Acciones glucoreguladoras de la leptina

    En humanos y roedores, la leptina es una proteína de 167 aminoácidos secretada principalmente por el tejido adiposo blanco (TAB) en la circulación sanguínea y puede ser transportada a través de la barrera hematoencefálica. La leptina también es expresada, aunque en pequeñas cantidades,  en tejido adiposo marrón (TAM), glándula mamaria, placenta, músculo esquelético, estómago e hipófisis. Los niveles de leptina, en humanos y roedores,  generalmente se correlacionan con la cantidad de grasa del cuerpo, excepto durante el ayuno. Los niveles circulantes de leptina son similares  entre humanos delgados, ratas y ratones y varían entre 0,5 y 15 ng/ml. En ratones, el gen del receptor de leptina por “splicing” alternativo produce seis isoformas, LepRa-LepRf. Todas las isoformas, excepto LepRe tienen dominios extracelular y transmembrana idénticos pero difieren en la longitud de la región intracelular. La forma larga del receptor de leptina (LepRb) es la única isoforma capaz de activar la ruta de señalización janus quinasa (JAK)-transducción de señal y activadores de transcripción (STAT) y es el principal mediador de los efectos metabólicos de la leptina. La activación de la JAK resulta en la autofosforilación de  múltiples residuos tirosina cuya activación crea el sitio de unión para moléculas STAT. La fosforilación de la STAT3  resulta en su dimerización  y translocación nuclear para  actuar como un factor de transcripción que afecta varios genes, incluyendo al supresor de señal citoquina 3, el cual actúa en un asa de retroalimentación negativa para afectar la señal de leptina después de estimulación prolongada. La isoforma LepRb está distribuida en el sistema nervioso central (SNC) y la periferia. En humanos, la carencia de leptina o su receptor debido a mutaciones, causa obesidad  y afecta la tolerancia  a la glucosa.

   En roedores, la mejoría de la hiperglucemia con el tratamiento con leptina inicialmente fue atribuida a los efectos secundarios  de la reducción de peso corporal. Sin embargo, numerosas observaciones sugieren que la leptina puede tener efectos metabólicos independientemente de la reducción de peso corporal. (1) En ratones ob/ob y db/db, la hiperinsulinemia precede a la obesidad, lo cual sugiere que la mejoría de la regulación de la glucosa  ocurre de una manera distinta a la ganancia de peso. (2) Los ratones ob/ob que consumen la misma cantidad de alimentos que los ratones ob/ob tratados con leptina no mejoran la los niveles de glucosa sanguínea o insulina plasmática en la misma extensión  que los animales tratados con leptina. (3) Una dosis baja de leptina (1mg/kg/día) es incapaz de disminuir el peso corporal, pero es capaz de normalizar los niveles  de glucosa e insulina  en ratones ob/ob. (4) La disrupción aguda de la señal leptina con un antagonista de leptina eleva los niveles de glucosa e insulina antes de alterar el peso corporal. (5) Roedores y humanos con lipodistrofia acompañada por pérdida  de tejido graso y niveles de leptina extremadamente bajos también exhiben hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina que son corregidas con el tratamiento con leptina. (6) Roedores con deficiencia de leptina a los cuales les han eliminado los depósitos de tejido adiposo blanco, exhiben hiperglucemia, resistencia a la insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa, las cuales se normalizan con el tratamiento con leptina. En conjunto, estos hallazgos demuestran que la señal leptina puede influir en la regulación de la glucosa  independientemente de sus efectos sobre el peso corporal.

