Sirtuinas en la piel

   Las sirtuinas (SIRT) comprenden la clase III de las cuatro clases de desacetilasas de histonas (HDAC I-IV) que juegan roles importantes en una variedad de funciones celulares. La clase III de HDAC está enteramente dedicada a  las SIRT, sobre la base de su homología con la proteína de levadura SIR2 (silent information regulator 2), su dominio catalítico conservado y la dependencia de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+). Hasta el presente se han identificado siete miembros de la familia SIRT (SIRT1-7). Aunque el dominio “core” es conservado, las SIRT difieren en sus dominios N- y C-terminal. Desde un punto de vista evolucionista, las SIRT son conservadas   desde procariotes hasta células eucariotas y aunque son clasificadas como HDAC, la familia SIRT es responsable de varios tipos de modificaciones post-translacionales en proteínas histonas y no histonas, las cuales son importantes para una variedad de procesos celulares. Por otra parte, a pesar de las similitudes estructurales, cada SIRT tiene su propio nicho biológico, desarrollando funciones únicas  a través de mecanismos de regulación críticos en la célula.

   En concordancia con sus roles biológicos, las diferentes SIRT se encuentran localizadas en compartimentos celulares relativamente discretos. Por ejemplo, las SIRT 1, 6 y 7 están localizadas principalmente  en el núcleo, consistente con sus roles en la facilitación de la transcripción y la regulación epigenética.  La SIRT2 se encuentra principalmente en el citoplasma, donde interactúa con proteínas involucradas en la gluconeogénesis, la estabilización de los microtúbulos y la respuesta inmune e inflamatoria. Las SIRT 3, 4 y 5 comúnmente se encuentran en las mitocondrias, los cual está de acuerdo con su importancia en el metabolismo celular. Algunas de estas SIRT son nucleares y citoplasmáticas, lo cual sugiere un recorrido núcleo-citoplasma y localizaciones  y roles intracelulares que podrían ser  tipo de célula y tejido dependientes.

   La piel, el órgano más grande del cuerpo,  lleva a cabo muchas funciones  vitales. A través de su compleja estructura, actúa protegiendo al cuerpo  del daño al tiempo que proporciona  una superficie para interacciones  externas. Las funciones de la piel  varían desde simples actividades de barrera hasta complejas actividades  de señalización endocrina  y síntesis de biomoléculas.  El daño de la piel altera su capacidad  para realizar estos roles cruciales y puede ocurrir de muchas formas, incluyendo el estrés ambiental, el estrés psicosocial y las lesiones físicas. Cada uno de estos estresores  tiene diferentes efectos sobre la piel y algunos pueden no mostrar efectos visibles por un largo tiempo, como la exposición a rayos UV y el estrés oxidativo. Por otra parte, algunos agentes potencialmente dañinos como la radiación UV pueden ser beneficiosos o esenciales para un cuerpo saludable cuando son usados con moderación. Para mantener el balance necesario  de protección y penetración selectiva, la piel debe regular finamente sus actividades a través de complejas redes de células, nervios, sustancias químicas y lípidos que son estructuradas de acuerdo con sus diversos roles.

   Keratinocitos, melanocitos, células de Langerhans y células de Merkel forman la mayoría de células en la piel. La piel consiste en una serie de capas que van desde la epidermis hasta la dermis. La epidermis, la capa más externa de la piel, está formada principalmente por keratinocitos y es responsable de las funciones de barrera. Debajo de la epidermis está la dermis. Esta capa  contiene los componentes estructurales y nutricionales necesarios para mantener una epidermis saludable, así como vasos sanguíneos, glándulas y nervios que hacen tan compleja a la piel. La proximidad de la piel al ambiente facilita el envejecimiento, el daño celular y tisular, las heridas y las enfermedades.

