Andrógenos en el ovario

Los andrógenos son un sustrato esencial para la producción de estradiol por el ovario. Sin embargo, persiste la percepción que los andrógenos tienen un efecto adverso sobre el desarrollo folicular, aun bajo condiciones fisiológicas pero especialmente en un ambiente de exceso de andrógenos. La producción cíclica de estradiol depende de la disponibilidad de andrógenos, como un esteroide precursor, y de los cambios cíclicos en las gonadotropinas. Bajo la influencia de niveles tónicos de hormona luteinizante (LH), los andrógenos son producidos por las células tecales de folículos antrales. En el ovario humano, los receptores de LH están presentes en las células tecales, pero normalmente solo aparecen en las células granulosas en folículos maduros con diámetro mayor de 10 mm (folículos antrales). Los receptores de hormona estimulante del folículo (FSH) están presentes exclusivamente en las células granulosas. Los andrógenos (predominantemente androstenediona y testosterona) difunden a través de la lámina basal del folículo a la capa granulosa donde, bajo el control de la FSH, son convertidos en estrógenos por la acción de la enzima CYP19 (aromatasa). Esta interacción coordinada de las gonadotropinas con el folículo a menudo es referida como el proceso 2 células-2 gonadotropinas.  

   Los andrógenos también pueden tener un rol en la desaparición de folículos antrales que forman parte de la cohorte y que crecieron en respuesta al incremento en FSH en la fase folicular temprana, pero experimentan regresión en la fase folicular tardía cuando disminuyen los niveles de FSH.  Esto es un mecanismo fisiológico que asegura que en los humanos (y primates no humanos) se lleve a cabo la ovulación mono-folicular. La capacidad de los andrógenos para inducir la atresia de folículos antrales a menudo es considerado un efecto perjudicial, particularmente en condiciones de exceso de andrógenos (notablemente en el síndrome de ovarios poliquísticos, PCOS).    

   Aunque el receptor de andrógenos (AR) se encuentra en los tres componentes del folículo ovárico: granulosa, teca y oocito; el ARN y la proteína son más abundantes en las células granulosas. En el ovario de primates, hay poca expresión de AR en el oocito y la teca de los folículos antrales y en el ovario fetal humano, la expresión de AR está confinada a las células somáticas.  La expresión del gen AR en el ovario humano es alta en las células granulosas de los folículos antrales pequeños, pero es baja en los folículos preovulatorios. La expresión de AR está presente en folículos pre-antrales en  ovario de roedores, ovinos y primates, lo cual sugiere un rol fisiológico en el desarrollo y la función folicular además de servir como sustratos para la producción de estrógenos. En el ovario humano, la expresión del gen AR puede ser detectada en folículos pre-antrales, mientras la proteína AR puede ser observada en el folículo primordial e incrementa gradualmente durante el desarrollo folicular. La expresión del gen AR es prominente en folículos antrales humanos pequeños (alrededor de 6 mm en diámetro), pero es muy reducida en folículos antrales más grandes (alrededor de 15 mm en diámetro) y  más baja aun en folículos preovulatorios. Estos cambios en el nivel de expresión de AR durante el desarrollo folicular pueden ser importante en términos de la acción de los andrógenos sobre la supervivencia  o pérdida de folículos durante un ciclo ovulatorio normal.  

   Hay evidencia que los andrógenos estimulan el crecimiento de folículos pre-antrales y antrales en varias especies. La acción de los andrógenos parece ser importante para el desarrollo y la función normal de los folículos. Los ratones que carecen de AR en el ovario tienen folículos con  la maduración alterada  y el tamaño reducido. El potente andrógeno dihidrotestosterona (DHT) estimula la expresión de la proteína Ki67 (marcador de proliferación celular) en las células granulosas de folículos pre-antrales de ratón sin efecto sobre la apoptosis. Los andrógenos incrementan la respuesta de las células granulosas a la FSH en términos de crecimiento y expresión de genes claves involucrados en la esteroidogénesis.  En ovario de primates, la exposición in vivo a andrógenos provoca crecimiento de folículos pre-antrales y antrales asociado con un incremento en la expresión de receptores de FSH (FSHR) en las células granulosas. En folículos pre-antrales aislados de ratón, la incubación con DHT aumenta la expresión de la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR), un regulador clave de la esteroidogénesis, en respuesta a la FSH. En el mismo modelo, testosterona y DHT interactúan con miembros de la familia TGFβ, más notablemente reducen la expresión de gen de hormona anti-mülleriana (AMH) (producida por las células granulosas) y proteína morfogénica de hueso 15 (BMP-15), las cuales tienen efectos inhibidores sobre el crecimiento folicular (aunque la BMP-15, particularmente en presencia de la señal GDF-9, puede tener una acción estimuladora sobre el crecimiento folicular).  El efecto positivo de la DHT sobre la expresión de FSHR y el efecto negativo de AMH y BMP-15 sobre el crecimiento folicular, sugiere que el crecimiento estimulado por DHT en folículos pre-antrales  es un fenómeno complejo que requiere un balance de las acciones de factores endocrinos  y factores de crecimiento locales. Por otra parte, hay evidencia que las BMP 4, 6 y 7 tienen acciones inhibidoras sobre la producción de andrógenos en células tecales de ovario de bovino.

   El modo clásico de la acción de los andrógenos involucra la unión del andrógeno al AR en el citoplasma de la célula y la translocación del complejo hormona-receptor al núcleo, donde se une a una secuencia especifica del promotor de genes blancos relevantes y promueve la transcripción de genes. Esta ruta opera en las acciones fisiológicas y patológicas de los andrógenos.  Sin embargo, estudios recientes sugieren que la ruta de señalización de los andrógenos  es más complejos e involucra efectos rápidos sin participación del receptor nuclear en la transcripción (acciones no genómicas). Estas acciones no genómicas describen la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) por los andrógenos. La exposición de folículos pre-antrales de ratón a una combinación de DHT y EGF resulta en estimulación del crecimiento en una proporción mayor que con el tratamiento de DHT y EGF solos, lo cual sugiere que el efecto de los andrógenos sobre la proliferación de células granulosas es, en parte, mediado por la activación del EGFR.  Por otra parte, los andrógenos pueden activar la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) por fosforilación de la quinasa dependiente de señal extracelular (ERK), la cual clásicamente transduce la señal rápida de factores de crecimiento. En este sentido, los andrógenos parecen tener propiedades de factor de crecimiento. La acción de los andrógenos sobre la activación de ERK parece ser mediada por metaloproteasas de matriz (MMP) y por paxilina (PXN), una proteína adaptadora implicada en la translocación del AR al núcleo. De esta manera las acciones genómicas y no genómicas pueden ser coordinadas y trabajar en conjunto. La PXN es capaz de inducir la expresión de  miR-125b, el cual tiene un efecto anti-apoptosis y, por tanto, promueve la supervivencia del folículo inducida por andrógenos. Los andrógenos pueden aumentar la síntesis y acción de factores de crecimiento similares a insulina (IGF).  Los andrógenos también activan directamente la ruta de señalización PI3kinasa (PI3K), provocando una compleja cascada de eventos que involucra, en un efecto inicial rápido,  fosforilación,  y por tanto inhibición, del grupo policomb  de proteínas aumentadoras “zester” homologo 2 (Ezh2). Estos hallazgos apoyan la hipótesis que la acción de los andrógenos involucra eventos genómicos y no-genómicos coordinados.

   El PCOS es el desorden endocrino más común en la mujer en edad reproductiva. Aunque hay un amplio espectro de presentación clínica, el PCOS típicamente se caracteriza por ovulación infrecuente o ausente asociado con evidencia clínica y/o bioquímica de exceso de andrógenos. El exceso de producción de andrógenos en el PCOS es predominantemente de origen ovárico. Los efectos sistémicos del exceso de andrógenos incluye manifestaciones cutáneas (hirsutismo, acné, alopecia androgénica) y predisposición a desordenes metabólicos (incluyendo aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2), pero hay acciones locales en el ovario que son características de PCOS. La anovulación  es distinguida por la detención  del crecimiento de folículos antrales en 5-8 mm. El mecanismo de esta detención es complejo pero generalmente se debe a un ambiente endocrino anormal que incluye excesiva secreción de LH, insulina y andrógenos, lo cual puede contribuir a la detención prematura del crecimiento del folículo. Hay, adicionalmente, evidencia del desarrollo aberrante de folículos pre-antrales en los ovarios de la mujer con PCOS. La densidad de folículos pre-antrales aumenta en comparación con los ovarios normales y hay una mayor proporción de folículos primordiales que son activados e inician crecimiento para acumularse (“almacenamiento”) en el estadio primario. Los folículos pre-antrales pequeños en PCOS muestran mayor expresión del marcador de proliferación proteína de mantenimiento mini-cromosoma-2  (MCM-2) que prolonga la supervivencia de folículos. Estos cambios en el desarrollo temprano del folículo pueden ser atribuidos, al menos en parte, al efecto de los andrógenos. Por otra parte, la expresión del gen y la proteína receptor de IGF1 aumenta en los folículos pre-antrales de la mujer con PCOS y hay diferencias en la  respuesta al IGF1 entre ovarios normales y ovarios poliquísticos. Los andrógenos normalmente inducen la expresión de FSHR y la adquisición de receptores de LH en el folículo dominante destinado a ovular en un evento dependiente de FSH. Aunque se conoce poco acerca de la expresión de FSHR en folículos de mujeres con PCOS, hay evidencia que las células granulosas de folículos antrales pequeños en ovarios poliquisticos responden más a la FSH en términos de la producción de estradiol. Hay evidencia de la base genética del PCOS, el ovario poliquístico está predispuesto a secretar andrógenos en exceso.