   Los estudios para conocer las regiones del SNC involucradas en la regulación de la glucosa mediada por leptina involucran la inyección de leptina en regiones específicas del cerebro, la alteración genética o la restauración  del LepR en poblaciones neuronales específicas. Los LepR son expresados primariamente en neuronas GABAergicas y, en menor extensión, neuronas glutamatérgicas de varias regiones del hipotálamo incluyendo núcleo ventromedial (NVM), núcleo arqueado o infundibular (ARC), área hipotalámica lateral (AHL) y núcleo dorsomedial (NDM), así como también regiones extra-hipotalámicas. Las neuronas que responden a la leptina en estas regiones constituyen poblaciones heterogéneas que no han sido completamente caracterizadas. Sin embargo, las principales poblaciones neuronales implicadas en los efectos sobre la homeostasis de la glucosa mediados por leptina se encuentran en NVM y ARC. La inyección de leptina en el NVM de ratas delgadas no afecta los niveles de glucosa sanguínea o insulina plasmática pero estimula la captación de glucosa en TAM, músculo esquelético y corazón. Sin embargo, en ratas diabéticas con estreptozotocina (STZ), la inyección de leptina en el NVM normaliza completamente los niveles de glucosa sanguínea y la producción hepática de glucosa pero no afecta la captación de glucosa en TAM o músculo esquelético. En el NVM, las neuronas glutamatérgicas que expresan factor esteroidogénico-1 (SF1) han sido implicadas en la regulación de la glucosa y el peso corporal. En animales delgados, la acción de la leptina sobre las neuronas SF1 puede contribuir a la homeostasis de la glucosa, pero en un estado hiperglucémico, otras células en el NVM pueden estar involucradas en la reducción de la glucosa sanguínea mediada por la leptina.

   El ARC contiene neuronas que producen pro-opiomelanocortina (POMC) y neuropéptido Y/proteína relacionada con el agouti (AgRP) y expresan LepR, y son estimuladas e inhibidas por la leptina, respectivamente. Las proyecciones de las neuronas POMC y NPY/AgRP al núcleo periventricular (NPV) del hipotálamo median  efectos opuestos de la leptina sobre la ingesta de alimentos y el gasto de energía a través del balance entre α-MSH (secretada por neuronas POMC) y NPY/AgRP sobre receptores melanocortina 4 (MC4R). Estos circuitos han sido manipulados para investigar el rol de estas poblaciones neuronales en la reducción de la glucosa sanguínea mediada por leptina. La inyección de leptina en el ARC incrementa la captación de glucosa en el TAM de ratas delgadas. Sin embargo, la pérdida de LepR en las neuronas POMC de ratones ob/ob no bloquea la acción de la leptina sobre la reducción de glucosa y en ratones inyectados con STZ solo previene parcialmente  la reversión de la hiperglucemia  mediada por leptina. Por lo tanto, la acción de la leptina exclusivamente sobre neuronas POMC es suficiente -pero no requerida únicamente- para disminuir la glucosa sanguínea en ratones.

   Las neuronas NPY/AgRP son GABAergicas y la restauración de la expresión de LepR en estas neuronas de ratones ob/ob normaliza completamente los niveles de glucosa sanguínea mientras la perdida de LepR en las mismas  neuronas bloquea la acción de la leptina sobre los niveles de glucosa sanguínea. Por otra parte, en ratones inyectados con STZ, la falta de GABA en las neuronas que expresan LepR no previene las acciones de la leptina sobre la disminución de glucosa, lo cual sugiere que el GABA no media el efecto de la leptina sobre la reducción de glucosa. La lesión del LepR de neuronas glutamatérgicas resulta en un incremento en el peso corporal y ningún cambio en los niveles de glucosa. Las neuronas glutamatérgicas que responden a la leptina incluyen poblaciones neuronales en NVM, NDM, AHL y un pequeño subgrupo de neuronas POMC, pero no son necesarias para los efectos reductores de glucosa de la leptina. En conjunto,  estos hallazgos sugieren que las neuronas GABAergicas, en particular las neuronas NPY/AgRP, juegan un rol en los efectos de la leptina sobre la reducción de glucosa, pero el GABA en sí no es requerido.

