuestos en la alimentación metabólica y hedónica y promueven valencias emocionales en animales. La diversidad molecular y anatómica de las poblaciones de neuronas GABA y glutamato combina neuronas molecularmente heterogéneas y patrones de proyecciones divergentes, considerando la fuerte interconectividad del AHL como un todo así como las pequeñas subdivisiones del AHL.  Por otra parte, en un modelo de estimulación continua que induce una valencia negativa en las neuronas AgRP del AHL, las neuronas GABA promueven la ingesta de alimento conjuntamente con una valencia positiva. Estos datos indican que la conducta alimenticia inducida por las neuronas AgRP puede diferir de la inducida por las neuronas GABA, al menos con relación a la valencia emocional asociada.

   Las neuronas GABA del AHL forman discretas poblaciones que son activadas con conducta alimenticia apetitiva o consumatoria mientras las neuronas glutamato pueden disociarse en subgrupos según sus patrones de activación relacionada con la alimentación (conducta alimenticia consumatoria vs apetitiva). El AHL es considerado un integrador de señales hipotalámicas y la disociación de neuronas asociadas con la alimentación apetitiva vs consumatoria indica una distinción de los circuitos de la alimentación a nivel del AHL. Las neuronas GABA del AHL expresan la forma larga del receptor de leptina, neurotensina y galanina y todas ellas inervan a las neuronas hipocretina/orexina (Hcrt/Ox) del AHL y están asociadas con la recompensa de alimento. La activación de las neuronas neurotensina suprime la ingesta de alimento metabólica pero no tiene efecto sobre la ingesta de alimentos sabrosos. Las neuronas galanina incrementan la alimentación hedónica sin afectar la alimentación metabólica.

   El AHL, además de la alimentación, juega un importante rol en la vigilia. Las neuronas Hcrt/Ox del AHL son críticas para la vigilia y su nivel de activación modifica el estado sueño/vigilia a través de sus proyecciones al locus coeruleus (LC). Las neuronas Hcrt/Ox están implicadas en la ingesta de alimento hedónica. Por lo tanto, los efectos de las neuronas Hcrt/Ox sobre la alimentación pueden ser un resultado indirecto de la vigilia, porque una baja vigilia o un estado de sueño son incompatibles con la conducta alimenticia. La estimulación de las neuronas Hcrt/Ox también influye en los circuitos del AHL que inducen la locomoción. La locomoción está inherentemente entrelazada con casi todas las conductas (tareas de aprendizaje, bebida, ansiedad, interacción social) y es difícil disociarla de la conducta ingestiva. Este efecto también se observa con el sistema dopamina mesolímbico, donde las neuronas DA del ATV están fuertemente conectadas con la recompensa y la motivación para buscar alimento. Por otra parte, la locomoción compulsiva que se observa después de la activación de las neuronas GABA del AHL o de sus proyecciones al ATV puede interferir con –o enmascarar- la ingesta de alimento hedónica. Entonces, la actividad locomotora puede ser asociada con diferentes conductas relacionadas con la alimentación y no relacionadas con la alimentación, con diversas influencias sobre las valencias emocionales.

   En conclusión, los circuitos del SNC que modulan la conducta alimenticia coordinan muchos componentes conductuales e impulsos sensoriales (por ejemplo, estado metabólico, estado emocional, vista y olor de los alimentos) que permiten la integración de estos elementos en varios niveles (neuroendocrino, autónomo, función motora y conducta). La interconectividad del AHL con otros sitios del SNC y su capacidad para responder a los cambios en los estados fisiológicos hacen del AHL un centro de integración ideal para todos los componentes de la conducta alimenticia. Sin embargo, algunas poblaciones neuronales del AHL (por ejemplo, las  neuronas galanina y neurotensina) muestran limitada proyección a los sitios de modulación de las distintas conductas alimenticias. El AHL no solo juega un rol integrador de estímulos internos y externos sino que también disocia componentes conductuales (ingesta de alimento apetitiva, consumatoria, hedónica y metabólica).

Fuente: Qualls-Creekmore E y Münzberg H (2018). Modulation of feeding and associated behaviors by lateral hypothalamic circuits. Endocrinology 159: 3631-3642.