   Como ya se mencionó anteriormente,  hay amplia evidencia que los andrógenos tienen un rol positivo y obligatorio en el crecimiento y la función folicular. Estos fenómenos contradicen  el punto de vista que los andrógenos son predominantemente perjudiciales en la función normal del ovario. No obstante, también hay evidencia que los andrógenos tienen la capacidad para inhibir la proliferación y promover la apoptosis en folículos antrales maduros. Estos fenómenos aparentemente paradójicos pueden ser mejor explicados tomando en cuenta el estadio del desarrollo del folículo. En el ciclo menstrual de humanos y primates no humanos, la ovulación mono-folicular es la regla. En estos ciclos, un simple folículo “dominante” es seleccionado de una cohorte de 5-10 folículos antrales pequeños que son reclutados por el aumento de FSH en la fase folicular temprana. Por lo tanto, es el folículo que más responde a la FSH el que continúa la ruta hacia la ovulación mientras los demás folículos son incapaces de progresar debido a  la retroalimentación negativa que ejercen los elevados niveles de estradiol (e inhibina) sobre sobre la secreción hipofisaria de FSH. La deficiencia de FSH claramente juega un rol en la atresia de los folículos más pequeños, pero la concentración intra-foliclar de andrógenos también juega un rol importante. Un estudio reciente propone que una alta relación androstenediona/estradiol (es decir, un exceso de andrógenos sobre los estrógenos) contribuye (si no causa) a la atresia folicular. Sin embargo, también puede ser interpretada como un efecto de la deficiencia de FSH, la cual por sí misma es la principal razón de la desaparición de los folículos no dominantes.  No obstante, el hallazgo que la expresión de AR, la cual es alta en los folículos pequeños, es drásticamente reducida en el folículo pre-ovulatorio sano sugiere un efecto potencialmente dañino de los andrógenos sobre la supervivencia de las células granulosas y la función del folículo maduro.

   En conclusión, los andrógenos tienen un claro e importante rol fisiológico en el desarrollo folicular, en todos los estadios, y en la producción de estrógenos por los folículos antrales. El exceso de  andrógenos puede contribuir a la aberrante función de los folículos pre-antrales y antrales en la mujer con PCOS, aunque otros factores endocrinos (y paracrinos) también juegan un rol. El rol de los andrógenos en la atresia folicular, en un ciclo normal, probablemente ha sido exagerado. La deficiencia de FSH es la principal causa de atresia en los folículos no dominantes en especies mono-ovulatorias, pero la acción de los andrógenos puede contribuir  a la pérdida de folículos.

Fuente: Franks S y Hardy K (2018). Androgen action in the ovary. Frontiers in Endocrinology 9:452. 

Ácidos biliares y metabolismo de la glucosa

Los ácidos biliares (AB) son un grupo diverso de moléculas esteroides anfipáticas que forman micelas y facilitan la absorción intestinal, la emulsificación y el transporte de nutrientes, lípidos y vitaminas lipofílicas. Recientemente,  los AB también han sido reconocidos como moléculas de señalización en diversas respuestas fisiológicas, incluyendo el metabolismo de la glucosa. Los AB derivan del catabolismo del colesterol en el hepatocito mediante un proceso que involucra dos rutas principales y la activación de al menos 17 enzimas hepáticas. La ruta clásica, responsable de la síntesis de la mayor parte de AB, es regulada por colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), enzima de la reacción limitante de la síntesis de AB. La ruta alternativa involucra una etapa enzimática inicial catalizada por la esterol-27-hidroxilasa (CYP27A1) seguida por la hidroxilación de AB por la oxiesterol 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Ambas rutas generan AB primarios que posteriormente son conjugados con taurina o glicina.

   Los AB son secretados por los hepatocitos y drenan en la vesícula biliar vía árbol biliar. La contracción postprandial de la vesícula biliar libera AB al duodeno. En el intestino, los AB primarios pueden ser desconjugados y 7α- deshidroxilados por las bacterias intestinales para formar AB secundarios provocando una mayor heterogeneidad  en este grupo de moléculas.  Los AB intestinales son activamente reabsorbidos en el ileum terminal y recirculados al hígado a través de la vena porta. En el hígado, los AB son conjugados nuevamente  y secretados junto con los AB recién sintetizados. Este eficiente proceso, el cual  permite la recuperación de la mayoría de AB, es conocido como circulación enterohepática. 

   Una fracción menor de AB escapa de la circulación enterohepática y son excretados con las heces o alcanzan la circulación sistémica. Estos últimos activan la señal AB fuera del sistema enterohepático y regulan una diversidad de procesos como la homeostasis de lípidos y glucosa, el gasto de energía, la motilidad intestinal, la inflamación, la configuración y crecimiento del microbioma intestinal y la masa muscular. La desrregulación del metabolismo y la señal de AB sugiere que juegan roles en varias enfermedades, incluyendo dislipidemia, hígado graso, diabetes, obesidad, ateroesclerosis, colestasis, litiasis biliar y cáncer.

   La señal AB es mediada por dos receptores principales, el receptor farnesoide X (FXR, también conocido como NR1H4) y el receptor Takeda proteína G 5 (TGR5, también conocido como GPBAR1, M-BAR y BG37). Otros receptores AB sugeridos incluyen al receptor de vitamina D (VDR), el receptor pregnano X (PXR), el receptor esfingosina-1-fosfato 2 (S1PR2), el receptor muscarínico M2 y el receptor androstano constitutivo (CAR), los cuales regulan principalmente la destoxificación de las especies hepatotóxicas de AB además del metabolismo hepático de lípidos y esteroles.

   Los AB, conjugados y no conjugados, se unen al FXR, con el ácido quenodeoxicólico (AQDC) como el más potente agonista de este receptor. El FXR es expresado en múltiples  órganos y tejidos incluyendo hígado, intestino, tejido adiposo blanco y corazón para la regulación de diferentes funciones fisiológicas. El FXR forma un heterodímero con el receptor retinoico X (RXR) y suprime la expresión de CYP7A1, provocando la atenuación de la conversión hepática de colesterol en AB. La supresión de la expresión de  CYP7A1 por el FXR es mediada por dos mecanismos: (1) en el hígado, el FXR induce la expresión del pequeño heterodímero acompañante (SHP), el cual a su vez inhibe la expresión de CYP7A1; (2) en el intestino, el FXR  incrementa los niveles circulantes  del factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19), el cual reduce la expresión de CYP7A1 y citocromo p450 12a-hidroxilasa B1 (CYP8B1) provocando la inhibición de la síntesis de AB. Los efectos del FGF19 intestinal sobre la expresión hepática de CYP7A1 y CYP8B1 son mediados por el complejo FGFR4/βKloto. La activación postprandial de FXR  provoca la represión de la expresión de genes por inducción de SHP y la supresión de la autofagia a través del bloqueo de la activación de la proteína ligadora del elemento de respuesta de cAMP (CREB) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma-α (PPARα). Más aún, las modificaciones posttranslaciones de FXR modulan su propia actividad, lo cual  impacta  el metabolismo de lípidos y glucosa en el estado alimentado y en el  ayuno. Esto incluye la O-GlcNAcilación de FXR estimulada por glucosa, lo cual aumenta su actividad. La actividad transcripcional del FXR es regulada por fosforilación mediada por proteína quinasa C (PKC) o proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y la activación  AB-FXR aumenta la fosforilación y degradación proteasomal de FXR. La metilación de FXR apoya la transactivación del FXR y los genes blanco de FXR. Por otra parte, la acetilación incrementa la estabilidad del FXR pero inhibe la dimerización FXR-RXRα, la unión de ADN y la actividad de transactivación y es regulada por P300 y sirtuina-1 (SIRT1). La acetilación de FXR exacerba la inflamación hepática y la intolerancia a la glucosa.

   La señal AB-FXR hepática modula los niveles de glucosa postprandial  a través de la disminución de la gluconeogénesis hepática  acompañada con la inducción de la síntesis hepática de glucógeno. Los estudios en ratones demuestran que después de una comida, la inducción de la secreción de AB resulta en la señal AB-FXR en el hígado, provocando la estimulación del almacenamiento de glucógeno y la inhibición de la expresión de genes glucolíticos y lipogénicos, incluyendo la proteína ligadora del elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) y la proteína ligadora  del elemento de respuesta a esterol 1 (SREBP1c). Estos estudios también demuestran que la señal FXR en el hígado causa represión de enzimas involucradas en la gluconeogénesis hepática incluyendo a la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Por otra parte, varios estudios en ratones sugieren que la señal FXR no afecta directamente la sensibilidad hepática a la insulina, pero impacta  la sensibilidad periférica a la insulina en tejido adiposo y músculo esquelético. Un estudio reciente reporta que el eje hepático  FXR/HSP modula  la homeostasis de la glucosa sistémica y el metabolismo de ácidos grasos en ratones viejos, revirtiendo el aumento de adiposidad. Esto apoya el rol clave de la señal FXR-HSP en el control de la homeostasis de la glucosa.

