Nicotina e ingesta de alimentos

   La ingesta de alimentos es un proceso fisiológico complejo necesario para la supervivencia  y es afectado por mecanismos homeostáticos y la palatabilidad de alimentos. Los mecanismos homeostáticos  involucrados en la regulación  de la ingesta de alimentos y el gasto de energía incluyen factores endocrinos como las hormonas liberadas por el páncreas, las células neuroendocrinas  gastrointestinales  y el tejido adiposo, así como reflejos intestino /cerebro activados a través del sistema nervioso autónomo por señales periféricas de más de veinte hormonas reguladoras. Las aferentes neurales y las señales hormonales de la periferia son integradas con circuitos neuronales  localizados en el sistema nervioso central (SNC) implicados la regulación del apetito y el control del balance energético. El hipotálamo y el núcleo del tracto solitario en el tallo cerebral son las principales regiones del cerebro responsables del control de la homeostasis energética, mientras las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y otras áreas cerebrales, involucradas en la motivación y la emoción, están a cargo de los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos. Las neuronas hipotalámicas se proyectan  a regiones extra-hipotalámicas como la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), estableciendo conexiones entre el metabolismo y la conducta alimenticia.

   Hay dos áreas neuronales en el hipotálamo identificadas como reguladoras de la ingesta de alimentos: el hipotálamo ventromedial (HVM), reconocido como centro supresor del apetito, y el hipotálamo lateral (HL), involucrado en la estimulación del apetito. El núcleo arqueado (ARC) o infundibular, es otra región hipotalámica con funciones relevantes en el control de la ingesta de alimentos. El ARC está localizado  en el HVM y se caracteriza por la presencia de dos distintas, pero intermezcladas, poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la conducta alimenticia: las neuronas proopiomelanocotina (POMC) que contienen POMC y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), anorexígenas, y las neuronas neuropeptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP), orexígenas. La localización de estas neuronas y la rica inervación  de esta área permiten un fácil acceso  de señales de órganos periféricos y de múltiples partes del SNC que hacen que las neuronas POMC y NPY/AgRP integren señales periféricas y centrales  para modular la conducta alimenticia. La activación directa de las neuronas que POMC suprime el apetito a través de la liberación  de hormona estimulante de melanocitos –α (α-MSH), un producto de la POMC; mientras, las neuronas AgRP inhiben las neuronas POMC posiblemente a través del bloqueo directo  de los receptores melanocortina (MCR).

   Los sujetos fumadores de tabaco pierden peso en comparación con individuos no fumadores  del mismo sexo y edad. Por el contrario, el cese del fumado está asociado con incremento en la ingesta de alimentos, disminución en la tasa metabólica y concomitantemente ganancia de peso. Adicionalmente, en el primer año después del cese del fumado de cigarrillo, los individuos ganan en promedio 10 libras. Esta ganancia de peso durante  la abstinencia representa un obstáculo en el cese del fumado  porque sirve como factor de motivación para volver al uso del tabaco.

   La regulación de la alimentación y el metabolismo energético involucra dos circuitos cerebrales interactuantes: un sistema centrado en el hipotálamo y un sistema hedónico compuestos por circuitos cortico-límbico-estriado. Varios estudios han demostrado que la nicotina reduce el peso corporal incrementando el gasto energético e inhibiendo el consumo de alimentos y que estos efectos son resultado del rol modulador de la nicotina en los procesos metabólicos y los circuitos recompensa. Los estudios en roedores demuestran que la nicotina ejerce efectos placenteros similares, aunque más débiles, que la cocaína y otras drogas adictivas. Más aún, la administración subcutánea continua de nicotina en ratas obesas por dieta rica en grasas reduce la ingesta de alimentos  y suprime la ganancia de peso, lo que indica que los efectos de la nicotina  son el resultado  de su rol modulador  sobre los procesos metabólicos y los circuitos recompensa. La nicotina ejerce sus efectos sobre la homeostasis energética  a través de receptores colinérgicos nicotínicos (nACHR). Los nACHR son expresados ampliamente  en los sistemas nerviosos central y periférico, particularmente en el hipotálamo, y su activación  altera la expresión, secreción o función  de neuropéptidos que regulan el apetito  y la ingesta de alimentos, y por lo tanto, modulan la homeostasis energética  y la conducta alimenticia. Los nACHR también se encuentran en áreas cerebrales involucradas en la motivación  y la recompensa y por lo tanto podrían estar involucrados  en las acciones de la nicotina  sobre aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos. Los nACHR son canales iónicos  activados por ligando que comprenden cinco subunidades transmembrana, las cuales pueden estar arregladas  en combinaciones  αβ (α2-α7 y β2-β4; por ejemplo α3β4). Un estudio de hibridización in situ reporta que hay moderados a altos niveles de expresión  de α4, α7 y β2 en el hipotálamo, lo cual sugiere que estas subunidades de nACHR pueden estar involucradas en la regulación  del control del apetito por la nicotina. La nicotina también cambia los niveles de ciertos péptidos en la periferia, a través de la activación de nACHR  localizados en rutas aferentes vagales gustativas, viscerales y nociceptivas, las cuales también juegan un rol funcional  en la capacidad de la nicotina para alterar la ingesta de alimentos.