Estrógenos en consumidores de leche

La potencial exposición a estrógenos exógenos es  importante con relación al desarrollo prenatal y prepuberal del sistema reproductivo en niños. Los niveles endógenos de estrógenos en niños son bajos y pequeñas cantidades de estrógenos exógenos podrían interactuar con su sistema hormonal  y provocar disrupción del desarrollo de tracto urogenital, glándula mamaria y sistema nervioso central. Aunque tengan un origen prenatal o en la vida postnatal temprana, algunas de estas disrupciones se hacen evidentes solamente en la vida adulta. Esto incluye una baja cantidad de espermatozoides, la cual se correlaciona con un reducido número de células de Sertoli, riesgo de cáncer testicular y posiblemente también riesgo de cáncer de próstata. En este contexto, la leche es una potencial fuente de estrógenos exógenos especialmente importante pues el consumo de leche de vaca es usualmente alto en los niños.

   Los estrógenos exógenos pueden causar disrupción del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG) pues interfieren con la función normal de los receptores de estrógenos (ER) en el hipotálamo y la hipófisis y también en los tejidos periféricos que responden a los estrógenos. Por otra parte, varios contaminantes ambientales, como el PCB, con propiedades estrogénicas podrían estar presente en la leche en concentraciones significativas y causar disrupción del desarrollo y la función del  sistema neuroendocrino.

   El efecto positivo de la leche de vaca y sus derivados en una dieta es algo ampliamente reconocido, la leche es una importante fuente de proteínas y calcio. Sin embargo, la leche  también contiene cantidades significativas de estrógenos, Adicionalmente, durante el embarazo, la producción de estrógenos por la placenta es alta, lo cual  aumenta los niveles de estrógenos en la leche de vaca.  En la vaca, como ocurre en otros mamíferos, los estrógenos son sintetizados primariamente en los ovarios y la placenta. Su producción  fluctúa con las fases del ciclo estral o las etapas del embarazo y por consiguiente, sus niveles sanguíneos son muy variables. Los estrógenos son sustancias lipofílicas que pasan fácilmente a través de la barrera leche-sangre y su presencia en la leche se correlaciona directamente con sus niveles en la sangre.  Durante el embarazo, la concentración de estrona (E1) libre y desconjugada enzimáticamente aumenta de 7,9 ng/L en vacas no embarazadas a 1266 ng/L en el tercer trimestre del embarazo, mientras la concentración de 17α-estradiol (αE2) y  17β-estradiol (E2) aumenta de 33 a 322 ng/L  y de 18,6 a 51,2 ng/L, respectivamente. Adicionalmente, la concentración de sulfato de estrona (estrógeno conjugado) aumenta más de 33 veces durante el embarazo. Sin embargo, no hay datos concluyentes a cerca de la cantidad de estrógenos presente en la leche comercial. El estradiol en la leche se correlaciona significativamente (r= 0,20) con la cantidad de grasa de la leche pues las hormonas esteroides son sustancias lipofílicas y se disuelven fácilmente en las gotas de lípidos, lo cual podría causar una gran diferencia si las cantidades de estrógenos son estimadas en leche completa o en leche descremada. El tratamiento con calor, una práctica común en la industria (pasteurización o esterilización de la leche) no afecta las concentraciones de E1 y E2 así como también la “cortada” de la leche no afecta la cantidad de estrógenos. Por lo tanto, los productos comercialmente disponibles (leche pasteurizada o UHT y los productos “cortados” como yogurt) contienen cantidades similares de estrógenos a la leche natural. Desde el punto de vista de la salud humana, es importante resaltar que las concentraciones de estrógenos en la leche no solo han aumentado con  las mejores técnicas de crianza del ganado sino que también el consumo de leche y productos lácteos ha aumentado en las últimas décadas y esto podría contribuir a una mayor exposición a los estrógenos de la leche.