   La inducción intestinal de FGF19 mediada por AB-FXR provoca su unión al FGFR4/βkloto, contribuyendo a la síntesis de glucógeno hepático y a la disminución de la glucemia.  La administración sistémica de FGF19 a ratones obesos y diabéticos induce un efecto anti-diabético. La asociación positiva entre FGF19 y mejoría de la sensibilidad a la insulina ha sido demostrada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Varios mecanismos han sido sugeridos para explicar los efectos metabólicos beneficiosos del FGF19, incluyendo la inhibición de la gluconeogénesis hepática a través de la modulación de G6Pasa y PEPCK y la estimulación de la glucolisis independiente de insulina en el cerebro.  Por otra parte, la administración intra-ventricular en el sistema nervioso central de ratones resulta en un efecto anorexigénico, pérdida de peso y mejoría del metabolismo de la glucosa, lo cual sugiere un rol de la señal FXR en inducción de saciedad. Un estudio reciente revela que la expresión de FGF19 en el hipotálamo regula negativamente la actividad neuronal del complejo vagal dorsal provocando disminución de la secreción de glucagón por las células α del páncreas. Colectivamente, estos resultados sugieren que la activación hepática y neuronal de FGF19 proporciona una red de señales para el control sistémico de la respuesta glucémica en normoglucemia y DMT2.

   El TGR5 es expresado en muchos órganos y tejidos incluyendo intestino, vesícula biliar, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón, músculo esquelético, cerebro y páncreas. La activación del TGR5 por  AB provoca la producción de cAMP, el cual a su vez activa la ruta de la proteína quinasa A (PKA) en diferentes tejidos. La acción de los AB sobre el TGR5 promueve la secreción de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) por las células L del intestino. Este péptido actúa sobre las células β pancreáticas  y promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa. La señal TGR5 en las células L intestinales induce la fosforilación oxidativa  mitocondrial, aumenta la relación ATP/ADP, cierra canales de potasio dependientes de ATP (K_ATP) y aumenta la movilización de calcio  intracelular, provocando la secreción de GLP-1 y mejorando la homeostasis de la glucosa. La secreción de GLP-1 por las células L intestinales es regulada negativamente por el FXR a través de la inhibición del gen proglucagón y la supresión de la secreción de GLP-1. Estos resultados sugieren que la activación por AB de TGR5 y FXR en las células L intestinales puede inducir efectos opuestos sobre la producción y secreción de GLP-1. Sin embargo, la activación de TGR5 en las células  L ocurre rápidamente después de la ingesta de alimentos, mientras la activación de FXR induce una respuesta más lenta que requiere activación transcripcional. Esta diferencia provoca una separación temporal entre el efecto postprandial positivo de la señal AB-TGR5  sobre la secreción de GLP-1 y la inhibición de dicha secreción mediada por el FXR.

   El TGR5, además de la modulación de GLP-1, puede inducir la actividad de la enzima desyodasa 2 que convierte tiroxina (T4) en triyodotironina (T3), causando incremento del gasto de energía en tejido adiposo marrón y músculos esqueléticos. Otro posible mecanismo que relaciona la señal AB con el gasto de energía deriva de un estudio con ratones expuestos al frío. Los autores demuestran que la exposición al frio dispara la captación de lipoproteínas  en tejido adiposo marrón y la expresión de la enzima Cyp7b1 en el hígado. Esto provoca el catabolismo de AB por una ruta alterna, la cual a su vez causa modificaciones en el microbioma intestinal que facilitan la termogénesis adaptativa.

   Las células β pancreáticas expresan TGR5 y FXR, los cuales promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa incrementando la concentración intracelular de calcio. El FXR, adicionalmente, media la inducción de la transcripción de insulina. Las células α pancreáticas también expresan TGR5 y su activación por los AB desvía el fenotipo secretor de las células α de glucagón a GLP-1, promoviendo un efecto paracrino sobre las células β para estimular la secreción de insulina. En la mayoría de estudios, la activación del FXR intestinal  causa efectos perjudiciales sobre la hiperglucemia mientras la señal TGR5 mejora el control glucémico y la homeostasis de energía. Entonces, la activación de la señal TGR5 acompañada por el bloqueo del FXR intestinal puede servir para el control de la respuesta glucémica en pacientes con DMT2. Por tanto, Las funciones tejido-específicas y los efectos a largo plazo de FXR y TGR5 en diferentes condiciones ambientales como dietas y estado nutricional pueden modular el control sistémico de la glucemia.

   Varios factores influyen en la concentración de AB y por consiguiente las señales AB-FXR y TGR5. (1) La concentración de AB depende del tiempo del tránsito de alimentos. El pool de AB es mayor en el estado postprandial que en el ayuno. Esto es  resultado del incremento postprandial de la secreción de AB en el intestino, el aumento de la reabsorción enterohepática y posiblemente el aumento transcripcional y actividad de la CYP7A1 hepática. (2) La obesidad impacta el pool de AB. En respuesta a una comida mixta, los sujetos obesos exhiben niveles circulantes de AB ligeramente mayores. Más específicamente, los cambios en los niveles de AB en sujetos obesos incluyen alteraciones en la relación de AB y la salida brusca de AB conjugados con glicina en comparación con los sujetos delgados. La diferencia en la composición de AB entre sujetos delgados y obesos puede ser parcialmente explicada por la reducida expresión de algunos transportadores hepáticos acompañada con un incremento en la síntesis de AB 12α-hidroxilados. (3) La insulina y la glucosa  alteran significativamente la composición y abundancia de AB. Los ratones tratados con estreptozotocina para inducir hiperglucemia y los ratones obesos o diabéticos exhiben elevados niveles plasmáticos de AB y un pool más grande de AB. Este efecto podría ser mediado por la inducción de la expresión de Cyp7a1 por aumento de la acetilación y disminución de la metilación del promotor del gen Cyp7a1. Consistente con los resultados en roedores, los humanos sometidos a la prueba de tolerancia oral de glucosa muestran niveles aumentados de varios AB. En humanos, los niveles elevados de AB 12α-hidroxilados están asociados con resistencia a la insulina. En ratones con fisiología normal, la insulina activa la señal FoxO1 que mantiene la producción de AB 12α-hidroxilados regulando al alza a la Cyp8b1 y la actividad normal de FXR. En ratones obesos y resistentes a la insulina, la alteración de la señal FoxO1 provoca un exceso de AB 12α-hidroxilados.  (4) El ritmo circadiano diariamente influye en el pool de AB, provocando un incremento significativo después de la ingesta de comida. En ratones, estos cambios diurnos son regulados por la transcripción de Cyp7A1, por el gen reloj Rev-erbα y por el Fgf15. (5) Las hormonas sexuales afectan el metabolismo de AB, pero los estudios reportan hallazgos controversiales en las diferencias de los niveles basales de AB en ayuno entre hombres y mujeres.  

   La microbiota intestinal juega roles claves en la síntesis, modificación y señalización de AB transformando los AB primarios en AB secundarios y su desconjugación (remoción de taurina o glicina) a través de la actividad enzimática de las hidrolasas de sales biliares. Los ratones tratados con antibióticos y los ratones libres de gérmenes exhiben un  predominio de AB primarios con un reducido pool de AB secundarios, lo cual sugiere un rol central de la microbiota intestinal en la generación de la diversidad de AB. La diversidad de AB es controlada por la microbiota intestinal de una manera dependiente de FXR y afecta la síntesis de AB primarios regulando la expresión de FGF15 y CYP7A1 en el curso de la conjugación y absorción de AB. Varios estudios sugieren que los AB pueden afectar directamente la composición bacteriana, creando un equilibrio dinámico entre AB y la composición y función de la microbiota intestinal. La señal AB-FXR y la modificación asociada en la composición dela microbiota pueden ser clínicamente relevantes porque los efectos beneficiosos de la cirugía bariátrica sobre la glucosa y el peso corporal también están asociados con cambios en las comunidades microbianas y son dependientes de FXR.

   La inflamación es otro mecanismo  que podría estar involucrado en la regulación de la respuesta glucémica por los AB, porque la inflamación crónica de bajo grado juega un rol en la homeostasis de la glucosa. Los inflamasomas son complejos de proteínas inmunes citoplasmáticas activados por patógenos y  señales relacionadas con el daño tisular endógeno que juegan roles claves en la regulación de la obesidad y la respuesta glucémica.  Varios estudios demuestran que el TGR5 induce una respuesta anti-inflamatoria suprimiendo citoquinas proinflamatorias. Adicionalmente, la activación del TGR5 puede disminuir la inflamación sistémica y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, lo cual mejora la sensibilidad a la insulina en la obesidad.

   En conclusión, las observaciones en ratones y humanos sugieren  que algunos AB pueden jugar roles importantes en la regulación de la respuesta glucémica en salud y DMT2. Los mecanismos para estos efectos son diversos. Los efectos de las señales AB-FXR y AB-TGR5 sobre la modulación de la secreción de insulina en el páncreas, la homeostasis hepática de la glucosa, la inflamación y el gasto de energía han sido convincentemente demostrados  y tienen implicaciones en el metabolismo de la glucosa.

Fuente: Shapiro H et al (2018). Bile acids in glucose metabolism in health and disease. Journal of Experimental Medicine 215: 383-396.

El zinc y la fertilidad masculina

Las glándulas sexuales accesorias secretan en el plasma seminal algunos elementos que protegen a los espermatozoides durante la eyaculación, incluyendo enzimas (fosfatasa ácida, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), lípidos, macroelementos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato, cloro) y microelementos (cobre, hierro, zinc). El Zinc (Zn)  se encuentra nueces, legumbres, productos del mar, cereales fortificados, champiñones, yogurt bajo en grasas y proteínas animales como carne, pescado y leche. El consumo de estos alimentos naturales puede aumentar la proliferación de células germinales y la nutrición pobre en Zn puede ser un importante factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. La deficiencia de Zn en la dieta (menos de 5 ppm) afecta la reproducción en hombre y mujeres. En el organismo el Zn es necesario para múltiples funciones fisiológicas como el crecimiento normal, la reproducción, la síntesis de ADN, la división celular, la expresión de genes, los procesos fotoquímicos de la visión, la cicatrización de heridas, la osificación y la función del sistema inmune.

