Esteroides sexuales y hormona de crecimiento

   La hormona de crecimiento (HC) regula el metabolismo de sustratos, la composición del cuerpo, el rendimiento físico  y el bienestar general en la vida adulta. La importancia  de la acción fisiológica de la HC está ejemplificada en las consecuencias de la deficiencia de HC (DHC), la cual se caracteriza por una reducción en la masa magra del cuerpo y un incremento en la masa grasa. Estas anormalidades en la composición del cuerpo, incluyendo la reducción de la masa y fuerza muscular, son revertidas por la terapia de reemplazo de HC. En adultos con DHC, además de la reducción de la fuerza muscular, la capacidad de ejercicio aeróbico medida como VO₂max, disminuye 20% aproximadamente. Varios estudios reportan que la terapia de remplazo de HC mejora la VO₂max en personas con DHC. La mejoría ocurre a través de varios mecanismos, incluyendo efectos sobre la función cardiorespiratoria, glóbulos rojos y volumen sanguíneo. La evidencia reciente indica que la HC aumenta la capacidad de ejercicio anaeróbico  promoviendo el metabolismo anaeróbico. Durante la terapia de reemplazo de HC, muchos factores influyen en la respuesta al –y la efectividad del- tratamiento. En este contexto, los esteroides sexuales, como reguladores de la secreción y la acción periférica de la HC, requieren especial consideración.

   La secreción  pulsátil de HC por la hipófisis anterior es estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (SST). Muchos factores regulan la secreción de HC por la hipófisis, incluyendo ácidos grasos libres, aminoácidos (arginina), glucosa, neurotransmisores, esteroides sexuales, hormonas tiroideas, hormona liberadora de corticotropina (CRH), leptina, grelina, neuropeptido Y (NPY), factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y la misma HC. Los esteroides sexuales no solo influyen en la secreción  de HC, también  modulan muchos factores  que regulan la secreción de HC. La evidencia acumulada indica que los esteroides sexuales  modulan la secreción de HC  en hembras y varones. El patrón dimórfico de secreción de HC depende grandemente de la SST, las mujeres tienen mayores niveles de HC que los varones. Este patrón diferencial de la secreción de HC resulta en la expresión dimórfica de varios genes hepáticos  involucrados en el metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Durante el ciclo menstrual ocurre un incremento preovulatorio de la  secreción de HC. La regulación de la secreción de HC por los estrógenos ocurre en la hipófisis y el hipotálamo. Altos niveles del receptor de estrógenos ERα son expresados en hipófisis e hipotálamo. La evidencia reciente también revela la expresión de ERβ en las células somatotropas de la hipófisis. Ambos subtipos de receptores están involucrados en la regulación de la expresión del gen HC. Más aún, los estrógenos reducen la expresión de receptores de SST, lo cual resulta en un aumento de la secreción de HC. Los estrógenos también aumentan la secreción de HC inducida por grelina. Por lo tanto, los estrógenos juegan un rol importante en la regulación de la secreción de HC.

   La evidencia reciente indica que los estrógenos locales, derivados  de la aromatización  de testosterona, estimulan la secreción de HC por la hipófisis  en humanos. Más de 80% de las células somatotropas de la hipófisis expresan la enzima aromatasa. Los ratones aromatasa “knockout” (ArKO) o los humanos con mutación en el gen aromatasa tienen reducida la secreción hipofisaria de HC. En los hombres con deficiencia de aromatasa, la secreción de HC en respuesta a la estimulación  es sustancialmente reducida y no es restaurada por el reemplazo sistémico de estradiol. Esta observación indica que los estrógenos producidos localmente más que los estrógenos sistémicos estimulan la secreción de HC por la hipófisis en los hombres. Hay evidencia que también en las mujeres los estrógenos locales manejan la secreción de HC. Dado que  la menopausia es un estado de deficiencia de estrógenos y el tamoxifeno no cambia los niveles circulantes de estrógenos, es posible que los estrógenos regulen la secreción de HC a través  de mecanismos paracrinos. Por lo tanto, los estrógenos locales derivados de la aromatización  de andrógenos manejan la secreción  de HC en hombres y mujeres.