   La homeostasis en los mamíferos es un intrincado proceso dirigido a mantener un delicado balance entre ingesta de alimentos, gasto de energía y actividad termogénica. La mayoría de reacciones químicas en la célula procuran hacer disponible la energía de los alimentos para los diversos sistemas fisiológicos. Toda la energía de los alimentos como carbohidratos, grasas y proteínas puede ser oxidada en las células, y durante este proceso son liberadas grandes cantidades de energía con el objetivo de producir adenosina trifosfato (ATP). El ATP es un compuesto lábil con una  estructura caracterizada por la presencia de dos radicales fosfato con enlaces de alta energía, aproximadamente 12000 calorías en las condiciones fisiológicas usuales en el cuerpo humano. Por lo tanto, la remoción de cada radical en el cuerpo libera aproximadamente 12000 calorías de energía. Si se pierde solo uno de esos enlaces, el ATP se convierte  en adenosina difosfato (ADP). Cuando el segundo fosfato  es liberado, el ATP se convierte en adenosina monofosfato (AMP). La energía proporcionada por el ATP no es calor, sino energía para la conducción de impulsos nerviosos, para el transporte activo de moléculas, para causar movimientos mecánicos  en el caso del músculo esquelético o para concentrar solutos en el caso  de la secreción glandular.

   La homeostasis energética también depende  de la actividad termogénica. El tejido adiposo marrón (TAM) es crítico para la producción de calor por termogénesis adaptativa (o termogénesis sin escalofríos) a través del desacoplamiento mitocondrial. El tejido adiposo marrón y el tejido adiposo beige son órganos cruciales  en la termogénesis facultativa (respuesta aguda)  y tienen una gran plasticidad para responder  a cambios de larga duración (Ej: adaptación al frío). Las mitocondrias del TAM se diferencian de su contraparte  en otros tejidos en que la producción de ATP no es su rol fisiológico primario. La membrana interna de las mitocondrias  del TAM  está cargada con la proteína desacopladora-1 (UCP1). Cuando es activada, la UCP1 permite que los protones en el espacio intermembrana  re-entren a la matriz mitocondrial  sin generar ATP. Como consecuencia, el calor es generado  a partir de la combustión  de sustratos disponibles y es distribuida al resto del cuerpo a través de la circulación.

   La termogénesis por UCP1 en el TAM es disparada por la liberación de noradrenalina en los terminales nerviosos simpáticos regulados por el hipotálamo. Por otra parte, la exposición aguda  o crónica a la nicotina regula hacia arriba la termogénesis en el TAM. La nicotina incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, mejora el perfil lipídico en ratas a través de la disminución de colesterol  y lipoproteínas de baja densidad e inhibe la sintetasa de ácidos grasos  en cultivos de adipocitos. Más aún, la microinyección de nicotina (0,5 mg/kg) en el área preóptica (APO) o el hipotálamo dorsomedial (DMH), pero no en el núcleo paraventricular (NPV) de ratas, incrementa la actividad simpática y la temperatura en el TAM a través de la activación  de receptores de hormona liberadora de corticotropina  tipo 1 (CRHR1), lo cual sugiere que uno de los mecanismos por los que la nicotina afecta  la homeostasis energética  es provocar la termogénesis del TAM en el hipotálamo. En este contexto, es necesario destacar  que la nicotina  lleva a cabo algunas acciones  a través del opioide endógeno encefalina, la cual ha sido implicada en el proceso de “marronización”, donde la grasa blanca se convierte en grasa marrón. Considerando que la grasa marrón es  metabólicamente activa y provoca mayor utilización de energía  y por consiguiente pérdida de peso corporal, es posible que la nicotina cause un incremento en la expresión de encefalinas en las células grasas, induciendo mayor proporción de conversión de grasa blanca en grasa marrón. La nicotina, además de incrementar la termogénesis en el TAM, también incrementa su masa a través del sistema nervioso adrenérgico.

