El tracto gastrointestinal y la ingesta de nutrientes

La secreción de insulina conjuntamente con la inhibición recíproca de la secreción  de glucagón es importante para el mantenimiento de la tolerancia a la glucosa. Sin embargo, otros factores también requieren consideración, incluyendo la capacidad de la glucosa y de la insulina para estimular la captación de glucosa y suprimir la producción de glucosa (efectividad de la glucosa y acción de la insulina, respectivamente). Dado que el tracto gastrointestinal (TGI) es el primer sistema de órganos  en hacer contacto con los nutrientes ingeridos, es necesario considerar su rol en la determinación de la tasa  sistémica de nutrientes ingeridos  y las contribuciones directas e indirectas del TGI al metabolismo postprandial. El rol del TGI superior en el mantenimiento de la tolerancia a la glucosa ha recibido particular atención con el advenimiento de las terapias antidiabetes que alteran la motilidad gastrointestinal (con efectos secundarios sobre la saciedad y el peso corporal) o tienen un efecto combinado sobre la motilidad gastrointestinal  y la función de las células β del páncreas. Adicionalmente, el renovado interés en la cirugía bariátrica dado sus efectos sobre la diabetes tipo 2, sugiere que el TGI produce mediadores diabetógenos y/o antidiabetógenos cuya secreción es respectivamente inhibida o estimulada por la cirugía.

   La fibra dietética está compuesta  predominantemente  de polímeros de carbohidratos no digeribles  y su composición confiere beneficios en la prevención de enfermedad cardiaca isquémica, cáncer colorectal y diabetes tipo 2. Al disminuir la densidad energética de los alimentos ingeridos, mejora la absorción de algunos nutrientes a través de interacciones físicas, y estimula la saciedad. En estudios epidemiológicos, la ingesta de fibra se correlaciona inversamente con la adiposidad y el índice de masa corporal. Múltiples estudios sugieren que el incremento en el consumo de fibra tiene efectos a corto plazo que son positivos en términos  de la glucemia postprandial y el apetito. La fibra insoluble tiene la asociación más fuerte con la disminución del riesgo de diabetes, mientras la fibra soluble ejerce efectos fisiológicos sobre el estómago y el intestino delgado  que modulan respuestas glucémicas postprandiales  a través del retardo del vaciamiento gástrico, modificación de la actividad mioeléctrica gastrointestinal, retardo del tránsito en el intestino delgado, reducción de la difusión de glucosa y disminución de la accesibilidad de la α-amilasa a sus sustratos debida a un incremento en la viscosidad del contenido intestinal. 

   El contenido de nutrientes  de la suspensión que atraviesa el píloro influye en la tasa de vaciamiento gástrico. La diferencia de presión entre el estómago y el intestino delgado así como también el volumen de la comida ingerida gobiernan la vida media del vaciamiento gástrico. El volumen de la comida, su densidad de energía (kcal/ml) y las proporciones de grasa, carbohidrato y proteína en la comida tienen efectos menores sobre la tasa de vaciamiento gástrico de energía. La regulación es activada  a través del efecto osmótico (incluyendo contenido calórico) y la unión de calcio de los productos de la digestión en el duodeno. El incremento en el contenido calórico retarda el vaciamiento gástrico independientemente  del volumen de la comida ingerida. Una serie de estudios reportan  enlentecimiento del vaciamiento gástrico por disacáridos a través de la estimulación de osmoreceptores duodenales después de ser hidrolizados a monosacáridos. En esta línea, otros estudios sugieren enlentecimiento del vaciamiento gástrico por cantidades isocalóricas  de grasa, proteína y carbohidrato. Adicionalmente, un estudio reciente sugiere que las propiedades osmóticas del contenido estomacal que ingresa  al duodeno así como también la saponificación de triglicéridos parcialmente hidrolizados determinan la tasa de vaciamiento gástrico. La presencia de grasa (oleato, por ejemplo) en el duodeno estimula la secreción de colecistoquinina (CCK), la cual a su vez inhibe la motilidad antral, estimula el tono pilórico y, por lo tanto, retarda el vaciamiento gástrico.