   La concentración de Zn es alta en el fluido seminal y tiene un rol en las propiedades funcionales del espermatozoide. El Zn actúa como un importante factor anti-inflamatorio y está involucrado en el metabolismo oxidativo del espermatozoide. El Zn tiene muchas funciones importantes en la fisiología del espermatozoide, incluyendo efectos sobre la flexibilidad de lípidos, la estabilización de la membrana, la capacitación y la reacción acrosómica y es esencial para la concepción y la implantación del embrión. En el espermatozoide humano, el dedo de Zn Cis2/His2 de la protamina P2 tiene un importante rol en la prevención de la transcripción a través de la estabilización de la cromatina y la inhibición del daño oxidativo. Las proteínas que contienen Zn  están involucradas en la modulación de la cantidad de especies reactivas de oxigeno (ROS). Un estudio in vitro demuestra que una concentración de 200 ppm de suplementación de Zn tiene un efecto adverso sobre la calidad del ADN del espermatozoide y podría estar relacionado con la capacidad del espermatozoide para acumular Zn durante la espermatogénesis. Este estudio también reporta una relación positiva entre fragmentación de ADN y concentración de Zn en el espermatozoide. Otro estudio demuestra que un importante factor de riesgo para la baja calidad del espermatozoide y la infertilidad idiopática es una baja cantidad  de Zn en la dieta.

   El cuerpo humano contiene 2-3 g de Zn y casi el 90% se encuentra en los músculos y los huesos. Adicionalmente, la próstata, el hígado, el tracto gastrointestinal, el riñón, la piel, el pulmón, las adrenales, el cerebro, el corazón, los ojos y el páncreas contienen concentraciones estimables de Zn. Por otra parte, las pruebas sanguíneas para deficiencia de Zn son inseguras porque la mayor parte del Zn se acumula dentro de las células y no es libre en la sangre. Hay varias razones por las cuales el Zn es importante para la salud del hombre. Los roles en la función del sistema inmune, la salud de la próstata, la salud sexual y los niveles de testosterona son ejemplos típicos. El Zn juega un rol significativo en las funciones reproductivas. Hay muchos reportes que demuestran la relación entre la deficiencia de Zn y el daño de los órganos reproductivos. Por ejemplo, la deficiencia de Zn se correlaciona con reducción del volumen testicular, disminución del peso del testículo, hipogonadismo, disfunción gonadal, desarrollo inadecuado de los caracteres sexuales secundarios, reducción de túbulos seminíferos e insuficiencia de la espermatogénesis.

   Los niveles de  Zn en el testículo son comparables a los de hígado y riñón. El Zn puede reducir el daño testicular provocado por metales pesados, fluor y calor.  En el testículo, el Zn es ensamblado durante las fases iniciales de la espermatogénesis y juega un rol en la reproducción de espermatogonias y la meiosis de células germinales. El Zn se ensambla en las células germinales y su concentración en el testículo se incrementa durante la espermatogénesis. La deficiencia de Zn impide la espermatogénesis y es una causa de anormalidades en los espermatozoides. El Zn tiene varios roles en las fases de la espermatogénesis. Por ejemplo, en el inicio de la espermatogénesis, el Zn es importante para la actividad de las ribonucleasas que es alta durante la mitosis de las espermatogonias y la meiosis de los espermatocitos. En el final de la espermatogénesis, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros y está involucrado en la motilidad de los espermatozoides.  Las concentraciones optimas de Zn en el plasma seminal están relacionadas con un incremento en la concentración de espermatozoides del eyaculado, alta motilidad, viabilidad y actividad antioxidante aumentada de los espermatozoides. Una baja concentración de Zn provoca disturbios en la composición de ácidos grasos del testículo e interfiere con la regulación endocrina normal del testículo. El Zn está asociado con el catabolismo de lípidos en la pieza media del espermatozoide, proporciona energía para el movimiento del espermatozoide, afecta el consumo de oxígeno del espermatozoide en el plasma seminal e influye en la adherencia/desadherencia cabeza-cola y en la condensación/descondensación de la cromatina.

   El Zn es necesario para el funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófisis-gónada e influye en la fertilidad masculina de varias maneras. Los niveles bajos de Zn tienen un efecto negativo sobre los niveles plasmáticos de testosterona. En este contexto, un estudio clínico indica que hombres adultos con deficiencia de Zn muestran anormalidades en la síntesis de testosterona en las células de Leydig. El Zn está situado primariamente en las células de Leydig, espermatogonias tipo B y espermatides. El Zn es vital para la producción y secreción de testosterona por las células de Leydig. Por otra parte, el Zn tiene un rol importante en la función de la enzima 5α-reductasa, necesaria para  la transformación de testosterona en 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT), un andrógeno más potente que la testosterona.

   El Zn en el plasma seminal es considerado un indicador de la función prostática. La próstata, en comparación con otros tejidos, tiene alta concentración de Zn. El Zn es secretado por la próstata humana en dos formas: libre y asociado a proteínas de alto peso molecular. La mayor parte del Zn libre secretado por la próstata se une a proteínas secretadas por la vesícula seminal. Por otra parte, el Zn y la albúmina secretados por la próstata constituyen un complejo que cubre a los espermatozoides con un rol protector. El Zn formando complejo con el citrato o unido a glucoproteínas es descargado por la próstata y tiene un efecto positivo sobre la motilidad de los espermatozoides. El Zn prostático tiene actividad anti-bacteriana. Más aún, las propiedades anti-bacteriana y anti-peroxidación de lípidos del Zn mantienen la estabilidad de la membrana del espermatozoide y protegen al testículo contra los cambios degenerativos.

   La suplementación oral de Zn mejora la motilidad de los espermatozoides en hombres subfértiles con astenozoospermia y/o oligozoospermia. La correlación negativa entre baja concentración de Zn en el plasma seminal y  viabilidad de espermatozoides es un buen signo de la importancia del Zn en la espermatogénesis. Esto puede ser clarificado por el rol necesario del Zn en el metabolismo de proteínas y la síntesis de ácidos nucleicos. La alteración de la concentración de Zn en el plasma seminal cambia la cantidad, la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides así como también el PH y la viscosidad del plasma seminal. El valor Zn-T (Zn por eyaculado) en el plasma seminal es el mejor marcador de la relación entre el Zn y la calidad del semen. Bajos niveles de Zn en el plasma seminal han sido relacionados con disminución del potencial de fertilidad. Más aún, los hombres oligoespérmicos con <20 millones de espermatozoides por ml tienen baja concentración de Zn en el plasma seminal. Un bajo nivel de Zn en las células es un factor que contribuye a la reducción de la espermatogénesis y a los bajos niveles de testosterona   en hombres infértiles. Varios estudios reportan que la concentración de Zn en el plasma seminal está asociada con el número de espermatozoides y que una pobre ingesta de Zn es un significativo factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. Por tanto, el Zn podría ser beneficioso en el tratamiento de la infertilidad masculina, particularmente la infertilidad masculina idiopática. Este efecto beneficioso del Zn se debe a la reducción en la intensidad del estrés oxidativo y a la modulación de la respuesta inmune. Los estudios recientes reportan la relación entre Zn y motilidad, morfología y número de espermatozoides. Una de las razones para esta correlación positiva es la existencia de Zn en el núcleo y la cola de los espermatozoides para la condensación de la cromatina y la motilidad.

   El Zn tiene una importante  actividad antioxidante a través del atrapamiento de ROS. Las ROS (anión superóxido [O₂^-], peróxido de hidrógeno [H₂O₂], radical peroxil [ROO^-], radical hidroxilo [OH^-]) son compuestos inestables con una vida media corta que pueden influir adversamente en ciertas funciones celulares. Los altos niveles de ROS afectan la función de los espermatozoides por oxidación de lípidos, proteínas y ADN. Los estudios demuestran que la deficiencia de Zn puede incrementar el daño oxidativo causado por las ROS. El Zn es un componente necesario de la Cu/Zn superóxido dismutasa, la cual tiene actividad antioxidante en los espermatozoides. Una pequeña cantidad de ROS es necesaria para que los espermatozoides alcancen la capacidad de fertilizar, pero los altos niveles de ROS en el plasma seminal  pueden reducir la concentración de Zn e incrementar los efectos perjudiciales de las ROS sobre los espermatozoides. El Zn a través de la inhibición de la actividad ADNasa  mantiene la viabilidad de los espermatozoides. Adicionalmente, el Zn atrapa  la generación excesiva de anión superóxido producida por los espermatozoides anormales y/o los leucocitos  en el semen humano después de la eyaculación.

   El Zn activa varios reguladores moleculares de muerte celular programada, incluyendo caspasas y proteínas de las familias Bcl y Bax, que afectan la apoptosis. Es evidente actualmente que el Zn exhibe un efecto directo sobre las mitocondrias que facilita la inserción de Bax, la cual está involucrada en el proceso de formación de poro mitocondrial y es consistente con la liberación de citocromo C que también ocurre en respuesta  al tratamiento con Zn.  Asimismo, el tratamiento con Zn induce un incremento en los niveles celulares de Bax y la relación Bax/Bcl-2 podría reforzar la influencia del Zn sobre la Bax mitocondrial. El incremento celular de Bax proporciona más Bax para la translocación a la mitocondria y el aumento de la relación Bax/Bcl-2 reduce el efecto anti-apoptosis de Bcl-2. Estos datos sugieren que el Zn es esencial para la morfología normal de los espermatozoides  a través de la inhibición de  la apoptosis.