   El SNC actúa a través de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático para modular tejidos periféricos. En roedores delgados, la inyección intravenosa o ICV de leptina incrementa  actividad simpática en TAM, músculo esquelético, hígado, riñón y glándulas adrenales y la actividad parasimpática en el hígado. Más aún, la microinyección de leptina en el NVM de ratas delgadas incrementa la captación de glucosa en el TAM, la cual es bloqueada con la desnervación simpática quirúrgica. Sin embargo, en ratones inyectados con STZ, ni la simpatectomía química parcial, la vagotomía subdiafragmática, el antagonismo de receptores β-adrenérgicos o la lesión de estos receptores, bloquean la acción reductora de glucosa de la leptina. Por el contrario, la vagotomía hepática en ratones delgados con diabetes mellitus tipo 2 inhibe modestamente la acción de la leptina para mejorar la tolerancia a la glucosa. Colectivamente, estos estudios proporcionan evidencia que la leptina estimula los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

   La insulina y el glucagón, sintetizados por células β y α de los islotes pancreáticos, respectivamente, son reguladores claves  de la homeostasis de la glucosa. El tratamiento con leptina, además de disminuir los niveles sanguíneos de glucosa, reduce la insulina circulante en ratones ob/ob. Más aún, la secreción de insulina disminuye minutos después de la administración de leptina en islotes pancreáticos de ratones, ratas y humanos y los niveles de mARN de proinsulina disminuyen 24 horas después de la inyección  de leptina en ratones ob/ob. Estos datos indican que la leptina puede suprimir la producción y secreción de insulina por las células β. La disminución de insulina mediada por leptina no es secundaria a la disminución de glucosa pues también se observa con el tratamiento con leptina en ratones delgados euglucémicos. La insulina puede actuar sobre el tejido adiposo para estimular la producción y secreción de insulina. Esta interacción ha sido llamada eje adipoinsular, un asa de asa de retroalimentación hormonal dual que involucra a la insulina de las células β y la leptina del tejido adiposo, y puede funcionar para mantener el balance de nutrientes. Aunque los efectos directos de la leptina sobre las células β son controversiales, los efectos indirectos sobre la supresión de la producción y secreción de insulina no son ambiguos. En este contexto, la administración ICV o sistémica de leptina reduce los niveles de insulina en roedores y la lesión de los LepR en cerebro de ratón resulta en hiperinsulinemia, lo cual sugiere que la regulación de insulina por leptina puede ser mediada a través del SNC. Por lo tanto, la leptina puede reducir la hiperinsulinemia a través del SNC, pero no está claro si los LepR en las células β afectan directamente los niveles de insulina.

   La hiperglucagonemia está presente en roedores deficientes en leptina o diabéticos-STZ, y el tratamiento con leptina reduce los niveles circulantes de glucagón en ambos modelos. Algunos estudios in vitro apoyan un rol directo  de la leptina sobre las células α. Por ejemplo, la incubación de islotes de ratón y humano con leptina disminuye las oscilaciones de calcio, el mARN de preproglucagón, el contenido intracelular de glucagón y la secreción de glucagón.  Sin embargo, in vivo  la lesión de LepR en células α no resulta en alteraciones de la homeostasis de glucosa. Este hallazgo sugiere que el LepR en células α (u otras células que expresan proglucagón) no juega un rol critico en la homeostasis de glucosa. Aunque no está claro si la leptina actúa directamente sobre las células α para disminuir la producción de glucagón, la administración sistémica o ICV de leptina en ratones diabético no obesos o diabéticos-STZ reduce los niveles plasmáticos de glucagón. La leptina administrada ICV  puede disminuir el contenido de glucagón en el páncreas, lo cual sugiere que la leptina puede actuar a través del cerebro para suprimir la producción  de glucagón en las células α. Dado que el glucagón contribuye a la hiperglucemia a través de la promoción de la producción hepática de glucosa, se ha postulado que el  efecto reductor de glucagón puede contribuir al efecto glucorregulador de la leptina. Sin embargo, la disminución de glucagón  puede no ser crítica para las acciones metabólicas  de la leptina. Por ejemplo, la administración de una dosis baja de leptina a ratones diabéticos-STZ induce solo una ligera reducción en la glucosa sanguínea a pesar de la normalización de los niveles plasmáticos de glucagón. Por lo tanto, aunque la disminución de glucagón puede ser beneficiosa para la diabetes, no parece contribuir a la acción reductora de glucosa de la leptina.