   El efecto de los estrógenos sobre la secreción de HC depende de la ruta de administración. La administración de estrógenos por vía oral  estimula la secreción  de HC, mientras la administración por vía transdermal no la estimula. Cuando se administran por vía oral, los estrógenos reducen la producción hepática de IGF-1 dependiente de HC, lo cual no ocurre cuando se administran por vía transdermal. La caída en IGF-1 después del tratamiento oral con estrógenos reduce la retroalimentación negativa sobre la secreción de HC y, de esta manera, los estrógenos estimulan indirectamente la secreción de HC. Más aún, la administración oral de estrógenos incrementa la concentración de IGFBP-1, lo cual disminuye la bioactividad de una concentración ya reducida de IGF-1 provocando la pérdida del efecto anabólico del IGF-1. Entonces, los estrógenos ejercen efectos distintos y sitio-específicos sobre el sistema HC: una acción paracrina en la estimulación central de la secreción  de HC y una acción endocrina a través de la inhibición  de la acción hepática de la HC, lo cual resulta en la estimulación indirecta  de la secreción  de HC.

   La evidencia acumulada indica que los estrógenos inhiben la función  del receptor de HC (HCR). La ruta JAK-STAT es el principal efector  de la señal HCR, necesaria para la regulación transcripcional  del IGF-1. Los estrógenos inhiben la activación de la ruta JAK-STAT por la HC. La inhibición es dosis-dependiente y suprime la fosforilación de la JAK2 inducida por HC y regula hacia abajo la actividad transcripcional. La finalización de la señal HCR es controlada por las proteínas supresoras de la señal citoquina (SOCS) y por proteínas tirosina fosfatasa. Los estrógenos no afectan la actividad fosfatasa pero estimulan la expresión hepática de la SOCS-2, la cual a su vez inhibe la activación de la JAK2. Por lo tanto, los estrógenos suprimen la señal HCR a través de la estimulación  de la expresión de SOCS-2, la cual a su vez inhibe la fosforilación de la JAK2. Los estrógenos afectan la expresión y función del HCR  de manera tejido-específica. Por ejemplo, Los ejes gonadotrópico y somatotrópico  ejercen roles que se entrecruzan  en la regulación  del crecimiento óseo en hembras y varones. En los huesos, a diferencia del efecto hepático, el estradiol estimula la señal HC  reduciendo la expresión de SOCS-2 en osteoblastos. Los estrógenos amplifican la fosforilación  de la STAT-5 inducida por HC en los osteoblastos e incrementa la expresión de sialoproteínas, osteopontina e IGF-2. El co-tratamiento de HC con estrógenos induce la proliferación de osteoblastos. Por lo tanto, los estrógenos potencian  el efecto de la HC sobre la formación de hueso al menos parcialmente a través de la reducción  de SOCS-2, lo cual estimula la expresión de genes que responden a la HC en el hueso.

   Los compuestos terapéuticos que modulan la acción de los estrógenos o su disponibilidad afectan al sistema HC-IGF-1. Estos compuestos son de dos clases terapéuticas: moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) e inhibidores de la aromatasa. Los SERM son compuestos sintéticos  que ejercen acción agonista o antagonista de una manera tejido-específica. Ellos emergieron como agentes terapéuticos  para la infertilidad, la osteoporosis y el cáncer de mama. Ejemplos de SERM son clomifeno, tamoxifeno y raloxifeno. El tamoxifeno ejerce antagonismo sobre receptores de estrógeno (ER)  centrales y efecto agonista periférico sobre el hígado. El tamoxifeno bloquea la acción  central de los estrógenos y por consiguiente reduce la secreción de HC. Actuando como agonista en el hígado, el tamoxifeno reduce la producción hepática de IGF-1. A pesar de la caída en la acción inhibitoria del IGF-1, la secreción de HC no aumenta, por el contrario es reducida por el tamoxifeno, una manifestación de su poderoso efecto antagonista sobre el ER a nivel central. Los SERM, por lo tanto, ejercen un doble efecto negativo sobre el eje HC-IGF-1, centralmente inhiben la secreción de HC y periféricamente en el hígado, inducen un estado  de deficiencia de HC. Los inhibidores de la aromatasa son usados  en el tratamiento del cáncer de mama. Exemestane, anastrozole y letrozole son inhibidores de la aromatasa. La inhibición  de la actividad aromatasa  reduce la secreción de HC. El  efecto central  de los inhibidores de la aromatasa  es similar al del tamoxifeno. Dado que la aromatasa no es expresada en el hígado adulto, los inhibidores de la aromatasa no afectan la acción hepática de la HC. Por lo tanto, su efecto farmacodinámico sobre el sistema HC es exclusivamente central, pero menor que el efecto de los SERM.