   Desde su descubrimiento, las SIRT han sido implicadas en el proceso de envejecimiento. Las SIRT interactúan con otros factores de longevidad como la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), fosfatidilinositol-3-OH quinasa, factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) y blanco mecanístico de rapamicina (mTOR). Sin embargo, el proceso de envejecimiento aún no es claramente entendido e incluye aspectos de la duración de la vida, cambios celulares (apoptosis, modificaciones de proteínas y senescencia aumentada), y cambios cosméticos. Las teorías actuales  para estos cambios incluyen disminución  de la longitud del telómero a partir de repetidas divisiones celulares, agotamiento de poblaciones neuronales o “stem cells”, acumulación  de toxinas celulares o daño del ADN por estresores ambientales. Sobre la base  de hallazgos que apoyan su rol en la longevidad, hay abundante evidencia de la relación  entre SIRT y envejecimiento en el cuerpo.

   En la piel, las características físicas  asociadas con el envejecimiento son visualmente aparentes. La piel envejecida se vuelve delgada y muestra un incremento en arrugas, así como disminución en  hidratación y elasticidad. Los investigadores han encontrado que varias SIRT  tienen un perfil de expresión que cambia dependiendo de la edad de la persona. Por ejemplo, en 2014, un estudio encontró que los niveles de  SIRT1 disminuyen con la edad en fibroblastos de la dermis aislados de mujeres donantes  con edades entre 20 y 67 años. Otro estudio encontró que los niveles de SIRT1 y SIRT6  disminuyen en fibroblastos de dermis humana y que estos niveles estaban asociados con disminución de biomarcadores de envejecimiento en las mismas células. Como los fibroblastos están involucrados  en la producción  de la matriz extracelular, estos estudios sugieren que la disminución de los niveles de SIRT en fibroblastos envejecidos puede tener un efecto en el proceso cronológico del envejecimiento. Adicionalmente, agregar SIRT6 mientras se reprograman células envejecidas incrementa la eficiencia de la reprogramación. Estos hallazgos sugieren que la SIRT1 y la SIRT6 son moléculas importantes en el envejecimiento de las células de la piel.

   El desarrollo prematuro de los cambios fisiológicos observados en el envejecimiento dermatológico  de la piel así como la pigmentación irregular, la profundización de arrugas y una textura maltratada pueden ocurrir como resultado de un proceso conocido como fotoenvejecimiento. El fotoenvejecimiento se correlaciona fuertemente con la exposición al sol, con las radiaciones UVA (320-400 nm) y UVB (290-320 nm) contribuyendo a su progresión. Los rayos UVB son absorbidos en la epidermis donde causan quemadura y daños del ADN celular a través de la formación de dímeros ciclobutano pirimidina y fotoproductos de pirimidona. El daño del ADN que no es adecuadamente reparado puede provocar un incremento en la senescencia celular, la apoptosis y la carcinogénesis. Los rayos UVA penetran más profundamente  en las capas de la dermis, dañando ADN, proteínas y lípidos indirectamente a través  de la generación  de especies reactivas de oxigeno (ROS), así como la degradación de colágeno  a través de la activación  de metaloproteinasas de matriz (MMP). Las SIRT juegan un rol en los eventos mediados por UVA y UVB, lo cual sugiere que podrían ser participantes claves  en el fotoenvejecimiento.