   La expresión de LepR ha sido detectada en el eje HHA (hipotálamo, hipófisis anterior  y corteza adrenal) de roedores y humanos. En ratones ob/ob y ratones con deficiencia de insulina, los niveles de ACTH y corticosterona son elevados y la administración de leptina puede reducir los niveles de estas hormonas. La leptina suprime la liberación de glucocorticoides  estimulada por ACTH  en cultivos de células adrenocorticales de ratas y humano, lo cual sugiere que la leptina puede tener un efecto directo sobre esas células en el eje HHA. Adicionalmente, la leptina ICV normaliza los niveles de corticosterona  en ratones diabéticos-STZ, por lo que la supresión del eje HHA también podría ser mediada  a través del SNC. Algunos estudios sugieren que la leptina normaliza la glucosa sanguínea  disminuyendo los niveles circulantes de glucocorticoides.

   La expresión de LepRb  ha sido reportada en músculo esquelético. Sin embargo, hay evidencia conflictiva sobre el efecto directo de la leptina sobre el músculo esquelético. Algunos estudios reportan que no observaron ningún efecto del tratamiento con leptina sobre la captación de glucosa, mientras otros estudios demuestran un efecto de la  leptina sobre el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno a través de la actividad de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y la fosforilación de la proteína sustrato de insulina (IRS)-2. Adicionalmente, el tratamiento de músculo soleo aislado de roedores con leptina sola o en combinación con insulina  incrementa  la captación de glucosa,  la oxidación de la glucosa y la síntesis de glucógeno. Por lo tanto, la leptina puede tener un rol directo sobre la sensibilidad a la insulina, la captación y utilización de glucosa  y la síntesis de glucógeno en el músculo esquelético. Por otra parte, in vivo, la leptina ICV promueve la captación de glucosa  y aumenta la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético, lo que sugiere un rol del SNC en la regulación de la captación de glucosa  en músculo esquelético. La inyección de leptina en el hipotálamo incrementa la actividad de la proteína quinasa activada por 5´adenosina monofosfato (AMPK) en los músculos soleo y gastronemio de ratón. El incremento en la actividad de la AMPK estimula la oxidación de ácidos grasos  y mejora la sensibilidad a la insulina. Estos estudios sugieren que la leptina puede promover la captación de glucosa en el músculo esquelético  y este efecto es mediado a través de la señal leptina en el SNC.

   En años recientes, el TAM ha generado mucho interés debido  a su capacidad para captar glucosa y disipar energía como calor. La leptina puede tener efectos directos sobre el TAM pues el LepR es expresado en TAM de ratón. Adicionalmente, la fosforilación y translocación  de STAT-1 y STAT-3 ha sido detectada en adicpocitos marrones tratados con leptina. En cultivos de adipocitos marrones, la leptina inhibe la captación de glucosa estimulada por insulina y reduce la actividad de la proteína IRS-1, lo que sugiere una interacción negativa entre leptina e insulina  en el TAM. In vivo, la administración ICV de leptina en ratones delgados, ratones ob/ob y ratones diabéticos-STZ estimula la captación de glucosa, la expresión de transportador de glucosa GLUT4 y la expresión de las proteínas desacopladoras (UCP) 1 y 3 en el TAM. Dado que la UCP1 puede mediar la termogénesis y la disipación de energía como calor, se ha propuesto la hipótesis que la UCP1 puede ser requerida para el efecto antidiabético de la leptina. Sin embargo, a pesar del efecto inhibidor  de la señal leptina sobre la captación de glucosa en el TAM, parece ser que in vivo la acción de la leptina a través del SNC es suficiente para incrementar la captación de glucosa  de una manera independiente de UCP1 en el TAM. El LepRb es expresado en TAB de ratón. En contraste con el efecto de la leptina sobre el TAM in vivo, la administración sistémica o IVC de leptina no promueve y tampoco suprime la captación de glucosa o la expresión de GLUT4 en  TAB de ratones delgados y ratones ob/ob. A pesar de estos efectos opuestos sobre la captación de glucosa mediada por el SNC, el efecto directo de la leptina sobre el TAB es similar al que se observa en el TAM que consiste en la inhibición de la acción de la insulina. En adipocitos blancos aislados, la incubación con leptina altera la captación de glucosa estimulada por insulina, la síntesis de glucógeno, la fosforilación del receptor de insulina y la unión de insulina a su receptor. En conjunto, estos datos sugieren que la leptina directamente o indirectamente inhibe la captación de glucosa en el TAB.

