Melatonina, galanina y células beta

La secreción pancreática, exocrina y endocrina,  es parcialmente controlada por proyecciones neuronales del nervio vago, así como también por muchas hormonas producidas en tejidos periféricos incluyendo el tracto gastrointestinal. La liberación de insulina por las células β del páncreas es también controlada por señales no hormonales, como proteínas pequeñas, aminoácidos, lípidos y citoquinas. Más aún, estudios recientes  indican que diferentes neuropéptidos están implicados en la regulación de la homeostasis de la glucosa y la función de las células β, proporcionando un enlace entre el cerebro y el páncreas endocrino. En este contexto, es conocido que la melatonina  y la galanina exhiben funciones inhibitorias sobre la secreción de insulina.

   La melatonina, una hormona producida principalmente por la glándula pineal, es sintetizada y secretada en la circulación  de manera circadiana en la noche y funciona como agente cronobiótico, regulando ritmos circadianos y estacionales. Por lo tanto, es un “dador de tiempo” en el entrenamiento del ritmo circadiano e indica el tiempo del día a varios órganos y tejidos en el cuerpo. La melatonina, además de la glándula pineal, es producida por células neuroendocrinas en retina, tracto gastrointestinal, páncreas, células inmunes y piel. En efecto, debido a su amplia producción, la melatonina actúa de manera endocrina y autocrina/paracrina. Más aún, sus efectos han sido identificados en el sistema cardiovascular, el sistema inmune y en la regulación  de funciones metabólicas. A nivel celular, la melatonina a través de receptores MT1 y MT2,  activa la proteína G inhibitoria (Gi), lo cual resulta en inhibición de la producción de AMP cíclico (AMPc) y GMP cíclico (GMPc), respectivamente. Los receptores MT están ampliamente distribuidos en el cerebro y los tejidos periféricos, incluyendo el páncreas. La melatonina también tiene sitios de unión en el núcleo como el receptor orfan relacionado con retinoides, el cual  media los efectos genómicos de la hormona. Adicionalmente, la melatonina interactúa con proteínas citoplasmáticas, incluyendo a la calmodulina y la calreticulina, implicadas en la regulación del citoesqueleto y el control de receptores nucleares.

   Una variante  del gen del receptor de melatonina 1b (MTRB1) ha sido asociada con altos niveles  de glucosa plasmática, reducción de la respuesta de la insulina a la glucosa e incremento en el riesgo  de diabetes tipo 2. Sin embargo, el rol de la melatonina sobre la secreción de insulina no ha sido claramente dilucidado y hay reportes  de acciones inhibidoras y estimuladoras. Muchos estudios sugieren que la melatonina inhibe la secreción de insulina, mientras hay reportes  que demuestran que carece de efecto. En las células β del páncreas, el receptor MT1  activa diferentes rutas de señalización con efectos opuestos  sobre la secreción de insulina. Los islotes pancreáticos humanos expresan MT1 y MT2 y la melatonina promueve la secreción de insulina en claro contraste con  los efectos sobre células β e islotes de roedores, posiblemente a través de una acción indirecta que involucra la estimulación de la secreción de glucagón.

   Con relación a la homeostasis de la glucosa, altos niveles de melatonina resultan en un incremento de los niveles de glucosa sanguínea. Más aún, los niveles de glucosa disminuyen y los niveles de insulina aumentan después de la pinealectomía. Sin embargo, la mayoría de estudios sugieren que la glándula pineal tiene un efecto inhibitorio sobre la función de las células β del páncreas y la melatonina reduce los niveles de insulina y la tolerancia a la glucosa en animales y humanos. Por otra parte, la elevación de insulina inhibe la síntesis de melatonina en la glándula pineal. Colectivamente, estos hallazgos sugieren un antagonismo entre las funciones de la insulina y la melatonina. Esto es sostenido por el hecho que en el hombre los niveles de insulina son elevados durante el día y bajos en la noche, mientras lo opuesto ocurre con la melatonina. Más aún, la reducción de la liberación de insulina en la noche, mediada por los altos niveles de melatonina, cuando las demandas metabólicas son bajas debido a la disminución de la ingesta de alimentos, puede ser un mecanismo fisiológico protector para prevenir la hipoglucemia nocturna. Los pacientes diabéticos presentan un ritmo circadiano de melatonina anormal. Adicionalmente, la melatonina promueve la liberación de hormona de crecimiento y prolactina a través de receptores MT1 en primates hembras y la secreción de prolactina en humanos. Por lo tanto, algunas de las acciones  de la melatonina sobre el metabolismo de la glucosa pueden ser mediadas por sus efectos sobre la secreción de hormonas hipofisarias.