   A nivel celular, 30-40% de Zn está localizado en el núcleo, 50% en el citoplasma y el resto está asociado con las membranas. Los iones Zn se unen a proteínas en el plasma seminal y protegen la estabilidad de la cromatina de los espermatozoides. Este ion forma parte de los enlaces S-Zn-S en la estructura de la protamina, la cual estabiliza la cromatina. Por otra parte, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros donde está asociado con grupos SH y enlaces S-S. El Zn actúa formando estructuras SH-Zn-SH. Las proteínas que se unen al Zn en el plasma seminal humano mejor conocidas son las semenogelinas, las cuales intervienen en la formación de coágulos,   regulan la estabilidad del ADN y posen actividad antibacteriana.

   A pesar de la importancia del rol del Zn en la espermatogénesis, la función testicular y la fertilidad, hay relativamente poco conocimiento sobre cómo los testículos obtienen Zn de la circulación y cómo es transportado en los gametos durante la espermatogénesis. Hay tres mecanismos principales de transporte celular de Zn. Uno de ellos es el transporte por la familia de proteínas Zip y la exportación de proteínas de la familia ZnT a través de la membrana plasmática. Otro mecanismo es la transmisión de proteínas ligadoras de Zn como la metalotioneína. El tercer mecanismo es la descomposición, mediada por transportador, de organelos intracelulares (retículo endoplásmico, aparato de Golgi y lisosomas). Entre las familias de proteínas que interviene en el movimiento de Zn a través de las membranas biológicas están SLC30 (ZnT) y SLC39 (Zip). Las proteínas ZnT transfieren o amplifican el efluente celular de Zn o su secreción en organelos intracelulares. Por el contrario, los transportadores Zip facilitan la entrada de Zn extracelular o intra-organos. Las proteínas Zip simplifican la captación en el citoplasma de Zn extracelular o  a través de membranas intracelulares. Hasta el presente se conocen 14 transportadores Zip; pero  en el testículo solo se ha reportado la expresión de Zip8 y Zip14.  

   En conclusión, el contenido adecuado de Zn en el plasma seminal  es necesario para  la germinación, la función normal de los espermatozoides y la fertilización. Por el contrario, el contenido anormalmente elevado de Zn puede tener un efecto negativo sobre la calidad de los espermatozoides. Muchos estudios indican que la deficiencia de Zn provoca disfunción de los espermatozoides e infertilidad masculina. Por  tanto, el Zn puede ser considerado un nutriente con mucho potencial en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la infertilidad masculina. 

Fuente: Fallah A et al (2018). Zinc is an essential element for male fertility: a review of Zn roles in men´s health, germination, sperm quality, and fertilization. Journal of Reproduction and Infertility 19: 68-81.

Cardioquinas y enfermedades cardiacas

Los péptidos o proteínas secretados por las células cardiacas pueden ser considerados cardioquinas. La mayoría de cardioquinas, como mediadores importantes, tienen roles en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o en la respuesta al daño miocárdico. Las cardioquinas no solo tienen funciones fisiológicas en la respuesta al estrés, la reparación de daño y la remodelación miocárdica, sino que también participan en la síntesis de proteínas en órganos distales y los procesos metabólicos sistémicos. Adicionalmente, las cardioquinas son diferencialmente expresadas en varias condiciones fisiológicas del corazón y mantienen la función cardiaca a través de rutas paracrinas/autocrinas o   afectan la respuesta de los cardiomiocitos y los fibroblastos cardiacos (FC) en anormalidades patológicas causadas por daño cardiaco o procesos inflamatorios asociados.

   Los péptidos natriuréticos, particularmente el péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), son secretados por el sistema cardiovascular y tienen un gran impacto sobre la ocurrencia y desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) de una manera paracrina/autocrina. Es bien conocido que el ANP y el BNP son útiles para el diagnóstico clínico, el tratamiento y el pronóstico de las ECV. Hay evidencia que el ANP se eleva significativamente en pacientes con disfunción ventricular izquierda independientemente de los síntomas clínicos. Los niveles de ANP en la circulación se correlacionan negativamente con la fracción de eyección, pero se correlacionan positivamente con la severidad de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disminuyen significativamente con la mejoría de los síntomas de la ICC. El BNP, también conocido como péptido natriurético tipo B, es secretado principalmente por los miocitos ventriculares. Aunque el BNP tiene una variedad de funciones, los cardiomiocitos solo sintetizan el precursor del BNP (proBNP de 108 aminoácidos), el cual inicialmente es almacenado en los cardiomiocitos y al ser liberado instantáneamente se descompone en BNP y NT-proBNP inactivo en cantidades equimolares, cuando las paredes ventriculares experimentan estiramiento o aumenta la presión ventricular.  Por lo tanto, el BNP y su precursor tienen un significativo rol en la respuesta a varias ECV como insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial y arritmias. Adicionalmente, el BNP contribuye a un mejor diagnóstico de la IC, está asociado con el pronóstico de la IC crónica y puede ser usado como marcador del pronóstico de las ECV. Teóricamente,  BNP y NT-proBNP son de igual significado para el diagnóstico de ECV. Comparado con el BNP, el NT-proBNP posee mayor vida media y es más estable en el plasma. Los niveles de NT-proBNP están más íntimamente relacionados con las moléculas nuevamente sintetizadas que el BNP almacenado y reflejan preferencialmente la activación de la ruta BNP.  

   La respuesta inflamatoria es uno de los mecanismos más importantes en el proceso de ateroesclerosis. Las anormalidades en los niveles de varias citoquinas pro-inflamatorias han sido reportadas en pacientes con síndrome coronario agudo.  Los niveles de interleuquinas (IL) extremadamente elevados en el corazón y la necrosis del miocardio durante el infarto de miocardio (IM) agudo indican que las IL actúan como un importante factor regulador en el IM agudo. La IL-33, secretada principalmente los FC, es una molécula de señalización paracrina en la interacción entre fibroblastos y cardiomiocitos y es también el ligando específico para la ST2 soluble  (sST2), una proteína de los cardiomiocitos. La tracción mecánica regula al alza la expresión de Il-33 en cardiomiocitos y fibroblastos así como también los niveles de ST2 (los niveles de sST2 son significativamente mayores que los de ST2). La sST2 exhibe inhibición competitiva bloqueando la ruta de señalización IL-33/ST2 al tiempo que atenúa el efecto protector de la IL-33 sobre la hipertrofia de cardiomiocitos y la fibrosis del miocardio. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de ST2 están asociados con el pronóstico de IM e IC. Los estudios en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria (ECC) demuestran que los polimorfismos genéticos de esta cardioquina inflamatoria podría incrementar el riesgo de ECC.

   La folistatina es un modulador extracelular que se une selectivamente a proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). La proteína similar a folistatina 1 (FSTL1), también conocida como clon estimulado por factor de crecimiento transformante 36 (TSC-36), ha sido identificada como un factor protector de cardiomiocitos  que disminuye la apoptosis inducida por isquemia/reperfusión (IR). Los mecanismos fisiológicos que subyacen a la acción de la FSTL1 son bastante diferentes a los de otras folistatinas. Un estudio reciente revela que la expresión de FSTL1 en el área isquémica  después de IM aumenta en los fibroblastos pero no en los cardiomiocitos. Este hallazgo indica que la FSTL1 podría estimular la activación de fibroblastos y proteger contra la ruptura cardiaca y la remodelación de ventrículo izquierdo. Otro estudio reporta que la expresión de FSTL1 inducida por estrés cardiaco modula la hipertrofia cardiaca. Por otra parte, la administración de FSTL1 en ratas reduce la proporción de la región IM después de IR e inhibe la apoptosis y la respuesta inflamatoria a través de mecanismos dependientes de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) y proteína morfogénica de hueso 4 (BMP-4). Más aún, la sobre expresión de FSTL1 minimiza los efectos perjudiciales de la IR. Estos hallazgos indican que la FSTL1 puede ser un blanco terapéutico para la hipertrofia cardiaca u otras enfermedades cardiacas.

   Los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) juegan un rol definitivo en la inducción de la angiogénesis, la reparación de células endoteliales dañadas y la proliferación de células de músculo liso vascular. Hasta el presente hay 22 FGF identificados en roedores y humanos. Los FGF transmiten señales a través de sus receptores en la membrana celular.  El FGF21 es un miembro de la familia FGF que  tiene 209 aminoácidos y es fisiológicamente descompuesto en su forma madura de 181 aminoácidos.  Es producido y liberado principalmente por el hígado, pero un estudio reciente indica que los cardiomiocitos y las células endoteliales microvasculares cardiacas también expresan FGF21 para mejorar la remodelación cardiaca y reducir el daño cardiaco. El FGF21 se une al FGFR1c en el corazón para ejercer efectos biológicos a través de la activación de su correceptor β-kloto. El extremo N-terminal del FGF21 se une al FGFR1c mientras el extremo C-terminal se une a la β-kloto con gran afinidad para formar un complejo  que fosforila al FGFR1c y activa la transducción de señal intracelular de la proteína quinasa regulada extracelularmente (ERK). Adicionalmente, el FGF21 es secretado en la circulación sistémica por células miocárdicas o endoteliales dañadas y afecta receptores de la superficie celular para regular el metabolismo de lípidos y proteger contra el estrés oxidativo o lesiones inflamatorias, provocando mejoramiento de la ateroesclerosis y protección contra la isquemia del miocardio y el daño de la IR.