   La SIRT1 juega un rol en el fotoenvejecimiento, especialmente  través de la inhibición  de MMP y posteriormente la degradación de colágeno. Los activadores de SIRT1, resveratrol y metformina, inhiben la MMP-9 y previenen la degradación de colágeno cuando son aplicados a fibroblastos humanos o piel de ratón previamente expuestos a radiación UV. El resveratrol también inhibe la expresión de MMP-1. Este rol protector de la SIRT1 en el fotoenvejecimiento inducido por radiación UV también se ha reportado  en muestras clínicas en las cuales la expresión de SIRT1 y MMP-1 aumenta en respuesta  a la radiación UVA en piel humana  en estudios in vivo e in vitro. El rol de la SIRT1 en el daño del ADN mediado por UVB ha sido demostrado en varios experimentos in vitro en fibroblastos humanos. La radiación UVB disminuye los niveles de SIRT1 en estas células. La sobreexpresión de SIRT1 en fibroblastos humanos resulta en protección de la senescencia celular y el estrés oxidativo, presumiblemente a través de la supresión de la acetilación de p53. Sin embargo, los estudios in vivo demuestran que la historia de la SIRT1  es más compleja y el nivel de expresión de SIRT1  es crítico para su rol en la protección contra UVB. Contrario a los hallazgos in vitro en fibroblastos, la supresión  de SIRT1 homozigota específicamente en keratinocitos suprime el desarrollo de cáncer de piel  en ratones vía activación de p53 y apoptosis inducida por UVB, mientras la supresión de SIRT1 heterozigota promueve la carcinogénesis de piel inducida por UVB. Entonces, hasta el presente, el rol  de la SIRT1 como promotora o supresora en el inicio del cáncer inducido por UVB no está claro y puede variar con el tipo de célula/tejido o los niveles de proteína. La investigación sobre el rol de las restantes SIRT en la respuesta al daño por UV es limitada.  Algunos estudios in vitro demuestran que los niveles de SIRT4 aumentan en fibroblastos expuestos a UVB y esto se correlaciona con un incremento en la senescencia celular. Este hallazgo ha sido corroborado in vivo en muestras de piel humana. Por otra parte, un estudio reciente demuestra que la SIRT6 incrementa en keratinocitos humanos en respuesta a la exposición a UVB. Estos hallazgos sugieren que SIRT4 y SIRT6  juegan roles protectores en la respuesta a la exposición a la radiación UVB.

   Las ROS son generadas en la piel expuesta a UVA a través de la excitación  de fotosensibilizadores, los cuales transfieren energía al oxigeno molecular para producir aniones superóxido o radicales hidroxilo. Estas ROS tienen la capacidad para causar daño celular significativo, pero también tiene un rol funcional en rutas de señalización molecular.  Los controles endógenos para daño celular incluyen la conversión de las ROS  en especies menos reactivas como cuando la superóxido dismutasa  reacciona con los aniones superóxido para formar peróxido de hidrogeno (H₂O₂). Sin embargo, aunque el H₂O₂ es bastante menos reactivo que otras ROS, aún tiene la capacidad para causar estrés oxidativo a través de la posterior conversión a compuestos más dañinos. Varios estudios demuestran que el estrés oxidativo inducido por H₂O₂ se correlaciona con una disminución de los niveles de SIRT1 en los keratinocitos. El tratamiento con resveratrol previene la muerte celular inducida por H₂O₂, disminuye la proliferación y suprime la senescencia, mientras los inhibidores de SIRT1, sirtinol y nicotinamida, aumentan la muerte celular inducida por H₂O₂. Los keratinocitos también pueden ser protegidos del daño por H₂O₂ y la autofagia  a través del tratamiento con melatonina, un efecto que es revertido con el tratamiento con sirtinol. En conjunto, estos datos sugieren que la SIRT1 tiene un rol activo en la prevención del daño celular inducido por H₂O₂, aunque el mecanismo es complejo. En este contexto, múltiples rutas de señalización han sido involucradas en la respuesta celular al estrés oxidativo en la piel. Por ejemplo, la señal JNK ha sido implicada en el incremento de SIRT1 y la p53funciona en la regulación hacia abajo de la muerte de keratinocitos inducida por H₂O₂. Otros estudios sugieren un rol coordinado entre SIRT1 y AMPK en la regulación hacia abajo de la activación  de FOXO3 que afecta la senescencia y proliferación celular inducidas por H₂O₂, así como interacciones entre SIRT1 y FOXO3a en la resistencia al estrés oxidativo inducido por UVB. Otra SIRT, la SIRT3, también juega un rol en el mantenimiento de la piel a través de la diferenciación de keratinocitos inducida por estrés oxidativo, un proceso que es crucial para la regeneración y el mantenimiento de la piel. Este proceso está fuertemente relacionado con la expresión de SIRT3 y su carencia induce diferenciación a través del incremento de ROS y generación mitocondrial de superóxido en respuesta al tratamiento con H₂O₂. El rol de la SIRT3 en la regulación del estrés oxidativo puede extenderse al estrés inducido por estresores ambientales.

