El rol funcional de la tiroestimulina

   La tiroestimulina, una hormona glucoproteica “orphan” (OGH) u hormona glucoproteica derivada  del corticotropo (CGH), también conocida como glucoproteína α2/β5, es una glucoproteína heterodimérica descrita por primera vez en 2002. Como indica su nombre, la tiroestimulina  es capaz de estimular la glándula tiroides y posee mayor afinidad por el receptor  de hormona estimulante de tiroides (TSHR) que la misma TSH. La tiroestimulina consiste  en subunidades α y β (GPA2 y GPB5) y es la única molécula que contiene estas subunidades específicas en el hombre. Esto ha generado un gran debate acerca  la función in vivo de la tiroestimulina. El heterodímero  se ha encontrado en una variedad de especies con diferentes orígenes evolucionistas y en diferentes cantidades. Aunque las acciones de la tiroestimulina difieren de especie a especie, las más importantes  incluyen la estimulación de la glándula tiroides, el desarrollo del esqueleto, la regulación de sistemas hormonales, la regulación de procesos reproductivos y patologías como cáncer e inflamación.

   Las hormonas glucoproteicas son heterodímeros  no covalentes que comprenden una subunidad α común y una subunidad β específica de la hormona. En vertebrados, la subunidad α es codificada por el mismo gen CGA expresado en las células tirotropas y gonadotropas de la hipófisis. En humanos, las cuatro hormonas glucoproteicas conocidas: gonadotropina coriónica (hCG), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona estimulante de la tiroides (TSH)  tienen subunidades α idénticas (GPA1). Hay genes específicos que codifican cada subunidad β en humanos (CGβ, LHβ, FSHβ, TSHβ) con seis genes que codifican la subunidad CGβ. La subunidad β garantiza a la hormona glucoproteica su especificidad biológica. Cada subunidad α contiene diez residuos cisteína en su secuencia de aminoácidos, mientras cada subunidad β tiene doce. GPA2 y GPB5, dos subunidades potencialmente únicas para la tiroestimulina, son nombradas en base a sus similitudes estructurales con las subunidades α y β conocidas así como la cronología de sus descubrimiento. La GPA2 no forma heterodímeros con ninguna de las cuatro subunidades β conocidas, mientras la GPB5 no forma heterodímero con la GPA1. La GPA2 humana contiene dos cadenas de oligosacáridos  unidas a N en Asn14 y Asn58, mientras la GPB5 tiene una sola cadena de oligosacáridos  en Asn63 cerca del N-terminal. Las cadenas de oligosacáridos poseen considerable importancia para la expresión de tiroestimulina y la activación del receptor. La alteración de los oligosacáridos disminuye los niveles de expresión  de GPA2 y GPB5. Por otra parte, la disrupción de las cadenas de oligosacáridos en GPA2 reduce la capacidad  de la tiroestimulina para activar al TSHR. Sin embargo, la carencia de alguna de las cadenas de oligosacáridos en GPA2 no afecta la heterodimerización con GPB5.

   Las hormonas glucoproteicas contienen nudos de cisteína, un componente estructural que comprende tres puentes disulfuro, donde dos de ellos y sus columnas de conexión al polipéptido  forman un anillo, el cual es enroscado por el tercer puente disulfuro para crear una estructura similar a un nudo. Los nudos de cisteína aumentan grandemente la estabilidad  de la proteína proporcionando resistencia a altas temperaturas y a la proteólisis. El nudo de cisteína en la GPB5 está formado por los puentes disulfuro Cis³⁶-Cis⁸⁴, Cis⁶⁰-Cis¹¹⁵ y Cis⁶⁴-Cis¹¹⁷, mientras en la GPA2 es similar al nudo de la GPA1. Las hormonas glucoproteicas se clasifican de acuerdo con el número de residuos aminoácidos que forman el anillo del nudo cisteína, 8aa, 9aa, 10 aa. La tiroestimulina es una proteína con un nudo de 8 aa en el anillo. Las proteínas con anillo de 8aa en el nudo cisteína  tienen siete, nueve, diez u once residuos Cis. Las GPA2 y GPB5 humanas tiene diez residuos Cis.

