Insulina y metabolismo cardiaco

En comparación con otros tejidos, el corazón es único en el sentido que consume aproximadamente 10% del gasto energético del cuerpo para la contracción  cardiaca y es capaz de utilizar toda clase de sustratos  como fuentes de energía, incluyendo carbohidratos, lípidos, aminoácidos y cuerpos cetónicos. Los cardiomiocitos pueden generar  ATP a través de la fosforilación de sustratos en el citoplasma, lo cual tiene un rol clave en el corazón bajo isquemia. Sin embargo, los cardiomiocitos generan la mayor cantidad de ATP vía fosforilación oxidativa en la mitocondria que mantiene la función cardiaca en presencia de oxígeno. El corazón humano produce y consume 3,5-6 kg de ATP cada día con un proceso miocárdico dependiente de fosforilación oxidativa en las mitocondrias.

   La insulina es un regulador de la energética celular y el metabolismo en los cardiomiocitos. Durante el estado postprandial, la secreción de insulina estimula la captación  y utilización de glucosa y la síntesis de macromoléculas en el corazón. La glucosa genera 60-70%  de ATP, mientras la oxidación de ácidos grasos proporciona solamente 20%  de ATP en el corazón. Durante el estado de ayuno cuando los niveles de insulina disminuyen, hormonas como el glucagón aumentan y activan el metabolismo catabólico, incluyendo aumento de la lipólisis en el tejido adiposo y la entrada de ácidos grasos en el corazón. En estas condiciones, la oxidación de ácidos grasos actúa como un sustrato para la producción de ATP generando 60-70% de ATP en el corazón por arriba de la glucosa (20%) y el lactato (10%). En condiciones de ayuno prolongado, los cuerpos cetónicos  y los aminoácidos  contribuyen a la generación de ATP  a través de su conversión en intermediarios del ciclo de Krebs y acetil-CoA. Las preferencias de sustratos para la producción de ATP durante la transición entre el estado postprandial y el ayuno son controladas por la disponibilidad de nutrientes  y las hormonas.  De acuerdo con el ciclo de Randle, la utilización de glucosa suprime la oxidación de ácidos grasos y viceversa, un proceso mediado por la presencia de insulina y su sensibilidad para aumentar la utilización de glucosa  y suprimir la oxidación de ácidos grasos. Entonces, la tasa de oxidación de ácidos grasos aumenta en el ayuno cuando los niveles de insulina son bajos. Sin embargo, esta flexibilidad metabólica o transición adaptativa en condiciones normales es alterada cuando el corazón es expuesto a estrés metabólico y mecánico, particularmente en condiciones como resistencia a la insulina y diabetes tipo 2.

   El control metabólico por insulina esta acoplado a su cascada de señalización. Los ratones que carecen de receptor de insulina (IR) en el corazón nacen con reducción de tamaño del corazón  y disfunción mitocondrial, lo cual refleja el rol clave de la señal insulina en la regulación del tamaño cardíaco postnatal y la utilización de sustratos. La insulina activa las cascadas de señalización Raf-MAPK y PI3K-Akt similar a lo que ocurre con el IGF-1 y su receptor (IGF-1R), el cual exhibe alta homología con el IR. El IR (o el IGF-1R) activado fosforila directamente residuos tirosina  de varios sustratos incluyendo IRS-1.-2, -3, -4, Shc, proteína asociada a Grb-2, Dock1, Cb1 y proteínas adaptadoras APS, proporcionando sitios de alojamiento específicos para otras proteínas en la activación de proteínas quinasas.  Los ratones que carecen de IR e IGF-1R en el corazón  no tienen actividad  PI3K y Akt en los cardiomiocitos, lo cual contribuye a  la insuficiencia cardiaca y a la muerte del animal. Estos hallazgos revelan un mecanismo fundamental para la activación de PI3K y Akt  que es dependiente  de las proteínas  sustratos  del receptor de insulina 1 y 2 (IRS-1, IRS-2) o insulina e IGF-1 en el corazón. Otros factores de crecimiento, como VEGF y PDGE son capaces de activar PI3K y Akt en las células. Por ejemplo, el PDGF activa la Akt de una manera independiente de IRS en fibroblastos  de embrión de ratón. Los cardiomiocitos son más dependientes de IRS-1 e IRS-2 que los hepatocitos en función mitocondrial, captación y utilización de glucosa estimulada por insulina y mantenimiento estructural para homeostasis cardiaca.