   La Sfrp-3 (Secreted frizzled-related protein 3) es el más fuerte antagonista de la señal Wnt en la familia Sfrp. Los estudios recientes revelan que la señal Wnt está involucrada en la hipertrofia cardiaca y la progresión de la ateroesclerosis. La señal Wnt está significativamente asociada con  la inflamación vascular, la disfunción endotelial y la calcificación y engrosamiento de la capa íntima vascular. Los niveles de Srfp-3 están marcadamente elevados en los pacientes con IC. Por el contrario, la Sfrp-3 disminuye significativamente después del tratamiento en pacientes con IC. Por lo tanto, la señal Wnt/Sfrp-3 puede tener un rol en la remodelación ventricular izquierda. Aparentemente, la Sfrp-3 es un biomarcador que refleja la patogénesis de IC y un potencial blanco terapéutico para enfermedades cardiacas. La Sfrp-2, similar a la Sfrp-3, juega un rol crítico en la inhibición de la apoptosis y las reacciones inflamatoria a través de la interferencia de la señal Wnt.  La expresión de Sfrp-2 en el corazón después del IM es regulada al alza significativamente, lo cual sugiere que la Sfrp-2 es una cardioquina inducible por estrés. Más aún, la Sfrp-2 desactiva la ruta BMP1/metaloproteínasa similar a tolloid y por consiguiente inhibe la deposición de colágeno en la etapa tardía del IM y mejora la función ventricular izquierda. Entonces, la Sfrp-2 es un potencial blanco terapéutico para las terapias anti-fibrosis.

   El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) está relacionado con la respuesta inflamatoria. Es liberado por los cardiomiocitos necróticos después de IM y los niveles en la circulación aumentan rápidamente después de la estimulación pues las células producen y almacenan MIF antes de la respuesta inflamatoria. Más aún, el incremento en los niveles de MIF está íntimamente asociado con la región infartada. Después del IM, los MIF de diferentes fuentes celulares juegan roles fisiológicos opuestos. Los ratones con deficiencia de MIF en células derivadas de la médula ósea tienen una menor incidencia de ruptura cardiaca después del IM, mientras la deficiencia de MIF en células somáticas/cardiacas acelera la dilatación y la disfunción  ventriculares. La mayoría de MIF en el miocardio infartado procede de  células inflamatorias infiltradas más que de células cardiogénicas. La inhibición de MIF de células pro-inflamatorias podría proteger la función cardiaca y mejorar el pronóstico del IM. Por otra parte, el MIF protege al corazón de la hipoxia de corta duración, pero con la prolongación de la isquemia y la hipoxia, el rol protector del MIF en el corazón disminuye gradualmente. A medida que emerge el efecto pro-inflamatorio del MIF se exacerba el daño en el miocardio. El efecto bidireccional del MIF puede ser asociado con sus diferentes orígenes.

   La neuregulina (NRG) es un miembro de la familia del factor de crecimiento epidermal (EGF) y en el corazón es secretada principalmente por células endoteliales microvasculares y el endocardio. La NRG puede promover la angiogénesis, revertir la remodelación miocárdica y reducir la apoptosis y el estrés oxidativo. Un estudio reciente reporta que la NRG también es una proteína de señalización importante en el sistema cardiovascular y en la regulación del desarrollo cardiaco y la función cardiaca, pues el receptor tirosina quinasa de la NRG (ErbB) ha sido detectado en la superficie de los cardiomiocitos. Otro estudio demuestra que la hipoxia-reoxigenación (HR) podría inducir en las células endoteliales miocárdicas la expresión y liberación de  NRG, la cual podría proteger a los cardiomiocitos contra la apoptosis durante la HR. Adicionalmente, la NGR puede mejorar directamente la fibrosis e inducir la producción y secreción de IL-1α y factores de reparación (como cripto-1) que afectan la cicatrización cardiaca a través de señales paracrinas. Estos hallazgos indican que la NRG derivada del endotelio tiene un efecto protector en el miocardio isquémico y puede representar un nuevo blanco terapéutico para las enfermedades cardiacas.

   La adrenomedulina (ADM) es un producto de las células endoteliales vasculares, las células de músculo liso y los cardiomiocitos. La ADM es un factor local en el control de la tensión vascular, la contractilidad cardiaca y la excreción renal de sodio. Los niveles plasmáticos de ADM aumentan significativamente en los pacientes con ICC debido a reacciones neuroendocrinas. Los niveles de ADM están asociados con el daño endotelial y pueden indicar la severidad del daño de las células endoteliales ateroescleróticas. Adicionalmente, la ADM es beneficiosa para la IC y el IM. El tratamiento de corta duración con ADM reduce el área de IM y las lesiones por IR debido a sus efectos antioxidante y anti-apoptosis. La ADM plasmática es un predictor independiente de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. En resumen, la ADM es un biomarcador predictivo para el inicio de ECV, particularmente IC.  

   El inhibidor proteasa 16 (PI16) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que puede tener efectos inhibidores sobre la hipertrofia miocárdica. Es fuertemente regulada en la fase temprana de la IC y reduce el crecimiento de cardiomiocitos. Por el contrario, la deficiencia de PI16 activa la hipertrofia de cardiomiocitos. La ruta de señalización dependiente de ERK5 mediada por el factor similar a Kruppel 2 (KLF2) puede estar involucrada en la acción inhibidora de la PI16 sobre migración y proliferación endotelial, lo cual contribuye a mantener la homeostasis vascular. La sobre expresión de PI16 inhibe la secreción de metaloproteinasas de matriz (MPM). Adicionalmente, citoquinas inflamatorias como IL-1β y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) tienen un impacto significativo sobre la ruta de señalización NF-κB, la cual es fuertemente inhibida por el PI16. Por lo tanto, el PI16 es una cardioquina protectora que puede ser usado como blanco terapéutico en enfermedades cardiacas como IC y cardiomiopatía hipertrófica.

   El factor neurotrófico similar a astrocito mesoscópico (MANF) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que protege contra el estrés de retículo endoplásmico (RE) de una manera paracrina/autocrina.  El estrés RE activa el factor de transcripción 6 (ATF6), el cual induce la expresión y secreción de MANF. El IM activa la expresión de MANF en cardiomiocitos y células no miocitos, atenuando la hipertrofia cardiaca y el daño isquémico del miocardio. Adicionalmente, un estudio pre-clínico demuestra que la deficiencia de MANF en ratones incrementa la isquemia miocárdica  después de la IR. Por el contrario, el incremento en el nivel  de MANF protege a los ratones contra el daño cardiaco. Similar al MANF, el factor neurotrófico dopamina cerebral (CDNF) puede ser inducido por el estrés RE en los cardiomiocitos. La sobre expresión de CDNF mejora la viabilidad celular y protege  a los cardiomiocitos contra la apoptosis inducida por el estrés RE. El factor neurotrófico derivado de neurona (NDNF) es una proteína proangiogénica con un dominio fibronectina tipo 3 que mejora la remodelación miocárdica después de IM y aumenta la supervivencia celular y la angiogénesis a través de una ruta dependiente de Akt. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es ampliamente expresado en células endoteliales vasculares y células miocárdicas y juega un rol en la regulación de la reparación vascular y la promoción de la cicatrización de heridas. El BDNF juega un importante rol en el mejoramiento de la microcirculación después del daño miocárdico. El receptor tropomiosina quinasa B (TrkB), un receptor funcional del BDNF, media la señalización a través de la dimerización con el BDNF y la fosforilación de tirosinas por quinasas intracelulares, con lo cual aumenta la proliferación y supervivencia de células endoteliales microvasculares. 

   La angiotensina-II (Ang-II) es sintetizada y liberada principalmente por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La Ang-II  también puede ser producida por cardiomiocitos y fibroblastos en el corazón y lleva a cabo sus efectos biológicos en el corazón  a través  de rutas paracrinas o autocrinas. Los FC son células claves en el inicio de la formación de fibrosis miocárdica. La Ang-II tiene el potencial para incrementar anormalmente el crecimiento de FC, lo cual resulta en fibrosis miocárdica a través de una corriente de calcio mediada por el canal potencial de receptor transitorio melastina 7 (TRPM7). Adicionalmente, la Ang-II promueve en los FC la expresión del gen Ets-1, el cual está involucrado en la remodelación de la fibrosis vía receptor 1  de Ang-II (AT1R), la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) o la ruta de señalización ERK. La Ang-II provoca disfunción diastólica cardiaca a través de la inducción  de la oxidación de ácidos grasos en el miocardio.  El NT-proBNP está asociado con los niveles alterados de Ang-II, lo cual sugiere que la medición combinada de NT-proBNP con Ang-II podría mejorar el diagnóstico de ICC.

   En contraste con el rol de la IL-33, algunas interleuquinas tienen efectos perjudiciales en las enfermedades cardiacas. La IL-1β puede contribuir al inicio de la hipertrofia de los cardiomiocitos y los niveles elevadamente sostenidos de IL-1β no solamente causan daño  a la bomba cardiaca sino que también agravan la remodelación cardiaca. Adicionalmente, la IL-1β induce la expresión de la sintetasa de óxido nítrico y disminuye los efectos positivos  de los agonistas β-adrenérgicos sobre los cardiomiocitos. Más aún, el nivel de Il-6 en la sangre es elevado en los pacientes con IM y el exceso sostenido de producción de IL-6 provoca daño cardiaco a través de la glucoproteína 130. Los niveles circulantes de IL-6 también se relacionan con la severidad de la disfunción ventricular izquierda y son un predictor efectivo de las complicaciones clínicas de las enfermedades cardiacas. Por otra parte, la IL-18 es un factor de riesgo independiente en la formación y desarrollo  de placas en la ateroesclerosis a través de la reducción de la estabilidad de las placas ateroescleróticas y la degradación de la matriz extracelular.