   Una característica de la estructura cuaternaria de las hormonas glucoproteicas es la formación “cinturón de silla”. Esto ocurre cuando el extremo C-terminal de la subunidad β cubre a la subunidad α como un cinturón, con un puente disulfuro amarrándolo.  Este puente disulfuro está formado por un residuo cisteína  en la región C-terminal que conecta con otro residuo cisteína en el  asa 1. La formación cinturón de silla incrementa significativamente la afinidad de heterodimerización entre las subunidades α y β. La estructura de la tiroestimulina es única porque su subunidad β (GPB5) contiene solo diez residuos cisteína,  carece de puente dissulfuro amarrador y no hay formación de cinturón de silla. Por otra parte, la concentración de tiroestimulina  circulante en humanos es desconocida y algunos expertos dudan que la tiroestimulina pueda heterodimerizarse en la circulación sanguínea a menos que sus subunidades estén presentes en cantidades significativas. Por lo tanto, es cuestionable que la tiroestimulina  pueda heterodimerizarse en la circulación. Sin embargo, el hecho que la tiroestimulina per se no sea capaz  de heterodimerizarse en la circulación  sanguínea no excluye su potencial rol como molécula de señalización autocrina, criptocrina o paracrina.

   La relación de la tiroestimulina con el TSHR es muy interesante. La mayor afinidad de la tiroestimulina por el TSHR en comparación  con la TSH resulta en una diferencia de 30 veces en la bioactividad y, por consiguiente, la tiroestimulina es un ligando más potente que la TSH. La tiroestimulina se une a dos diferentes sitios de unión  del TSHR; la GPA2  se une a la región transmembrana  del  receptor, mientras la GPB5 se une a su ectodominio. La cadena de oligosacáridos en Asn58 es  clave  para la activación del TSHR. La cadena en Asn58 está involucrada en la unión de la tiroestimulina  a su sitio específico en el TSHR. Es conocido que la GPB5 sola  puede activar al TSHR humano cuando se encuentra en concentraciones cien veces mayor que la requerida por la tiroestimulina (como heterodímero). También es conocido que la TSH es un ligando del TSHR 30 veces menos potente  en comparación con la tiroestimulina. Entonces, se podría concluir que la potencia de la GPB5 sola, como ligando de TSHR,  es menor que la de la TSH. Sin embargo, la potencia incrementa drásticamente con la heterodimerización, la GPA2  tiene un rol significativo en la activación del receptor. Por otra parte, es conocido que la longitud del C-terminal de GPB5 es importante en la función hormonal. El C-terminal de la GPB5 es veinte aminoácidos más corto que el C-terminal de la subunidad TSHβ y aun así es funcional.

   Por mucho tiempo, las protagonistas  de la endocrinología tiroidea han sido T3, T4, TSH y hormona liberadora de tirotropina (TRH). El descubrimiento  de la tiroestimulina no cambia este paradigma, pero ofrece un potencial para agregar esta molécula  a las “cuatro grandes”. Varios grupos de investigadores han descifrado el rol de la tiroestimulina en la glándula tiroides, la cual originalmente se consideraba como su sitio primario de acción. La administración  de tiroestimulina  en ratones eleva la T4 y resulta en un fenotipo hipertiroideo dependiente de dosis. Las características histológicas incluyen hipertrofia  no solo de las células tiroideas  sino también de las células de la corteza adrenal. Los hallazgos recientes demuestran que ratones “knockout” para GPB5  exhiben hipotiroxinemia, la cual por razones desconocidas es más severa en jóvenes. Estos datos sugieren que la tiroestimulina puede tener un rol en la regulación de la hipófisis y el mantenimiento del estado eutiroideo. A pesar de la similitud observada entre TSH y tiroestimulina, ellas no son intercambiables a juzgar por sus sitios de producción y la respuesta al eje HHT. La tiroestimulina no solo posee mayor afinidad y capacidad para unirse al TSHR, sino que no responde al exceso de TSH. Los excesos hasta de 500 veces los niveles de TSH no alteran significativamente la cantidad de tiroestimulina unida a la tiroides. Por otra parte, aunque ambas hormonas son producidas en la hipófisis anterior, diferentes tipos de células están implicados en este proceso. En humanos,  las células tirotropas producen TSH, mientras la tiroestimulina es producida por las células corticotropas  y es almacenada con la ACTH en los mismos gránulos. 

   En estudios con ratones transgénicos que sobre expresan GPB5, se ha demostrado que la tiroestimulina posee potencial terapéutico en la obesidad inducida por dieta. Estos ratones transgénicos, a pesar de  una mayor ingesta de alimentos tienen menor peso corporal que sus contraparte silvestre, lo cual puede ser atribuido a un incremento en la tasa metabólica conferido por la tiroestimulina. Más aún, estos ratones también tienen menores niveles sanguíneos de glucosa, insulina, colesterol y triglicéridos. Esto ciertamente no es sorprendente, pues es bien conocido que la acción de las hormonas tiroideas en el hígado reduce los niveles de colesterol. Sin embargo, aunque las hormonas tiroideas sensibilizan los receptores adrenérgicos  a los niveles ambientales de sus ligandos, no hay diferencia significativa en la frecuencia cardiaca. Se especula que un segundo sitio de unión de la tiroestimulina  con una diferente cascada de señalización intracelular podría proporcionar la explicación a este resultado no esperado. Otro escenario es que la tiroestimulina actúe solo  localmente debido a la incapacidad de sus subunidades para combinarse en la circulación. El fenotipo hipertiroideo en ratones que sobre expresan  GPB5 podría ser atribuido  a  la dimerización del exceso de GPB5 con la GPA2 ya presente en la tiroides, en vez de una señal directa de la subunidad GPB5 a través del TSHR.