   Los estrógenos en la leche están presente en la forma  libre o conjugada como sulfatos o glucurinatos. Aunque los estrógenos endógenos más potentes, E1 y E2, están presentes en la leche,  el   principal estrógeno presente en la leche es el sulfato de estrona.  Los estrógenos en la forma conjugada no son biológicamente activos pero pueden ser desconjugados en el cuerpo humano por las bacterias intestinales o por las enzimas sulfatasas y glucuronidasas durante la digestión en el tracto intestinal. Los estrógenos libres (E1 y E2) biológicamente activos también pueden ser formados a partir del sulfato de estrona después de consumir leche de vaca. Los estrógenos ingeridos son metabolizados en el hígado donde pueden ser conjugados (inactivados) o desconjugados (activados) durante los procesos metabólicos.  Sin embargo, pequeñas cantidades de los estrógenos ingeridos oralmente escapan de los procesos digestivos enterohepáticos y alcanzan la circulación sistémica directamente, sin pasar por el hígado.  Durante la ingesta de leche, solamente 2-5% de los estrógenos de la leche entran a la circulación sistémica.  Esto puede causar efectos perjudiciales para la salud si las concentraciones de estrógenos ingeridas son altas. Sin embargo, de acuerdo con la FDA, ningún efecto fisiológico de los estrógenos ocurre cuando el consumo es menor que el 1% de las cantidades producidas endógenamente. Las concentraciones de estrógenos en la leche podrían representar solamente 0,01-0,1% de la producción endógena diaria y por lo tanto no causarían efectos perjudiciales para la salud.  Aunque algunos estudios reportan mayores concentraciones de estrógenos en la leche, la ingesta de E1 y E2 podría no exceder el 1% de la producción diaria y por lo tanto no debería representar un riesgo para la salud humana. Esto basado en la presunción que 1% o menos de los estrógenos exógenos interactúan con un bajo número de ER y por lo tanto no influyen en la función endocrina. Sin embargo, desde el punto de vista del consumidor, es importante tomar en cuenta que la leche y los productos lácteos no son los únicos alimentos que contienen estrógenos y por lo tanto, la cantidad total de estrógenos ingeridos debe ser considerada cuando se estiman los potenciales efectos sobre la salud. Más aún, ciertos tipos de dieta, por ejemplo, dieta baja en fibras, pueden estimular la absorción de estrógenos en el tracto gastrointestinal e incrementar la cantidad de exposición.

   El potencial rol de los estrógenos de la leche sobre la salud reproductiva ha sido estudiado en modelos animales.  Grupos de ratas alimentadas con leche comercial (preparada industrialmente) o tradicional (obtenida directamente de la vaca sin ningún procesamiento) por 7 días, incrementaron el peso uterino en comparación con el grupo control que no fue alimentado con leche. Por otra parte, la altura del epitelio uterino y el endometrio incrementó solamente en el grupo alimentado con leche comercial. Esto podría explicarse por las diferencias en el contenido de hormonas entre los dos tipos de leche con la leche comercial con mayores niveles de estrógenos. Sin embargo, la mayor diferencia entre las leches está en los niveles de progesterona, la cual es 20 veces mayor en la leche comercial en comparación con la leche tradicional, lo cual sugiere que los efectos observados podrían deberse a la diferencia en progesterona y no a los estrógenos. En otro estudio, un grupo de ratas Wistar alimentadas con leche comercial se comparó con un grupo de ratas alimentadas con leche artificial sin estrógenos (grupo control). Los parámetros reproductivos (índice de fertilidad, índice de gestación, peso de útero y ovarios, días de abertura vaginal y duración del ciclo estral), parámetros histológicos y niveles sanguíneos de IGF-1 fueron similares en ambos grupos, lo cual sugiere que los estrógenos presentes en la leche comercial no influyen en la función reproductiva. Estos resultados también indican que aunque los estrógenos pasan de la leche a la circulación sanguínea, no ejercen efectos sobre el tracto reproductivo al menos en roedores. Por lo tanto, aunque hay diferencias fisiológicas entre roedores y humanos, considerando el margen de seguridad de más de cien veces, se puede concluir que los estrógenos de la leche  no representan un riesgo para la salud reproductiva.