   El tejido adiposo blanco (TAB) juega un rol crítico en el mantenimiento  de la homeostasis energética a través de la secreción de adipoquinas, las cuales interactúan con órganos centrales y periféricos como cerebro, hígado, páncreas y músculo esquelético para controlar el metabolismo de carbohidratos y lípidos, el gasto de energía y la conducta alimenticia. La adiponectina es una adipoquina secretada por el TAB, presente en altas concentraciones en la circulación, que se correlaciona negativamente con el peso corporal, la masa grasa del cuerpo, el grado de resistencia a la insulina y la reducción de peso  en individuos obesos. En roedores, la administración central de adiponectina provoca una significativa pérdida de peso y de masa grasa  como consecuencia  del incremento en el gasto de energía (estimulación de la oxidación de lípidos por acción periférica sobre músculo esquelético e hígado) independiente de ingesta de alimentos y consistente  con sus efectos mediados centralmente.  Por otra parte, los estudios que han evaluado el efecto de la nicotina sobre la función de los adipocitos, revelan la presencia de nACHR en el tejido adiposo y que la exposición a corto o largo plazo a la nicotina  estimula la secreción  de adiponectina en el medio de cultivo, lo cual sugiere que la nicotina modula la ingesta de alimentos  y el peso corporal, al menos en parte, incrementando  la secreción de adiponectina a través de la activación de nACHR. Los estudios clínicos demuestran que los niveles plasmáticos promedio de adiponectina aumentan significativamente después de cuatro meses de abstinencia de nicotina. Más aún, los niveles plasmáticos de adiponectina  se relacionan directamente  con la ganancia de peso  después del cese del fumado, lo cual sugiere que la nicotina regula el peso corporal controlando la homeostasis del tejido adiposo.

   La nicotina regula muchos procesos  del balance energético a través de la modulación  de las acciones  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La AMPK integra señales hormonales y nutritivas  en hipotálamo y órganos periféricos.  Activada en un estado de bajo balance energético, la AMPK estimula la conducta alimenticia modulando la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias en el hipotálamo y su actividad es regulada por cambios en  la expresión  de neuropéptidos en el ARC. Por ejemplo, el AgRP incrementa la actividad de la AMPK en el hipotálamo, mientras es inhibida por la leptina  en ARC y NPV, y por la insulina en múltiples áreas del hipotálamo. La nicotina regula hacia abajo la actividad AMPK en el hipotálamo y este efecto media una disminución en la ingesta de alimentos y la activación del TAB, así como un incremento en la oxidación de lípidos. En conjunto, estos datos sugieren que la nicotina, actuando a nivel central y periférico, modula la ingesta de alimentos y la homeostasis energética y controla la expresión de varios neuropéptidos en hipotálamo y adipocitos para ejercer su acción reguladora sobre la ingesta de alimentos y el gasto de energía.

   La ingesta de alimentos es un proceso controlado por el SNC con el hipotálamo como la principal región cerebral responsable del control  de la ingesta de alimentos a través  de las acciones de neuropéptidos  secretados por dos grupos de neuronas en el ARC. La activación de las neuronas NPY/AgRP incrementa la ingesta de alimentos mientras la estimulación  de las neuronas que contienen POMC/CART disminuye la ingesta de alimentos. AgRP y α-MSH actúan sobre MC3R y MC4R para regular la conducta alimenticia. El AgRP es un agonista inverso, mientras la α-MSH actúa como un agonista  de MCR. Estas neuronas hipotalámicas se proyectan predominantemente  a otras neuronas localizadas en NPV, área hipotalámica lateral (AHL), área perifornical (APF), núcleo ventromedial(NVM) y núcleo dorsomedial (NDM), estableciendo una conexión anatómica y funcional entre estos núcleos  donde los neuropéptidos  expresados por ellos  pueden modular la conducta alimenticia. Los individuos fumadores tienen niveles reducidos  de NPY, mientras el cese del fumado  está relacionado con un incremento en los niveles  de NPY. En estudios con animales, los ratones expuestos crónicamente  a dosis bajas  de nicotina muestran disminución  de los niveles de NPY en NPV y ARC.