   El estómago, además de la trituración de alimentos sólidos, facilita la absorción de nutrientes a través de la desnaturalización por su medio ácido y la secreción de pepsinas y lipasa gástrica. Las pepsinas son secretadas por la mucosa gástrica y son activadas por el ambiente ácido del estómago. La lipasa gástrica es secretada por las células principales en el fundus gástrico  en respuesta a estímulos, como la gastrina y la acetilcolina, que son provocados por la ingesta de alimentos. La lipasa gástrica inicia la digestión de lípidos y los ácidos grasos libres derivados de los triglicéridos por su acción en el duodeno estimulan la secreción de CCK, la cual conjuntamente con el péptido glucagonoide 1(GLP-1), inhibe la secreción de lipasa gástrica. Por el contrario, la digestión de carbohidratos comienza con la amilasa salival, la cual es inactivada por un pH<4, condiciones que típicamente se encuentran en el estómago. La digestión de carbohidratos continúa en la mucosa intestinal en presencia de amilasa pancreática en el duodeno y el intestino delgado proximal. La grasa agregada a las  comidas que contienen carbohidratos estimula las hormonas incretinas  y retarda el vaciamiento gástrico.

   La ingesta de comida estimula la acomodación gástrica, el proceso activo donde el volumen gástrico (proximal>distal) aumenta para acomodar la comida ingerida  sin incremento en la tensión de la pared  o la presión intragástrica. Esto permite ingerir alimentos sin el disconfort que podría limitar la ingesta de nutrientes. La acomodación gástrica es mediada a través del nervio vago y la desnervación está asociada con saciedad y disminución de la ingesta calórica. Las concentraciones farmacológicas  de GLP-1 incrementan el volumen gástrico, pero requiere un vago intacto. La inhibición del GLP-1 por exendina (un antagonista competitivo de GLP-1 por su receptor) produce disminución de la “compliance” gástrica. Estos datos sugieren que, al menos en presencia de un nervio vago intacto, el GLP-1 endógeno contribuye a la “compliance” gástrica.

   A diferencia de los alimentos sólidos, los líquidos ingeridos tienden a distribuirse pasivamente y uniformemente a través del estómago. La tasa de vaciamiento líquido difiere significativamente de la de los sólidos  y es mucho más rápida. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que el vaciamiento liquido no es completamente pasivo y que la tasa de vaciamiento disminuye cuando aumenta el contenido calórico, lo cual sugiere una capacidad activa para regular el manejo calórico que no es completamente dependiente del tamaño de las partículas y la capacidad para pasar a través del píloro. Las partículas de los alimentos sólidos son sometidas a trituración por las contracciones circulares del antro gástrico que impulsan el alimento hacia el píloro cerrado. Estas fuerzas junto a la digestión ácida y péptica (la cual comienza en el estómago), degrada el alimento en partículas de tamaño suficientemente pequeño (2mm) para que puedan atravesar el píloro. El corolario de esto es que el vaciamiento sólido  es precedido por una fase donde no ocurre vaciamiento seguida por una fase de vaciamiento lineal. Típicamente, el vaciamiento sólido ocurre en periodo de 3-4 horas. Sin embargo, el volumen, la consistencia y el contenido de grasa afectan la tasa de vaciamiento y las comidas grandes y ricas en grasas pueden vaciarse en  períodos mayores que 4 horas. El vaciamiento gástrico más que la acomodación gástrica parece ser la principal función gástrica determinante de la saciedad postprandial.

   La tasa de vaciamiento gástrico está sometida a modulación  por varios factores circulantes. Las concentraciones sanguíneas de glucosa alteran el vaciamiento gástrico; la hiperglucemia retarda el vaciamiento gástrico mientras la hipoglucemia lo acelera. Sin embargo, las concentraciones elevadas de glucosa sanguínea  en el rango observado en la mayoría de personas con diabetes  tienen efectos relativamente menores sobre el vaciamiento gástrico. Por ejemplo, el incremento de glucosa sanguínea de 4 a 8 mmol/L retarda el vaciamiento de una comida líquida 10 a 12 minutos  en pacientes con diabetes tipo 1. Por lo tanto, la contribución  de la hiperglucemia per se a los cambios en el vaciamiento gástrico tiende a ser pequeño.

   La gastrina, secretada por las células G en el antro gástrico y por las células parietales  del fundus gástrico, es responsable  de una significativa  proporción de la liberación postprandial de ácido a través de la activación directa de receptores CCK₂ en las células parietales y a través de la liberación de histamina por las células enterocromafines. Por otra parte, la CCK es liberada por la mucosa duodenal en respuesta a nutrientes, particularmente ácidos grasos de al menos 12 carbonos. La CCK activa directamente fibras aferentes vagales provocando relajación del estómago proximal (incrementa su capacitancia) e inhibición del vaciamiento gástrico. La CCK también estimula la contracción de la vesícula biliar y la secreción pancreática exocrina. Los receptores CCK, centrales y periféricos, median la saciedad después de la ingesta de una comida. Aunque CCK y gastrina exhiben estructura similar así como afinidad por receptores CCK₂, la CCK induce la secreción de somatostatina que a su vez inhibe la secreción de gastrina, la motilidad gastrointestinal y la secreción gástrica de ácido.