   La evidencia reciente sugiere que los ácidos grasos y el glicerol resultantes de la lipólisis pueden influir en la producción hepática de glucosa y jugar un rol en el efecto reductor de glucosa de la leptina. Sin embargo, el efecto de la leptina sobre la lipólisis difiere sustancialmente entre ratones delgados y ratones ob/ob en comparación con ratones diabéticos deficientes de insulina. En roedores deficientes de leptina y delgados, el tratamiento con leptina causa pérdida de masa de TAB. Los adipocitos de ratones delgados y ratones ob/ob incubados con leptina incrementan la liberación de glicerol, indicando un aumento de la lipólisis. Más aún, in vivo, una simple inyección de leptina en roedores delgados o ratones ob/ob incrementa los niveles plasmáticos de glicerol y ácidos grasos, mientras en ratones con diabetes no controlada, el tratamiento con leptina disminuye los niveles plasmáticos de glicerol y ácidos grasos.  Por otra parte, en ratas diabéticas, la administración de un inhibidor de la lipasa de triglicéridos en el TAB previene el efecto lipolítico de la corticosterona, lo que sugiere que la leptina suprime la lipólisis a través de la reducción de los niveles de corticosterona. Entonces, en presencia de insulina, la leptina incrementa la lipólisis, pero cuando los niveles de insulina son bajos, la leptina inhibe la lipólisis. Esta reducción de la lipólisis disminuye la liberación  de glicerol y ácidos grasos  contribuyendo a la disminución de la gluconeogénesis.

   En el hígado existe un cruce entre las rutas de señalización de leptina e insulina. Si la ruta de señalización de insulina  es estimulada o suprimida por la leptina puede depender de varios factores incluyendo el estatus nutricional. Un estudio reporta que la ausencia de LepR en hepatocitos no causa alteraciones en el peso corporal o la homeostasis de la glucosa. En otro estudio, ratones “knockout” de la forma larga del LepR en hepatocitos tienen metabolismo de glucosa normal.  Adicionalmente, los datos in vivo sugieren que en condiciones hiperinsulinémicas, la acción directa de la leptina sobre los hepatocitos antagoniza la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, el tratamiento con leptina en ratones diabéticos-STZ suprime la gluconeogénesis e incrementa la síntesis de glucógeno, lo cual resulta en una disminución de la producción hepática de glucosa. Entonces, el efecto neto del tratamiento con leptina  resulta en una disminución de la producción hepática de glucosa.

   En conclusión, la hormona leptina disminuye los niveles sanguíneos de glucosa, particularmente en modelos hiperglucémicos o con deficiencia de insulina. La leptina ejerce una plétora de efectos metabólicos en diversos tejidos, incluyendo supresión de la producción de glucagón y glucocorticoides, incremento de la captación de glucosa e inhibición de la producción hepática de glucosa. La leptina puede reducir los niveles circulantes de insulina en roedores delgados y ob/ob y también puede actuar independientemente de la insulina para reducir los niveles sanguíneos de glucosa. A pesar de la relevancia en la diabetes, los mecanismos por los cuales la leptina actúa para regular los niveles sanguíneos de glucosa no son entendidos completamente.

Fuente: D´Souza AM et al (2017). The glucoregulatory actions of leptin. Molecular Metabolism 6: 1052-1066.