   El rol positivo de la tiroestimulina en la pérdida de peso, algunas veces es opacado por su impacto sobre el hueso. Los ratones GPB5 KO jóvenes muestran incremento en el contenido mineral óseo y la formación de hueso, lo cual sugiere un rol catabólico de la tiroestimulina sobre  la mineralización ósea y la formación de hueso. Más aún, los ratones que sobre expresan  GPB5 muestran acortamiento  de los huesos nasal y frontal, pero no en el hueso parietal. En  roedores, los huesos nasal y frontal derivan de la cresta neural, mientras el hueso parietal es una estructura mesodérmica. No está claro porque la tiroestimulina retarda el crecimiento de los primeros pero no del último. Por otra parte, las anormalidades esqueléticas en los ratones GPB5 KO jóvenes están ausentes  en su contraparte adulta. Entonces, el rol de la tiroestimulina en la formación de hueso disminuye grandemente  después que se completa el desarrollo. Por lo tanto, el uso de tiroestimulina como agente de pérdida de peso podría ser beneficioso en adultos. Sin embargo, se necesita más investigación sobre el mecanismo de la tiroestimulina en el metabolismo óseo.

   Las gonadotropinas, LH y FSH, actúan sobre sus respectivos receptores en el epitelio superficial ovárico (ESO) durante la reparación de la ruptura  epitelial causada por la ovulación para inducir la proliferación de células epiteliales y prevenir su apoptosis. Por lo tanto, un exceso de gonadotropinas en la mujer postmenopáusica  incrementa el riesgo de cáncer de ovario. Adicionalmente, la T3, a través de la unión a su receptor en el ESO, provoca la codificación de isoformas  del receptor de estrógenos (ER), las cuales están fuertemente asociadas con el cáncer de ovario. El TSHR está presente en el ESO y la señal tiroestimulina-TSHR induce la proliferación de células de cáncer de ovario. Para este efecto es requerida la activación de la ruta de señalización  adenil ciclasa, MEK-ERK1/2 y PI3K-Akt. Más aún, la activación del TSHR por la tiroestimulina incrementa la cantidad de EGFR y su fosforilación. El EGFR está relacionado con el progreso del cáncer de ovario. Por otra parte, la tiroestimulina reduce la expresión del proto-oncogeno c-kit. La pérdida de c-kit ha sido relacionada con cáncer de mama y un pobre pronóstico en cáncer de ovario. La tiroestimulina, pero no la TSH, está presente en los oocitos de rata y actúa localmente  como factor paracrino para regular la reproducción. Más aún, la expresión del TSHR se ha encontrado en testículo de pez, aumentando la posibilidad de un rol de la tiroestimulina en la espermiación. Como la tiroestimulina es más bioactiva que la TSH, la cual está ausente en ovarios de varias especies, la función de la tiroestimulina se vuelve más clara. En efecto, se ha sugerido que la tiroestimulina es más un regulador local que una hormona endocrina. Considerando el curso de su evolución, así como la incertidumbre en las concentraciones circulantes  en humanos, se puede asumir que el rol de la  tiroestimulina  en ovario humano  puede ser más oscuro.

   En  conclusión, la tiroestimulina posee una estructura novedosa. Es la única hormona glucoproteica conocida con las subunidades GPA2 y GPB5, con co-localización de las dos subunidades del heterodímero en las células corticotropas de la hipófisis. La tiroestimulina posee mayor afinidad por el TSHR que la TSH, pero reducida capacidad para heterodimerizarse en la circulación. Aunque la tiroestimulina puede estar involucrada en el eje HHT, su presencia en varios tejidos sugiere que se trata de una hormona multifuncional. En efecto, la tiroestimulina ha sido implicada en la pérdida de peso, la progresión del cáncer, el metabolismo óseo y la función reproductiva.

Fuente: Ananth KD (2017). The role of thyrostimulin and its potential clinical signifance. Endocrine Regulations 51: 117-128.