   El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es expresado por células miocárdicas bajo estrés y es una cardioquina involucrada en la ateroesclerosis. El TNF-α es regulado al alza durante la ICC y contribuye a alterar la contractilidad miocárdica, la apoptosis de cardiomiocitos y la remodelación miocárdica. Los niveles plasmáticos de TNF-α están asociados con la severidad de la ICC. Hay varios estudios que relacionan la expresión de TNF-α con arritmias ventriculares secundarias en pacientes con síndrome coronario agudo. Tres posibilidades subyacen a estos mecanismos patológicos: (1) el TNF-α puede estar relacionado con la apertura de canales de calcio en los cardiomiocitos a través de rutas de transducción de señal como fosfolipasa A2/ácido araquidónico (PLA2/AA) que afectan la repolarización de cardiomiocitos y alteran la contracción; (2) el TNF-α puede alterar canales de potasio de cardiomiocitos vía ruta de señalización de la proteína quinasa A (PKA) e inhibir corrientes rectificantes de potasio, lo cual causa anormalidades miocárdicas; (3) el TNF-α regula a la baja la expresión de conexina 40 (Cx40) en las uniones gap, afectando por tanto la comunicación intercelular e induciendo arritmias.

   El FGF23, miembro de la familia FGF, deriva de tejido miocárdico dañado y promueve la fibrosis y la disfunción diastólica después de IM o IR. En este proceso patológico, el FGF23 frecuentemente es acompañado por la activación de β-kloto y TGF-β. La administración de FGF23 puede inducir directamente hipertrofia cardiaca patológica. Más aún, la elevación de FGF23 en la circulación está asociada con el incremento de riesgo de eventos cardiovasculares, como isquemia miocárdica, shock y muerte relacionada con enfermedad cardiovascular. La ruta ERK1/2 juega un rol crítico en la función del FGF23 y puede aumentar la calcificación vascular mediada por fosfato.  

   Las metaloproteinasas de matriz (MPM) son un grupo de proteínas capaces de degradar selectivamente la matriz extracelular (MEC) y regular la remodelación de la MEC en pacientes con ICC vía remodelación cardiaca y dilatación ventricular izquierda. Todas las MPM son reguladas negativamente por inhibidores tisulares de metaloproteinasa (TIMP) y el desbalance MPM/TIMP puede resultar en enfermedad cardiaca. Las MPM aumentan dramáticamente durante el progreso y la recuperación de la IC. Los niveles de MPM-2 y MPM-9 aumentan significativamente en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria mientras los inhibidores exógenos restringen la expresión y actividad de MPM para mantener la estabilidad de placas ateroescleróticas. Estos datos indican que las MPM son cardioquinas peligrosas que exacerban el pronóstico de enfermedades cardiacas.   

   Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) son comúnmente expresados en el miocardio y los fibroblastos intersticiales. Los PDGF estimulan la hiperplasia patológica de los fibroblastos y los convierten en miofibroblastos a través de la activación de receptores específicos (PDGFR-α y PDGFR-β), lo cual resulta en la producción de una cantidad significativa de colágeno involucrado en el desarrollo de fibrosis. Los PDGF están relacionados con la ocurrencia y el progreso de la ateroesclerosis coronaria, en la cual el PDGF-D afecta la estabilidad de las placas ateroescleróticas coronarias. Adicionalmente, los PDGF pueden promover la acumulación de células de músculo liso y la formación de células “foam” en la ateroesclerosis. Los PDGF también tienen el potencial  para inducir la división y proliferación de células endoteliales y epiteliales dañadas con la consiguiente agravación de la ateroesclerosis.

   En conclusión, las cardioquinas son proteínas secretadas por el corazón que juegan un rol fisiológico crítico en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o  en la respuesta al daño miocárdico y por lo tanto influyen en el desarrollo de las enfermedades cardiacas. Adicionalmente, tienen un significativo potencial como biomarcadores para evaluar la función cardiaca y como blancos terapéuticos para las enfermedades cardiacas. Las cardioquinas no solo tienen efectos fisiológicos sobre los tejidos cardiacos, también pueden ejercer efectos reguladores sobre órganos y tejidos periféricos. Los efectos reguladores de las cardioquinas a menudo son complejos, ellas pueden ejercen acciones bidireccionales para promover la reparación del daño cardiaco y/o agravar un desbalance de la función cardiaca.

Fuente: WU  YS et al (2018). The role of cardiokines in heart diseases: beneficial or detrimental? BioMed Research International, Article ID 8207058.

FSH y atresia folicular

La foliculogénesis es un proceso que describe el destino del oocito y las células somáticas que lo rodean en el ovario. El desarrollo folicular comienza con la formación del folículo primordial que contiene al oocito primario y una capa de células granulosas planas. Los folículos primordiales serán reclutados en el pool de folículos en crecimiento donde continuará con las otras etapas de desarrollo. Las células granulosas se vuelven cuboidales cuando los folículos primordiales maduran hasta folículos primarios que, a su vez, entran en el estadio de folículos secundarios. En la formación de folículos secundarios, la capa de células granulosas externa se diferencia en células tecales que encierra a la capa granulosa interna y produce andrógenos, los cuales funcionan como sustrato para la biosíntesis de estrógenos. Cuando las células granulosas forman un antro  reciben el nombre de folículos antrales. Las células granulosas posteriormente se dividen en células del cúmulus y células murales. La pared del folículo antral está alineada con las células murales mientras la pared del oocito está en contacto con  las células del cúmulus. Menos del 1% de los folículos avanza finalmente hasta folículos maduros mientras el resto entra en un proceso llamado atresia folicular, lo cual significa degeneración del folículo.

   La atresia folicular es un evento que se presenta en todos los estadios de la foliculogénesis. Es esencial para el mantenimiento de la homeostasis ambiental ovular. El estado antral es el punto decisivo para el destino final de los folículos, la mayoría de ellos experimentan atresia en este estadio.  La principal característica  de la atresia folicular es la apoptosis de oocitos, células granulosas y células tecales. En este proceso también existe autofagia y necrosis. La parte del folículo que entra primero en atresia depende de la especie y del estadio del folículo. Por ejemplo, en el ovario porcino, la apoptosis ocurre primero en la capa granulosa seguida por las células del cúmulus y el oocito, pero en el  ovario bovino, la apoptosis ocurre primero en el oocito en folículos preantrales y en células granulosas de folículos en estadios de desarrollo más avanzados. Cuando la atresia progresa, el incremento en el número de células muertas contribuye a la disminución de volumen, la separación de células somáticas, el colapso del antro y eventualmente a la degeneración del folículo.

   La muerte del sistema ligando-receptor es el disparador más común de la apoptosis en células granulosas. En la apoptosis de células granulosas participan el sistema Fas/FasL, el factor de necrosis tumoral (TNF) con sus receptores y el ligando relacionado con TNF inductor de apoptosis (TRAIL) con sus receptores. Adicionalmente, la deficiencia de factores extracelulares de supervivencia en el ambiente  induce la ruta intrínseca de apoptosis. Esto involucra la liberación de citocromo C por las mitocondrias controlada por la familia de proteínas bcl. La familia Bcl-2 puede ser dividida en dos clases funcionales. Una clase incluye a Bax y Bak que promueven la apoptosis mientras la otra clase que incluye Bcl2 y Bcl-xl, tiene el efecto opuesto a través de la formación de heterodímeros con la primera clase. Durante la atresia en folículos de ovario de bovinos y ratas, el nivel de Bax es alto mientras el nivel de Bcl-2 no cambia significativamente. En los folículos de ovario de porcino que experimentan atresia, el nivel de expresión de Bcl-2 incrementa conjuntamente con la expresión de genes apotóticos, posiblemente para prevenir la muerte celular, aunque el balance generalmente favorece a los genes pro-apoptosis. Esto indica que en los ovarios, los factores intracelulares de supervivencia pueden jugar un rol esencial en el mantenimiento del folículo pues las rutas intrínsecas de apoptosis a menudo están relacionadas con la carencia de factores de supervivencia.

   El ambiente ovular es bastante complejo, con gonadotropinas circulantes y múltiples factores paracrinos y autocrinos. En los estadios tempranos de la foliculogénesis, los folículos pueden desarrollarse de una manera independiente de  gonadotropinas mientras los factores paracrinos derivados del ovario, como el factor de crecimiento transformante, tienen roles dominantes en este proceso. La interacción entre oocito y células granulosas es crítica para el crecimiento y la diferenciación de los folículos. Esta clase de comunicación se lleva a cabo mediante factores intra-ovario y es mutuamente beneficiosa. Aunque comúnmente se señala  que el comienzo de la foliculogénesis es  independiente de gonadotropinas, los receptores de gonadotropinas son expresados antes de la formación del antro y las gonadotropinas facilitan los estadios tempranos de la foliculogénesis. En la medida que los folículos progresan al estadio antral, las gonadotropinas, especialmente la hormona estimulante del folículo (FSH), son cruciales para la supervivencia y el crecimiento de los folículos. La comunicación entre oocito y células somáticas a través de la cooperación de múltiples factores resulta en una delicada regulación de la foliculogénesis, la esteriodogénesis y las funciones del ovario.