   Las SIRT, además de sus roles en el envejecimiento, el daño UV y el estrés oxidativo, afectan la salud de la piel  en diferentes enfermedades incluyendo enfermedades inflamatorias, autoinmunes e hiperproliferativas así como infecciones cutáneas, enfermedades hereditarias y cáncer.  Por otra parte, la cicatrización de heridas en la piel  es acelerada por la activación  de diferentes SIRT. Por ejemplo, en ratones, la activación de las SIRT 1, 2 y 3 a través del tratamiento con MC2562 o la activación de la SIRT1 con resveratrol acelera la reparación de heridas mediante un incremento en la proliferación de keratinocitos. Adicionalmente, estudios recientes relacionan a la SIRT1 con varias enfermedades de la piel. En este contexto, es conocido que la activación de SIRT1 vía resveratrol mejora la psoriasis en humanos. Asimismo, la SIRT1 juega un rol  en la regulación de la activación de fibroblastos en la esclerosis sistémica a través de la señal TGF-β. La Sirt1 también juega un rol protector  en el vitíligo y ayuda a mantener la integridad de la barrera de la piel.

   El cáncer de la piel es uno de los mayores problemas de salud en el mundo. El melanoma se desarrolla a partir de los melanocitos mientras los canceres de la piel no melanomas  (NMSC) proviene de otras células  en la piel. Los NMSC como los carcinomas de células basales (BCC) y células escamosas (SCC)  raramente desarrollan metástasis  y generalmente son removidos por un dermatólogo, mientras el melanoma  puede ser más peligroso  porque rápidamente desarrolla metástasis si no es diagnosticado  y removido  en sus estadios tempranos. Hasta el presente, el tratamiento quirúrgico y farmacológico  del melanoma  no ha sido suficientemente efectivo. Por otra parte, el uso de las SIRT en el tratamiento del melanoma es complicado  por el hecho que estas proteínas  pueden trabajar tanto como supresoras  y como promotoras de tumores  dependiendo de varios factores, incluyendo el tipo de célula y tejido. Varios estudios reportan  sobreexpresión – e incremento en la actividad- de SIRT1 en células y tejidos con melanoma. Otro estudio sugiere que la SIRT2 puede ser un contribuyente clave  en la progresión y la resistencia a drogas en el melanoma. El rol de la SIRT3 en el melanoma ha sido investigado en un estudio reciente que sugiere que esta proteína juega un rol oncogénico  en el melanoma. Con relación al SCC de la piel, el rol de las SIRT no está muy claro. Varios estudios apoyan una función oncogénica de las SIRT en el SCC. Asimismo, algunos estudios reportan la sobreexpresión de las siete SIRT, a nivel de ARNm, en muestras de tejido con SCC. El BCC es el más común  de los canceres de la piel y un estudio reciente  demuestra la expresión  de las siete SIRT en muestras de pacientes con BCC con relativa regulación hacia abajo de las SIRT 2 y 3 en comparación con el tejido normal.

   En conclusión, las SIRT son una familia de proteínas que integran la clase III  de las  desacetilasas de histonas. Estas proteínas dependientes de NAD+ están involucradas en una variedad de funciones y procesos celulares relevantes en la piel. En la piel, varias SIRT juegan roles importantes en las respuestas al envejecimiento, el daño UV,  el estrés oxidativo y la reparación de heridas. Adicionalmente, investigaciones recientes involucran a las SIRT en muchas condiciones de la piel, incluyendo psoriasis y canceres de la piel.

Fuente: García-Peterson LM et al (2017). Sirtuins in skin and skin cancers. Skin Pharmacology and Physiology 30: 216-224.