   La proteína Akt tiene varios efectores, incluyendo el complejo mTOR1 (mTORC1) para síntesis de proteínas y supresión de la autofagia, el transportador de glucosa tipo 4 (Glut-4) para la captación de glucosa y la proteína Foxo1 para el control  de transcripción de genes. La ruta Akt-TORC1 gobierna el crecimiento, el metabolismo y la supervivencia cardiaca. La activación de Akt no solo estimula la síntesis de proteínas y el crecimiento,  también integra señales intracelulares en el metabolismo de nutrientes, como oxidación de glucosa y síntesis de ácidos grasos, a través de la promoción de la translocación a la membrana de Glut-4 y la expresión de los genes de glucoquinasa y sintetasa de ácidos grasos. En los cardiomiocitos, el IGF-1aumenta la función contráctil  en una ruta dependiente de PI3K/Akt que promueve la expresión del gen Serca 2a y el manejo de Ca²⁺. La Akt tiene un rol importante en la supervivencia porque promueve el metabolismo anabólico y suprime la autofagia  y la apoptosis. Sin embargo, una activación constitutivamente prolongada  de la Akt es perjudicial para la remodelación cardiaca. El metabolismo catabólico y su contra regulación por insulina y Akt son requeridos para el mantenimiento de la función y homeostasis cardiacas. A nivel fisiológico, los metabolismos anabólico y catabólico  son controlados por condiciones de alimentación y ayuno, respectivamente, por regulación nutricional y hormonal. El desbalance entre anabolismo y catabolismo promueve enfermedades como hipertrofia cardiaca o caquexia.

   La regulación del metabolismo y la supervivencia por la Akt puede depender parcialmente  de la programación transcripcional de genes mediada por Foxo1. La proteína Foxo1 actúa como regulador  de la supresión de la expresión del gen  de la glucoquinasa, limitando la oxidación y utilización de la glucosa en el corazón  e incrementando la autofagia. Por otra parte, Foxo1  estimula la apoptosis celular promoviendo la expresión  de genes  de miembros de la familia Bcl2, como Blm1 para la activación de caspasas. La sobre expresión de Foxo1 en el corazón resulta en muerte prematura en animales y la expresión aberrante de Foxo1  está asociada con insuficiencia cardiaca en humanos. La disminución de la actividad de Akt en el corazón de animales  con diabetes mellitus tipo 2 puede aumentar la expresión dependiente de Foxo1 de genes  responsables de atrofia, autofagia y apoptosis en muchas células, lo cual contribuye a organopatías, mientras la apropiada expresión de Foxo1 promueve la autofagia y la expresión de genes  de antioxidantes, lo cual es beneficioso para el corazón. Sin embargo, la hiperactivación de Foxo1 bajo condiciones patológicas es perjudicial para la salud debido a la estimulación de la apoptosis celular. IRS-1 e IRS-2 son críticos para la homeostasis y función del corazón adulto, a través de la supresión de Foxo1 o la activación de mTORC1. En este contexto, la evidencia acumulada sugiere que las señales IRS y Foxo1 son mecanismos claves para el metabolismo energético y la supervivencia en corazones adultos  y son reguladas por nutrientes y hormonas como insulina e IGF-1.

   El músculo cardiaco  requiere IRS-1 o IRS-2 para el mantenimiento  de la activación de Akt y la inactivación de Foxo1. El estrés metabólico -y mecánico-  activa proteínas quinasas intracelulares  que disparan la fosforilación de residuos serina o treonina  de las proteínas IRS, lo cual está acoplado con la ubiquitinización  y degradación de IRS. Por ejemplo, la activación de mTORC1 dispara y promueve la ubiquitinización  y degradación de IRS-2 en fibroblastos. La p38α es otra proteína quinasa capaz de promover la degradación de IRS-1 y la ubiquitinización de IRS-2 en cardiomiocitos. En condiciones de estrés metabólico inducido por hiperinsulinemia, la activación de la p38α es necesaria y suficiente para la inducción de resistencia a la insulina a través de la supresión de IRS-1 e IRS-2 en los cardiomiocitos. La p38α es una enzima responsable de la señal del factor proinflamatorio TNFα y el estiramiento mecánico. Por lo tanto, la p38α puede servir como un enlace molecular entre resistencia a la insulina e inflamación y/o estiramiento mecánico.