   La FSH, secretada por la hipófisis anterior, es una gonadotropina que pertenece a la familia de hormonas glucoproteicas (HGP). La FSH es un heterodímero con una subunidad α y una subunidad β. El receptor de FSH (FSHR) pertenece a la subfamilia de receptores acoplados a proteína G que contienen un ectodominio rico en leucina (LGR). Como otros receptores acoplados a proteína G, el FSHR tienen siete hélices transmembrana y transduce señales a través de la subunidad α de la proteína G. La FSH afecta el crecimiento  del folículo, la maduración folicular, la selección del folículo dominante y la producción de estradiol. Es considerada un factor de supervivencia importante para los folículos en el curso de la foliculogénesis. La FSH disminuye la apoptosis de células granulosas in vitro y protege a los folículos de la atresia in vivo. El espectro de la función de la FSH es muy amplio: puede inhibir la atresia en folículos en diferentes estadios de maduración, incluyendo folículos antrales, folículos preovulatorios y folículos dominantes. La inhibición de FSH por el octapéptido FRBI-8 induce atresia folicular y afecta las funciones del ovario. También, la deficiencia de FSHR contribuye a la pérdida de folículos. La FSH reduce el nivel de FasL, pero no de Fas, en las células granulosas para interferir con la apoptosis extrínseca mediada por Fas/FasL. La ruta de apoptosis intrínseca es regulada a la baja por la FSH en mayor proporción que la ruta extrínseca pues las moléculas relacionadas con la primera responden con mayor sensibilidad  a la FSH. Muchos estudios reportan que las rutas cAMP/PKA y PI3K/Akt ocupan una posición significativa en las funciones de la FSH.

   Una vez que el FSHR es activado para la formación de GTP y GDP, la subunidad Gα se disocia y activa enzimas efectoras que generan segundos mensajeros que transducen la señal intracelular. En las células granulosas, la adición de FSH incrementa 10 veces la producción de cAMP. El efecto de la FSH para suprimir la fragmentación apoptótica del ADN en las células granulosas puede ser imitado por análogos de cAMP. La PKA aparece en múltiples procesos incluyendo la diferenciación de células granulosas y la maduración del oocito. La FSH también eleva proteínas ancladas a la PKA, las cuales pueden translocar la PKA tipo IIα hacia donde es requerida para la fosforilación de sustratos.  La PKA es considerada la principal quinasa activada por la FSH y la ruta cAMP/PKA puede ejercer sus efectos interactuando con otras rutas de señalización como la PI3K/Akt.

   La fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) puede ser disparada por múltiples señales extracelulares y activa  a la serina/treonina proteína quinasa Akt (PKB). Esta activación es crucial en los ovarios para la oogenésis y la foliculogénesis. La PI3K, una quinasa de membrana, convierte PIP₂ en PIP₃. La Akt y la quinasa dependiente de fosfoinositido (PDK) tienen un dominio de homología “pleckstrin” que favorece que estas proteínas sean reclutadas por el PIP3. La Akt puede ser fosforilada por la PDK y el complejo blanco de rapamicina de mamíferos  (mTORC) a nivel de Tir³⁰⁸ y Ser⁴⁷³ para que, una vez activada, pueda ejecutar sus funciones.

   La evidencia demuestra que la ruta PI3K/Akt está relacionada con la apoptosis en los ovarios. La proteína morfogénica del hueso-7 (BMP-7) atenúa la apoptosis de células granulosas a través de la ruta PI3K/PDK-1/Akt. Los inhibidores de estas tres proteínas eliminan el efecto de la BMP-7 y causan apoptosis. La ciclofosfamida es un agente quimioterapéutico en la terapia del cáncer pero puede provocar la pérdida de folículos primordiales e infertilidad. En ratones hembras tratadas con ciclofosfamida aumentan los niveles de fos-Akt y fos-mTOR, lo cual indica activación de la ruta PI3K/Akt/mTOR.  El Bad, un factor pro-apoptosis de la familia Bcl-2, es fosforilado por la Akt y pierde sus efectos sobre los folículos primordiales. Estos datos indican que la ruta PI3K/Akt  puede reducir el nivel de los factores Bcl-2 para prevenir la atresia en  los folículos.

   La Akt previene la apoptosis fosforilando factores de transcripción como FoxO que regula la expresión de múltiples factores relacionados con la apoptosis.  FoxO regula al alza la expresión de ligandos como FasL y TRAIL y proteínas BH3 que promueven la apoptosis. Cuando no es fosforilado, FoxO entra al núcleo y funciona como activador o supresor, pero una vez que es modificado con grupos fosfato, se une a proteínas 14-3-3 en el citoplasma y pierde su función original. La Akt inactiva a FoxO y elimina su rol pro-apoptosis fosforilándolo y recolocándolo en el citoplasma. En los mamíferos, la familia FoxO tiene cuatro miembros: FoxO1, FoxO3, FoxO4 y FoxO6. En ovarios de mamíferos, FoxO1 y FoxO3 tienen alta expresión y su función en la atresia folicular es regulada por la ruta PI3K/Akt. Los genes pro-apoptosis elevados por FoxO1 incluyen Bim, FasL y cascapas-3. El nivel de FoxO3 también aumenta en los folículos en atresia. Bcl2 y FasL son blancos transcripcionales de FoxO3. La FSH, a través de la ruta PI3K/Akt,  suprime la expresión de Bim_EL el cual induce apoptosis de células granulosas. La FSH regula a la baja al Bim_EL y reduce la apoptosis. Si la ruta PI3K/Akt es bloqueada, el FoxO3 es activo y se une a los promotores de Bim_EL La inhibición de la ruta PI3K/Akt contribuye a la translocación de FoxO1 del citoplasma al núcleo y neutraliza el efecto protector de la FSH.

   La  PI3K/Akt es la ruta de señalización del receptor tirosina quinasa (RKT), el cual es activado por la insulina y el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1). Con la unión de estos ligandos, el RKT se autofosforila y abre el sitio para modificar a la proteína sustrato del receptor de insulina (IRS) agregando fosfato a su tirosina. Esta modificación crea el sitio de unión con la  PI3K y otras proteínas que contienen un dominio SH2 como el adaptador  receptor del factor de crecimiento unido a proteína 2 (GRB2). En presencia de FSH, la PKA activa la ruta PI3K/Akt. La inhibición de PKA anula la fosforilación de Akt inducida por la FSH. La IRS está en el punto de intersección de las rutas PKA y PI3K/Akt. La FSH facilita la expresión y la estabilidad post-transcripcional de la proteína IRS-2 de una manera dependiente de cAMP. La FSH puede promover la translocación de SP1 al núcleo y el SP1 se unirá al promotor de IRS-2 para elevar el nivel de IRS-2. Sin IRS-2 la ruta PI3K/Akt no puede ser inducida por la FSH. Estos resultados indican que la IRS-2 es el enlace clave entre las rutas cAMP/PKA y PI3K/Akt. El IGF es un importante paracrino en el ovario que afecta el desarrollo del folículo. El IGF y la proteína ligadora de IGF (IGFBP) influyen en la atresia folicular en muchas especies. Ellos son críticos para la función de la FSH y trabajan sinérgicamente esta gonadotropina para afectar la esteroidogénesis y el desarrollo folicular. En las células granulosas de ratón, rata y humano, el IGF-1 y los receptores de IGF-1 (IGF-1R) son esenciales para que la FSH active a la Akt. En el eje PKA/PI3K/Akt, el IGF-1 es requerido para activar la señal del IRS-1R pero no es suficiente para la activación de IRS. La desfosforilación del sitio inhibidor en la IRS por la proteína fosfatasa 1 (PP1) es requerida para su activación. La PKA puede activar a la PP1 para desfosforilar directamente sitios Ser/Tir inhibidores y esta desfosforilación puede incrementar la sensibilidad de la IRS a la fosforilación en la Tir⁹⁸⁹ por los receptores.   

   El complejo mTORC2 es requerido para la fosforilación y activación de Akt. La inhibición del mTORC2 atenúa la estimulación de la Akt e induce la apoptosis. El factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) puede aumentar la ruta PI3K/Akt inducida por la FSH  a través de un incremento de la actividad del mTORC2. Por otra parte, el TGF-β aumenta la producción de progesterona estimulada por FSH y la expresión de receptores de hormona luteinizante (LH). La progesterona y la LH pueden promover la supervivencia de folículos preovulatorios.  En folículos preovulatorios de rata, la LH eleva el nivel de IGF-1 y suprime la apoptosis. La progesterona suprime la apoptosis en células granulosas de rata y humanos a través de receptores nucleares y de membrana. El tratamiento con TGF-β en presencia de FSH puede elevar la expresión de la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR), la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) y la enzima clivadora de la cadena lateral del colesterol (P450scc), proteínas importantes para la producción de progesterona. Entonces, la FSH y el TGF-β pueden promover la supervivencia del folículo indirectamente a través del incremento de la concentración de progesterona y el aumento de la respuesta a la LH.

   En conclusión, la atresia folicular es un proceso degenerativo que tiene importantes funciones en el sistema reproductivo femenino.  La atresia folicular está basada en la apoptosis de células granulosas y es influenciada por múltiples factores en el ovario. La FSH y el TGF-β tienen importantes funciones en el proceso de atresia folicular. La FSH puede ser el factor más crítico para la supervivencia de los folículos. La FSH funciona a través de rutas de señalización integradas donde la PKA es el principal transductor. La FSH promueve la ruta PI3K/Akt que disminuye la apoptosis. La ruta de señalización del TGF-β interviene en múltiples funciones del ovario y es de gran importancia en la maduración del oocito. La cooperación entre la FSH y el TGF-β  puede aumentar la ruta PI3K/Akt a través del complejo mTORC2.

Fuente: Chu YL et al (2018). The role of FSH and TGF-β superfamily in follicle atresia. Aging 10: 305-321.