   Varios estudios epidemiológicos han investigado los posibles efectos del consumo de leche sobre el sistema endocrino humano. Los análisis de eyaculado de hombres jóvenes que consumen productos ricos en grasa diariamente indican una menor proporción de espermatozoides con motilidad y alteraciones morfológicas en los espermatozoides. También reportan mayores niveles sanguíneos de FSH que se correlacionan con el consumo diario de productos ricos en grasas, mientras los niveles de LH, E2 y testosterona no se correlacionan con la ingesta diaria de esos productos. En otro estudio, hombres con ingesta  de  un litro de leche incrementaron significativamente sus niveles sanguíneos de E1 y progesterona, con un pico a los 30-60 minutos después de ingerir la leche, mientras las concentraciones de E2 no cambiaron significativamente. Más aún, las concentraciones de FSH, LH y testosterona disminuyeron significativamente después de la ingesta de leche. Estos resultados sugieren que las hormonas de la leche activan el asa de retroalimentación negativa y suprimen la secreción de gonadotropinas. No hay aun resultados definitivos que indique si los estrógenos u otros esteroides sexuales presentes en altas concentraciones en la leche ejercen efectos fisiológicos sobre el sistema reproductivo. Sin embargo, los estudios en modelos animales sugieren que los estrógenos no están presentes en cantidades suficientes en la leche para causar efectos fisiológicos sobre el tracto reproductivo en la vida adulta.     

   Varios canceres están estrechamente conectados con el sistema endocrino. Algunos canceres pueden afectar glándulas endocrinas como adrenales, testículos u ovarios, mientras en otros, las células cancerosas  responden a las hormonas, en particular a los esteroides sexuales. Por ejemplo, algunos canceres de mama son estimulados por los estrógenos o el cáncer de próstata que es estimulado por la testosterona. El  efecto carcinogénico de los estrógenos y metabolitos de los estrógenos está asociado con la activación de ERα y ERβ que estimula la transcripción de genes promoviendo la proliferación celular. Este efecto de los estrógenos durante el ciclo estral, el embarazo y la lactancia podría resultar también en la transformación cancerosa de la célula.  El incremento en la replicación del ADN puede provocar un aumento de mutaciones durante la síntesis de ADN y  los estrógenos pueden estimular directamente la proliferación de diferentes células. Los estrógenos también pueden estimular la síntesis de factores de crecimiento que, a su vez, estimulan la proliferación de diferentes células a través de mecanismos endocrinos o paracrinos. Estos efectos de los estrógenos pueden provocar el desarrollo de cáncer, y el riesgo para desarrollar cáncer aumenta con la dosis y el tiempo de exposición en animales y humanos.

   Los canceres femeninos como cáncer de mama, ovario y útero responden a los estrógenos y varios estudios sugieren  una conexión entre el aumento en el consumo de leche y el progreso de la enfermedad aunque es cuestionable si los niveles de estrógenos en la leche son suficientes para causar tales efectos. Algunos estudios sugieren que la exposición a los estrógenos durante la vida fetal y la vida postnatal temprana puede aumentar el riesgo de cáncer testicular en la vida adulta y el alto consumo de leche durante estos períodos puede incrementar la cantidad total de estrógenos en el cuerpo. Por otra parte, el cáncer de próstata es claramente dependiente de testosterona, pero la conexión con el consumo de leche es menos clara. Las células de la próstata, además de receptores de andrógenos, expresan ER y los estrógenos pueden unirse con baja afinidad a receptores de andrógenos. Por lo tanto, los estrógenos de la leche potencialmente podrían estimular directamente el crecimiento de las células neoplásicas de la próstata. Más aún, los estudios en roedores sugieren que la exposición prenatal o postnatal a estrógenos podría promover el desarrollo de cáncer de próstata más tarde en la vida y esto está de acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos en humanos que sugieren una conexión entre el consumo de leche en la adolescencia y el incremento más tarde de cáncer de próstata y testículo. Diferentes mecanismos contribuyen al desarrollo de cáncer de próstata. Un estudio reciente sugiere que ciertos péptidos y aminoácidos, derivados del suero de la leche, podrían influir en las rutas de señalización mTORC y alterar permanentemente el metabolismo celular en la próstata.  Las rutas de señalización mTORC están involucradas en la regulación del crecimiento y la proliferación celulares, y la supresión de la autofagia. La activación de estas rutas por aminoácidos de la leche de vaca podría tener propiedades oncogénicas. Sin embargo, esta hipótesis no ha sido examina exhaustivamente y aún permanece especulativa. La leche, además de esteroides  sexuales, puede contener carcinógenos ambientales como dioxinas, furanos, residuos de pesticidas, metales pesados y contaminantes de alimentos (fitoestrógenos, micotoxinas, aflatoxina, zearalenol), los cuales también contribuyen al desarrollo del cáncer.