   La insulina protege al corazón y reduce la presión arterial a través de la supresión de la expresión, mediada por Foxo1, del gen de angiotensinógeno y la producción de angiotensina II. El angiotensinógeno es ampliamente expresado en el hígado y en el tejido adiposo, particularmente en personas obesas. Los componentes de la señal renina-angiotensina también son expresados en el corazón y son aumentados por la hiperglucemia, lo cual promueve la cardiomiopatía diabética.  Por otra parte, la insulina  a través de IRS-1 e IRS-2 suprime  la elevación de AMP cíclico (cAMP) y la activación de PKA inducidas por catecolaminas en los cardiomiocitos. La insulina también inhibe la contractilidad cardiaca. Más aún, la insulina promueve la degradación de cAMP induciendo la expresión del gen que codifica a la fosfodiesterasa 4D (PDE-4D), un proceso que requiere la activación de la MAPK e involucra la estimulación de la quinasa receptor 2 acoplada a proteína G (GRK-2) y la interacción  del receptor adrenérgico β2 (β2AR) y la arrestina 2, la cual es activa en el corazón con resistencia a la insulina inducida por dieta rica en grasa. Estudios recientes demuestran que la diabetes tratada con insulina está asociada con un marcado incremento en mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, en quienes la hiperinsulinemia puede promover disfunción cardiaca e insuficiencia. El exceso de insulina desensibiliza la señal insulina para activación de Akt  a través de la supresión de IRS-1 e IRS-2, lo cual comúnmente ocurre  en el corazón con resistencia  a la  insulina  inducida por dieta rica en grasa vía activación de p38.

   Los estudios en humanos y modelos animales revelan que la insuficiencia cardiaca está altamente asociada con resistencia generalizada a la insulina. Sin embargo, estudios recientes reportan un incremento significativo en la tasa de supervivencia de individuos obesos en el contexto  de insuficiencia cardiaca, provocando el fenómeno conocido como  “paradoja de la obesidad”.  Una razón subyacente involucra a la caquexia cardiaca con insuficiencia cardiaca de pobre pronóstico y la promoción del metabolismo catabólico. Esta condición es contrarrestada por el efecto de la obesidad que podría afectar adversamente  la caquexia  y promover el metabolismo anabólico y la supervivencia a pesar del rol  del corazón en el estrés metabólico. Más aún, hormonas y citoquinas secretadas por la expansión del tejido adiposo en individuos obesos pueden ofrecer acciones cardio-protectoras. En condiciones de resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia  activa la ruta MAPK que suprime la señal cAMP y PKA promoviendo un rol dual en el control de la contractilidad cardiaca  y la apoptosis, en alguna extensión, dependiendo del contexto celular, explicando por tanto la paradoja de hiperinsulinemia y obesidad sobre la función cardiaca. La insuficiencia cardiaca ocurre a través  de la supresión gradual  de la señal Akt y el incremento de la producción de cAMP y la activación de PKA para inducción de apoptosis  durante el desarrollo de la insuficiencia cardiaca. Eventualmente, la activación de PKA inducida por el cAMP puede ser grandemente suprimida en la fase tardía  de la insuficiencia cardiaca, indicativa de una disfunción contráctil cardiaca y desensibilización de la función  del βAR.

   En conclusión, el corazón es un órgano dependiente de insulina y consumidor de energía en el cual la insulina y la señal nutricional se integran  para  la regulación del metabolismo, el crecimiento y la supervivencia  del corazón. La insuficiencia cardiaca está altamente asociada  con resistencia a la insulina y los pacientes con insuficiencia cardiaca sufren de una deficiencia energética en el corazón  y disfunción estructural y funcional. Condiciones patológicas crónicas como obesidad y diabetes tipo 2, involucran varios mecanismos en la promoción de insuficiencia cardiaca a través de rutas metabólicas que modulan la energética cardiaca y el mejoramiento de la contractilidad cardiaca. IRS-1 e IRS-2 son mediadores de las señales insulina e IGF-1 responsables de la energética, estructura, función y supervivencia del corazón.  Las proteínas IRS juegan un rol importante en la activación  de la PI3K que controla las cascadas de señalización Akt y Foxo1, regulando la función miocárdica, el metabolismo energético cardiaco y el sistema renina-angiotensina. La desregulación de esta rama en las cascadas de señalización  por la resistencia la insulina en el corazón a través del sistema endocrino promueve la insuficiencia cardiaca, proporcionando un novedoso mecanismo para la cardiomiopatía diabética. La inactivación de Akt y la activación de Foxo1 después de la supresión de IRS-1 e IRS-2 proporcionan un mecanismo fundamental para la resistencia cardiaca a la insulina, la activación de AMPK y la elevación de la cascada de señalización renina-angiotensina, las cuales están presentes  en muchas condiciones patológicas.

Fuente: Guo CA, Guo S (2017). Insulin receptor substrate signaling controls cardiac metabolism and heart failure. Journal of Endocrinology 233: R131-R143.