   El polipéptido inhibidor gástrico (GIP), también conocido como polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, es una hormona peptídica secretada por las células K en duodeno y yeyuno proximal. El GIP actúa a través de un receptor específico (GIPR). En animales, los niveles de GIP aumentan inmediatamente  después de la ingesta de nutrientes para inhibir la secreción de ácido en el estómago y el vaciamiento gástrico. En humanos estos efectos son observados con concentraciones farmacológicas  y, por  lo tanto, la acción del GIP en humanos es incierta. El GIP también estimula la secreción de insulina en condiciones de hiperglucemia, respuesta que alterada en diabetes.

   El GLP-1, secretado por las células L del duodeno, es la hormona incretina más importante. El GLP-1 proviene del procesamiento posttranslacional del proglucagón (el cual también da origen al GLP-2, un factor trófico  de la mucosa intestinal) y, además sus efectos sobre la función gastrointestinal, estimula la secreción de insulina mientras inhibe la secreción de glucagón de una manera dependiente de glucosa. La terapia con GLP-1 ha sido usada para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad.

   La grelina funciona como una hormona orexigénica en humanos, su concentración aumenta  durante el ayuno  y disminuye después de ingerir alimentos. La gastrectomía en manga (SG) disminuye la concentración de acil-grelina, presumiblemente debido a la escisión de una parte del estómago secretora de grelina, lo cual debe disminuir el apetito. Después de una SG, el ayuno no está asociado con aumento en la concentración de grelina en contraste con lo que ocurre después del “bypass” gástrico en Y de Roux (RYGB). No está claro si la restauración de la concentración prequirúrgica de acil-grelina en ayunas altera la función gastrointestinal y restaura el apetito después de la SG. Además de su efecto  central directo sobre la regulación del apetito, la grelina también puede acelerar el vaciamiento gástrico de líquidos y sólidos. Sin embargo, en concentraciones fisiológicas, la grelina no contribuye a la función gástrica en humanos.

   La amilina es una hormona peptídica cosecretada con insulina por las células β del páncreas. Consecuentemente, la amilina es deficiente en la diabetes tipo1, mientras los niveles plasmáticos incrementan en obesidad, tolerancia a la glucosa alterada y diabetes tipo 2. Un análogo sintético, pramlintide, retarda el vaciamiento gástrico, a través del nervio vago, de una manera dosis-dependiente. El pramlintide es usado para el tratamiento de la hiperglucemia postprandial  en pacientes con terapia intensiva con insulina. Sin embargo, a pesar de sus efectos farmacológicos, la contribución fisiológica  de la amilina a la regulación  del metabolismo a la glucosa es incierto.

   Los ácidos biliares son sintetizados a partir del colesterol en los hepatocitos y excretados en la bilis. Posteriormente, los ácidos biliares son reabsorbidos  en el intestino delgado distal y solamente 5% se pierde en las heces. La conjugación con glicina o taurina hace a los ácidos biliares impermeables a las membranas celulares y les confiere propiedades detergentes que ayudan a solubilizar las micelas de  lípidos al tiempo que  facilitan la absorción de grasa en el intestino delgado. Los ácidos biliares son almacenados en la vesícula biliar durante los periodos interdigestivos, pero la activación  de la CCK por el vaciamiento de grasa en el duodeno estimula la contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi, permitiendo la llegada de bilis al intestino delgado. Los ácidos biliares actúan como ligandos naturales  del factor de transcripción receptor farnesoid X (FXR). La activación de este receptor nuclear  estimula la expresión de genes que codifican proteínas involucradas en la síntesis, transporte y metabolismo de ácidos biliares. La activación del FXR por la unión del ligando causa la heterodimerización con el receptor retinoico X α  y la posterior unión a las regiones promotoras del ADN. Los ácidos biliares difieren  en su capacidad  para activar al FXR, lo cual sugiere que  cambios en la composición de los ácidos biliares pueden alterar los efectos metabólicos  de la activación del FXR. Los ácidos biliares también pueden influir en el metabolismo  a través del receptor de ácidos biliares 1 acoplado a proteína G (también conocido como TGR5). El TGR5 es un receptor de membrana  expresado en el tejido adiposo, el sistema nervioso entérico y las células enteroendocrinas L que producen GLP-1. Una vez activado, el TGR5 provoca la activación  de la proteína quinasa A  y la fosforilación de proteínas. Después de la cirugía bariátrica, aumenta la secreción de GLP-1, lo cual ha sido atribuido al incremento  en la llegada de ácidos biliares al intestino delgado.