   El efecto de los SERM y los inhibidores de la aromatasa sobre el eje HC  es diferente entre hembras y varones. En varones, los SERM estimulan el eje hipófisis-gónada, incrementando la producción de testosterona, lo cual mitiga la supresión del sistema HC. Por otra parte, los estrógenos regulan la secreción de gonadotropinas  a través de un mecanismo paracrino. Sin embargo, a diferencia del sistema HC, los estrógenos locales derivados de la aromatización de andrógenos, inhiben la secreción de gonadotropinas. El bloqueo de la acción central de los estrógenos con los SERM aumenta la secreción de LH y por lo tanto, incrementa los niveles de testosterona. Los altos niveles de testosterona a su vez resultan en la estimulación secundaria  de la secreción de HC. Dado que este efecto no ocurre en las hembras, el efecto inhibitorio de los SERM sobre la secreción  de HC  es mayor  en las mujeres que en los hombres.

   La testosterona ejerce efectos anabólicos en parte a través de la estimulación del sistema HC-IGF-1. En hombres con hipogonadismo, el tratamiento con  testosterona  estimula la secreción de HC que maneja la producción  de IGF-1. Sin embargo, los andrógenos no aromatizables no estimulan la secreción de HC y los inhibidores de aromatasa o el antagonismo central de la acción de los estrógenos atenúan la estimulación de la secreción de HC por la testosterona. Estos hallazgos proporcionan evidencia inequívoca que los estrógenos locales juegan un rol clave en la regulación de la secreción de HC en hombres. Por lo tanto, en hombres, la testosterona requiere su conversión en estradiol para estimular la secreción de HC. Con relación a los mecanismos que median la modulación de la acción de la HC por la testosterona, hay evidencia que la testosterona  modifica HCR en hígado y tejidos extrahepáticos. La testosterona incrementa la expresión de HCR en el hígado y las placas de crecimiento de conejos castrados. Un efecto similar ocurre en las placas de crecimiento de ratas hipofisectomizadas. La testosterona, por tanto, modula la acción periférica de HC sobre el hígado y la placa de crecimiento  a través del incremento de la expresión de HCR.

   Los estudios con humanos demuestran que la testosterona aumenta los efectos biológicos  de la HC. En niños con hipopituitarismo, la estimulación  del crecimiento por HC aumenta con el co-tratamiento con testosterona. En hombres con hipopituitarismo, la testosterona aumenta la estimulación de la oxidación de grasas, la síntesis de proteínas y la expresión del gen IGF-1 en músculo esquelético inducida por la HC. La HC a su vez incrementa la expresión del gen del receptor de andrógeno en músculo esquelético de hombres con hipogonadismo. Estas observaciones proporcionan fuerte evidencia que los andrógenos, a través del aumento de HCR, incrementa la respuesta de los tejidos a la HC. El tratamiento con testosterona induce un efecto anabólico en el metabolismo de proteínas solamente en presencia de HC, ambas hormonas son requeridas para optimizar el anabolismo y la interacción ocurre en el hígado. Este hallazgo indica que el hígado, más que los tejidos periféricos, es el sitio donde la HC y la testosterona interactúan positivamente para aumentar el anabolismo de proteínas. La testosterona también aumenta otros aspectos de la acción de la HC, como la síntesis de colágeno. La HC incrementa la síntesis de colágeno en músculo esquelético y tendón y el efecto estimulador sobre los marcadores circulantes  de síntesis de colágeno es potenciado por la testosterona. Por otra parte, en atletas, el tratamiento combinado de HC y testosterona incrementa el componente funcional de masa muscular. Estos hallazgos indican que la HC y la testosterona interactúan aumentando el anabolismo y la función muscular.

   En conclusión, los esteroides sexuales  regulan la secreción  y acción  de la HC a través de mecanismos endocrinos y paracrinos. En hombres y mujeres, los estrógenos locales derivados de la aromatización de los andrógenos estimulan la secreción de HC por la hipófisis. Estrógenos y andrógenos ejercen efectos distintos y opuestos sobre la producción hepática de IGF-1. Los estrógenos inhiben la acción de la HC sobre el hígado, un efecto que ocurre cuando son administrados por vía oral. En el hueso, los estrógenos potencian el efecto de la HC sobre la formación de hueso. Las drogas que inhiben la producción local de estrógenos o su acción central reducen la secreción de HC, mientras los agonistas del receptor de estrógenos  antagonizan la acción de la HC sobre el hígado. En la periferia, los andrógenos aumentan la acción de la HC. El hígado es un sitio primario donde la testosterona y la HC  interactúan para regular el metabolismo de proteínas. HC y testosterona son requeridas para ejercer efectos anabólicos completos.

Fuente: Birzniece V y Ho KKY (2017). Sex steroids and GH axis: implications for the management of hypopituitarism. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 31: 59-69.