   Los altos niveles de ingesta de leche han sido asociados con la incidencia de cáncer de mama, pero algunos estudios epidemiológicos no apoyan esta correlación. Más aún, es posible que la leche ofrezca protección contra el desarrollo de cáncer de mama, pero los estrógenos en la leche con alto contenido  de grasas pueden contrarrestar este mecanismo protector.  En hombres, el cáncer de próstata ha sido relacionado con la exposición a esteroides sexuales, en particular, testosterona. Sin embargo, hasta el presente, no hay evidencia concluyente acerca de si la leche, y particularmente las hormonas esteroides sexuales de la leche, tiene algún rol en el desarrollo del cáncer de próstata en humanos.  Los diferentes estudios en humanos y animales reportan resultados contradictorios. Un estudio realizado en  Japón reporta que el consumo de leche aumentó 20 veces entre 1950 y 1997 y esto se correlaciona con un incremento en la incidencia de cáncer de próstata. Por otra parte, los estudios epidemiológicos proporcionan evidencia de la conexión entre el consumo de leche y el riesgo de cáncer de próstata. El consumo de leche ha sido asociado con recurrencia de cáncer de próstata especialmente en hombres obesos y con el progreso del crecimiento del cáncer y el aumento de la mortalidad en pacientes con cáncer de próstata localizado.  Por el contrario, un estudio con pacientes daneses no encontró conexión entre la dieta en la niñez y la incidencia de cáncer de próstata. En ratas, un estudio experimental reporta que las ratas que recibieron 25 g de leche por día presentaron lesiones neoplásicas. Es de considerar que el consumo de leche en este estudio es muy alto y representa aproximadamente 10% del peso corporal de la rata, lo cual es incomparable con el consumo diario de leche en humanos y, por lo tanto, no proporciona evidencia directa sobre la potencial relación entre el consumo de leche y el cáncer de próstata en hombres. El cáncer testicular también ha sido asociado con el consumo de leche en la adolescencia. Sin embargo, hay discrepancias en los diferentes estudios acerca de si el consumo de leche u otros productos con alto contenido de grasas representan un alto riesgo de cáncer testicular.

   En general, el efecto protector de la leche se observa principalmente  en los consumidores de leche con bajo contenido en grasas. Aparentemente, el efecto protector de la leche no está asociado con la ausencia (o la presencia) de estrógenos u otras hormonas esteroides sexuales en la leche, sino con los efectos de otros ingredientes. Por ejemplo, el calcio reduce la proliferación y aumenta la diferenciación de células mamarias, al tiempo que inhibe la absorción intestinal de algunos compuestos carcinógenos (ácidos biliares, ácidos grasos saturados). Adicionalmente, la vitamina D, la lactoferrina, la caseína y las proteínas del suero poseen propiedades apoptósicas, antiinflamatorias y antioxidativas y por lo tanto expresan un efecto anti-carcinogénico.

   En conclusión, los estrógenos pueden estar presentes en la leche en cantidades relativamente grandes. Con excepción de la descremación, que remueve hormonas esteroides solubles en grasas, ninguna otra manipulación reduce el contenido de estrógenos de la leche. La leche comercial contiene cantidades similares de estrógenos a la leche natural. Sin embargo, estas concentraciones son  bajas y no representan un riesgo para la salud reproductiva o el desarrollo de cáncer en humanos adultos.  

Fuente: Snoj T y Majdig G (2018). Estrogens in consumer milk: is there a risk to human reproductive health? European Journal of Endocrinology 179: R275-286.