   La galanina, un neuropéptido de 29 a 30 aminoácidos descubierto en intestino porcino, es expresada en los sistemas nerviosos central y periférico y en el sistema neuroendocrino intestinal. La galanina se colocaliza  y coexpresa  con varios neurotransmisores y exhibe un fuerte efecto inhibitorio sobre la trasmisión sináptica. Dada su amplia expresión, la galanina regula  muchas funciones neuronales, como memoria, aprendizaje, dolor neuropático, neuroprotección y actividad neuroendocrina. Tres receptores acoplados a proteína G (GalR1, GalR2 y GalR3) están involucrados en los efectos del neuropéptido. GalR1 y GalR3  están acoplados a la proteína G inhibidora Gi, mientras el GalR2 está asociado con Gi o Gq/11, exhibiendo respuesta inhibidora o estimuladora. Fibras nerviosas que expresan galanina han sido identificadas en el páncreas de diferentes especies, incluyendo rata, ratón y humanos. Más aún, numerosos estudios en animales indican que la galanina exhibe fuertes efectos inhibidores sobre la secreción de insulina. En efecto, la administración  de galanina reduce los niveles de insulina en muchas especies. Más aún, la infusión de galanina en animales a través de la arteria pancreática, en una concentración similar a la liberada por los terminales nerviosos del páncreas, resulta en inhibición de la secreción de insulina. Sin embargo, en humanos, varios estudios reportan resultados conflictivos. En algunos de esos estudios, la galanina suprime los niveles de insulina o no tienen ningún efecto. Por otra parte, un estudio reciente indica que los niveles de galanina se correlacionan inversamente  con los niveles plasmáticos de insulina en mujeres postmenopáusicas.

   La galanina y los análogos de galanina  reducen la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes pancreáticos aislados de rata y cerdo. La acción inhibidora sobre la secreción de insulina involucra a la proteína G_αi a través de la regulación de canales de Ca²⁺ y K_ATP. En línea con estos efectos inhibidores, la infusión de galanina incrementa los niveles de glucosa sanguínea en perros pero no en humanos. Más aún, los niveles de glucagón son regulados al alta por la galanina, lo cual sugiere que el glucagón podría mediar los efectos  de la galanina en el incremento de glucosa. Por otra parte, ratones transgénicos que sobre-expresan  galanina exhiben adiposidad visceral, incremento en el peso corporal, incremento en los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol, hiperinsulinemia y tolerancia a la glucosa alterada, lo cual indica que los elevados niveles circulantes de galanina contribuyen al desarrollo de síndrome metabólico. El fenotipo obeso ha sido observado en estos ratones  en ausencia de incremento en la ingesta de alimentos, lo que sugiere defectos en el gasto de energía. Sorprendentemente, los ratones con mutación en el gen galanina mostraron reducción de la secreción de insulina  en respuesta a la glucosa y las células β mostraron reducción de la sensibilidad a la glucosa. Colectivamente, estos hallazgos sugieren que la galanina, además de regular el gasto energético, puede estar involucrada en la regulación de la función de las células β. Por el contrario, la infusión de galanina no afecta la tolerancia a la glucosa en humanos y no influye en el incremento postprandial de los niveles plasmáticos de glucosa.

   En ratones obesos hiperinsulinémicos disminuyen los niveles pancreáticos de galanina y las células que expresan galanina se encuentran significativamente disminuidas en islotes de ratas diabéticas. En los islotes pancreáticos de rata y bovino, la galanina se co-localiza con insulina, lo cual sugiere que la galanina puede influir en la secreción de insulina de una manera autocrina/paracrina. Sin embargo, un estudio con modelos animales de diabetes reporta un efecto beneficioso  de la galanina. Por otra parte, la administración intranasal de péptido similar a galanina (GALP), cuya secuencia de aminoácidos 9-21 es idéntica a la secuencia 1-13 de la galanina, reduce el peso corporal, la ingesta de alimentos, la ingesta de agua y la actividad locomotora en ratones ob/ob deficiente en leptina y en ratones con obesidad inducida por dieta. La disminución en el peso corporal es mayor en ratones hiperglucémicos, lo que sugiere que el GALP exhibe su mejor efecto en ratones obesos con altos niveles de glucosa. Otros estudios han demostrado que el GALP intra cerebroventricular (icv) reduce la ingesta de alimentos y estimula el gasto de energía.  Sin embargo, estos efectos no persisten en el tiempo, lo cual sugiere que los ratones se vuelven insensibles al tratamiento repetido con GALP. Por el contrario, la administración intranasal repetida  disminuye de manera sostenida la ingesta de alimentos y la actividad locomotora en comparación con la inyección icv repetida, lo que sugiere que la sensibilidad al GALP se mantiene y la administración intranasal  es la mejor vía para que el GALP ejerza sus efectos contra la obesidad.

   En conclusión, la homeostasis de la glucosa en finamente regulada por hormonas y péptidos  liberados principalmente por el cerebro y tracto gastrointestinal, los cuales regulan la secreción pancreática a través de receptores celulares y sus cascadas de señalización intracelular. Las funciones exocrina y endocrina del páncreas son reguladas por una variedad de hormonas y mecanismos neurales.  En este contexto, la melatonina y la galanina son consideradas actualmente como reguladores claves de la homeostasis de la glucosa, representando potenciales blancos terapéuticos para el tratamiento de la diabetes y la obesidad. En las células β del páncreas de roedores, la melatonina reduce la secreción de insulina a través de receptores MT1 y MT2, los cuales al acoplarse a proteínas G_αi inhiben la producción de AMPc y GMPc, respectivamente. La galanina exhibe efectos inhibidores en el páncreas endocrino y reduce la secreción de insulina a través de su unión a receptores acoplados a proteína G.

Fuente: Gesmundo I et al. (2017) Role of melatonin, galanin and RFamide neuropeptides QRFP26 and QRFP43 in the neuroendocrine control of pancreatic β-cell function. Frontiers in Endocrinology 8:143.