   La producción de FGF19 es casi exclusivamente restringida  al ileum terminal, el sitio donde los ácidos biliares son activamente tomados por el cotransportador sodio/ácido biliar. La expresión de FGF19 es incrementada por la señal FXR y es secretado en la circulación porta donde suprime la enzima que controla la síntesis de ácidos biliares. El FGF19 también estimula la captación hepática de glucosa y la síntesis de glucógeno de una manera independiente de insulina.

   Los cambios en la composición de ácidos biliares  (y en la circulación enterohepática) pueden contribuir a los beneficios metabólicos de la cirugía bariátrica. Por ejemplo, la concentración plasmática de ácidos biliares es alta después de la RYGB. Sin embargo, estos cambios no son aparentes inmediatamente después de la cirugía (el momento en el cual ocurren la mayoría de los cambios metabólicos) y se observan aproximadamente un año después del procedimiento. Por el contrario, el secuestro de ácidos biliares con resinas disminuye su reabsorción en el ileum terminal, provocando un incremento en la pérdida fecal  de ácidos biliares. Esto es acompañado por una disminución de la concentración de FGF19 y un incremento en la síntesis de ácidos biliares. En humanos, la disminución de FGF19 se acompaña con una disminución de la concentración  de glucosa en ayunas.

   La cirugía bariátrica es la intervención más efectiva para pérdida de peso y los estudios retrospectivos sugieren  que la tasa de remisión  está asociada con la longitud  del bypass intestinal. Por otra parte, la remisión de la diabetes  después de la cirugía bariátrica depende de la duración  y severidad  de la enfermedad antes del procedimiento. Esto podría sugerir que los efectos de la cirugía bariátrica sobre la capacidad  para sintetizar y secretar insulina son limitados. La secreción de insulina  en respuesta a la hiperglucemia con GLP-1 o GIP, una prueba de función de células β, no cambia después de la intervención quirúrgica. Los procedimientos que resultan en una llegada más rápida de calorías al intestino proximal  incrementan la secreción de GLP-1. La extensión en la cual esto contribuye a la remisión de la diabetes ha sido debatida con algunas divergencias en la literatura. El GLP-1 también tiene efectos sobre núcleos hipotalámicos  y el GLP-1 o agonistas del receptor de GLP-1  disminuyen la ingesta de alimentos y causan pérdida de peso. Sin embargo, el efecto de la concentración postprandial de GLP-1 sobre la saciedad  después de la RYGB o la SG es hasta ahora incierto.

   El epitelio gastrointestinal proporciona una barrera selectiva que limita la permeabilidad a toxinas mientras permite el paso de nutrientes y agua. La disrupción de la barrera puede jugar un rol en la patogénesis  de múltiples desordenes del tracto gastrointestinal. La selectividad es atribuida a las uniones estrechas, las cuales responden a estímulos extracelulares y alteran la permeabilidad paracelular  a través de cambios  en las proteínas que forman el complejo. Los factores que influyen en la permeabilidad intestinal incluyen ácidos grasos en la luz intestinal (ingeridos directamente o productos de la fermentación bacteriana) y ácidos biliares como ácido deoxicólico y ácido quenodeoxicólico. Los ácidos biliares alteran tanto la permeabilidad intestinal como la secreción de GLP-1 a través del receptor TGR5. Algunos estudios sugieren que la permeabilidad intestinal es incrementada en la diabetes, lo cual contribuye  a la hiperglucemia postprandial y la inflamación sistémica a través de mediadores como los lipopolisacáridos.

   En conclusión, el tracto gastrointestinal superior integra nutrientes intraluminales y mecanismos neurales, mecánicos y hormonales para modular la respuesta a la ingesta calórica. La absorción de los nutrientes ingeridos  y consiguiente la tasa de aparecimiento de los nutrientes en la circulación periférica depende grandemente de la tasa de manejo de nutrientes por el intestino delgado proximal. A su vez, esto está  determinado por las respuestas integradas del tracto gastrointestinal superior a una comida. El vaciamiento gástrico es probablemente el componente más significativo, pero otros factores también deben ser considerados.  

Fuente: Vella A y Camilleri M (2017). The gastrointestinal tract as an integrator of mechanical and hormonal response to nutrient ingestion. Diabetes 66: 2729-2737.