   Otros neuropéptidos involucrados en la regulación  de la conducta alimenticia son la hormona concentradora de melanina (MCH) y las hipocretinas (también conocida como orexinas), las cuales son producidas en el hipotálamo lateral. El incremento de MCH o hipocretinas estimula la ingesta de alimentos. La administración de nicotina en ratas está asociada con un incremento en la expresión de receptores de hipocretina en el ARC. La modulación  que la nicotina ejerce sobre la expresión  de péptidos en el ARC es muy significativa  considerando que este núcleo también integra las señales procedentes de órganos periféricos y el resto del SNC para ejecutar el comando de la conducta alimenticia. Por ejemplo, cuando el nivel de azúcar aumenta en la circulación sanguínea, el páncreas  libera insulina, la cual no solo incrementa la captación de azúcar por el músculo esquelético y el hígado, sino que también  inhibe las neuronas las neuronas NPY/AgRP al tiempo que estimula las neuronas que contienen POMC/CART en el ARC, provocando saciedad. Un efecto similar  es inducido por la leptina liberada por las células del tejido adiposo. Entonces, la nicotina regula la homeostasis energética influyendo en la secreción de insulina y leptina para regular la expresión de neuropéptidos en núcleos hipotalámicos específicos.

   Las neuronas hipotalámicas también producen endocanabinoides, los cuales juegan un rol crítico en el mantenimiento de un equilibrio preciso entre la ingesta calórica y el gasto, el almacenamiento y el transporte de energía. El sistema endocanabinoide está compuesto por los receptores canabinoides (CB1 y CB2), sus ligandos endógenos, N-araquidonoiletanolamina (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), las enzimas que producen e inactivan endocanabinoides y los transportadores de endocanabinoides. Los endocanabinoides estimulan el apetito a través de diferentes regiones cerebrales, como el sistema límbico (responsable  de la evaluación hedónica de los alimentos), el hipotálamo y el cerebro anterior, pero también periféricamente, a nivel de tejido adiposo e intestino. Los receptores CB1 están presentes  en regiones cerebrales que juegan roles importantes  en los procesos de reforzamiento/recompensa como el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (NAc)  y en varias áreas que se proyectan a estas dos estructuras, incluyendo la corteza prefrontal, la amígdala central y el hipocampo. Estudios recientes implican a los endocanabinoides en los efectos farmacológicos y conductuales de la nicotina. Por ejemplo, la inyección crónica de nicotina  aumenta los niveles de endocanabinoides  en cerebro anterior límbico y  tallo cerebral, pero los disminuye en hipocampo, estriado y corteza cerebral, las mismas áreas involucradas en los efectos reforzamiento/recompensa de drogas adictivas. El bloqueo de receptores CB1  en ratones reduce el apetito y la lipogénesis  en el TAB. La administración crónica de nicotina  reduce el peso corporal  en ratones silvestres pero no en los animales CB1^-/-, lo cual sugiere que la pérdida de peso mediada por nicotina puede ser por el sistema endocanabinoide. Más aún, la disminución del nivel de endocanabinoides en la corteza cerebral  que se produce con la administración crónica de nicotina puede representar uno de los mecanismos  de pérdida de peso inducida por nicotina.

   La relación entre el efecto recompensa  de los alimentos y la nicotina también se ha encontrado  en estudios con humanos donde los circuitos neuronales activados por alimentos ricos  en azúcar y grasa  se sobreponen  con los activados por la nicotina. Más aún, la ausencia de fumado incrementa  el umbral recompensa para alimentos, lo cual significa que se necesita una  mayor cantidad de alimentos altamente recompensantes para satisfacer el efecto recompensa previamente activado con nicotina.  En este contexto, se ha propuesto que la nicotina puede secuestrar  el circuito recompensa y devaluar el poder motivacional de los alimentos, provocando la disminución en la ingesta de alimentos. Adicionalmente, la nicotina activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Este proceso involucra la liberación de CRH, la cual es una hormona conocida por ejercer un efecto anorexígeno. Entonces, es posible que la nicotina, activando el eje HHA y causando la liberación de CRH ejerza su efecto inhibitorio  sobre la ingesta de alimentos.

   El estatus metabólico del cuerpo también depende de señales endocrinas producidas por el sistema gastrointestinal. Las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal producen y liberan hormonas que promueven el apetito  como la grelina, o la saciedad como la colecistoquinina (CCK), el péptido glucagonoide-1 (GLP-1), el péptido tirosina-tirosina (PYY) y la serotonina. La administración  de serotonina en NPV, HVM y NDM de ratas resulta en inhibición de la ingesta de alimentos. La grelina es una hormona producida por células enteroendocrinas  del fundus del estómago y es liberada antes de la comida y su cantidad se reduce después de la comida. La grelina regula el apetito estimulando las neuronas que contienen AgRP y NPY en el ARC, lo cual a su vez incrementa la ingesta de alimentos. La nicotina altera la expresión y los niveles plasmáticos  de varias hormonas gastrointestinales. Por ejemplo, la elevación sistémica de los niveles plasmáticos de grelina ocurre en fumadores agudos pero no en fumadores crónicos. Por otra parte, estudios clínicos demuestran que el incremento de leptina que se observa después de la administración crónica de nicotina, puede ser el resultado del incremento de la concentración plasmática de insulina como  consecuencia  de la resistencia a la insulina  inducida por el fumado  de tabaco de larga duración.

   La nicotina reduce la ingesta de alimentos y la ganancia de peso estimulando la función  del sistema melanocortina primariamente a través de nACHR  que contienen la subunidad α3β4. En particular, la nicotina activa α3β4nACHR expresados en las neuronas POMC del ARC del hipotálamo que se proyectan al NPV. La unión de la nicotina a estos receptores provoca la despolarización  de las neuronas que contienen POMC, lo cual a su vez resulta  en la liberación de α-MSH y la activación de MCR localizados en el NPV, causando por lo tanto la  reducción de la ingesta de alimentos. Un estudio reciente indica que la activación de nACHR que contienen β2 también regula la función del sistema melanocortina para reducir la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal en ratones. Por otra parte, nACHR que contienen subunidades α4β2 han sido identificados en AHL, ARC y NPV. Estos receptores se encuentran en axones y cuerpos celulares  de neuronas dopaminérgicas, donde están involucrados en la liberación de dopamina y la recompensa inducida por nicotina. La activación de estos receptores en el AHL reduce la ingesta de alimentos. Sin embargo, a pesar de la relevancia  de la mayoría  de receptores nicotínicos  involucrados en el control de la conducta alimenticia, se considera que la acción más prominente  de la nicotina en el control  de la ingesta de alimentos es a través  de la activación de nACHR que contienen la subunidad α7. Las neuronas que expresan α7nACHR se encuentran en ARC, HVM y NDM.  Los receptores α7nACHR son expresados en neuronas POMC y NPY/AgRP del ARC y la nicotina ejerce su acción sobre la conducta alimenticia modulando la actividad de estas neuronas. Adicionalmente, los α7nACH en el hipotálamo han sido implicados en la liberación de neurotransmisores, incluyendo GABA, glutamato, serotonina y dopamina.

   La nicotina, la principal sustancia psicoactiva del cigarro, activa rutas de señalización dopaminérgicas mesolímbicas, las cuales son componentes importantes del sistema  recompensa en el cerebro y están implicadas  en el desarrollo de adicción. Así como la nicotina, los alimentos altamente sabrosos  también son capaces  de alterar la liberación de dopamina en este sistema, dando lugar a respuestas adictivas en los individuos susceptibles. La nicotina media su efecto en la recompensa estimulando directamente la transmisión dopaminérgica del ATV al NAc y los alimentos producen respuestas similares  en el sistema mesolímbico.

   En conclusión, en la regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo, la nicotina actúa central y periféricamente, para regular a múltiples hormonas y neuropéptidos. La nicotina ejerce  sus efectos moduladores uniéndose a nACHR, los cuales son ampliamente distribuidos en el ARC, facilitando la regulación de señales  que llegan al cerebro desde  la periferia.  La nicotina al estimular la transmisión dopaminérgica  en el sistema mesolímbico, también estimula el sistema recompensa de la misma manera que la drogas recreacionales.

Fuente: Stojakovic A et al (2017). Effects of nicotine on homeostatic and hedonic components of food intake. Journal of Endocrinology 235: R13-R31.