CRH y simbiosis feto-madre

   El período prenatal  requiere continuos cambios adaptativos en la fisiología materna para responder  al impacto funcional de nuevos órganos como la placenta y  a las crecientes demandas en respuesta al crecimiento, expansión y desarrollo de un nuevo organismo. Estos cambios también son importantes para preparar a la madre para el parto y posteriormente el cuidado materno. Una selectiva redistribución de los combustibles usados por la madre y el feto permiten a la mujer embarazada el uso preferencial de la grasa  como combustible, preservando la glucosa y los aminoácidos disponibles para el feto, y de esta manera  minimizar el catabolismo de proteínas. Esta interdependencia de la disponibilidad de recursos metabólicos y sustratos energéticos  puede influir en la duración de la gestación. En este contexto, el inicio pre-término  del trabajo de parto puede representar una adaptación materna para limitar el costo metabólico de un embarazo amenazado por condiciones adversas, o alternativamente una adaptación fetal  a un ambiente intrauterino desfavorable.

   Las condiciones intrauterinas en las que se desarrolla el crecimiento del feto   tienen un rol importante  en la regulación  de la función -y la preservación  de la integridad-  de sus sistemas fisiológicos  más tarde en la vida. Los resultados de múltiples estudios confirman  que las perturbaciones ambientales alteran la disponibilidad intrauterina de nutrientes, oxígeno  y hormonas. Por lo tanto, la capacidad para responder apropiadamente  y contrarrestar las condiciones adversas es esencial para minimizar los riesgos en la salud del feto. La evidencia acumulada en los últimos años sugiere que en estos cambios inducidos por el embarazo tiene  un rol clave el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), el cual regula las respuestas homeostáticas centrales y periféricas al estrés. El eje HHA regula la relación simbiótica  de la madre y el feto en desarrollo y también determina la duración de la gestación y el tiempo de inicio del parto en los mamíferos.  El feto en desarrollo descodifica e integra señales ambientales a través de los mismos  sistemas biológicos de los organismos maduros (por ejemplo, los sistemas neuroendocrinos madre-placenta-feto) para mediar respuestas biológicas y conductuales a estresores endógenos y exógenos. Los datos emergentes también identifican al eje HHA como clave en el desarrollo de la progenie especialmente en los primeros meses  fuera del ambiente intrauterino, un período crítico para el desarrollo  con considerables interacciones  entre genética y ambiente.

   El embarazo se caracteriza por cambios dramáticos en el sistema hormonal madre-feto que impactan sobre la función del eje HHA materno. La placenta de los primates antropoides parece ser única en producir hormona liberadora de corticotropina (CRH). Hay al menos dos patrones de secreción de CRH placentaria (pCRH) a través de la gestación  entre los antropoides. Ciertos monos (Papio y Callithrix) tienen un pico en la gestación temprana a la gestación media, seguido por una disminución a nivel plateau y  una posible elevación cerca del parto. Por el contrario, la placenta de humanos y grandes simios secreta grandes cantidades de pCRH en la circulación materna durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo que aumentan exponencialmente en el parto. La secreción de pCRH, a diferencia del péptido hipotalámico,  es aumentada por el cortisol, lo cual proporciona un asa de retroalimentación positiva única que mantiene altos niveles de CRH durante el embarazo.

   Los tejidos feto-maternales de humanos y roedores  tienen mecanismos  de defensas  que protegen al feto  de la exposición  -y efectos perjudiciales-  de altos niveles  de glucocorticoides  maternos. Por ejemplo,  una alteración de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2) que previene la sobreexposición del feto  a glucocorticoides, está asociada  con complicaciones como bajo peso al nacer y acortamiento de la duración de la gestación así como consecuencias a largo plazo en la vida postnatal incluyendo la susceptibilidad a problemas en el neurodesarrollo y enfermedades cardio-metabólicas.

   En el progreso del embarazo hacia el término, la producción hipotalámica  de CRH en la madre es regulada hacia abajo y por consiguiente es atenuada la respuesta del eje HHA materno al estrés fisiológico y psicológico, una adaptación critica que proporciona protección  a la madre y el feto contra los efectos de la adversidad. Es concebible que las mujeres sin la esperada disminución  de la reactividad del eje HHA al estrés y la ansiedad tengan mayor riesgo de complicaciones en el embarazo incluyendo  parto prematuro. En el período postparto, después de la expulsión de la placenta y una fuerte caída en los niveles de pCRH, los niveles plasmáticos de cortisol disminuyen y la función  del eje HHA materno gradualmente retorna  a su estado pre-embarazo.

   El incremento en la demanda de energía de la madre y el feto provoca un aumento de la ingesta de alimentos a través de mecanismos centrales de control del apetito, incluyendo el desarrollo de resistencia a la leptina y una regulación  diferencial de las acciones centrales de otras hormonas orexigénicas y anorexigénicas y neuroesteroides  que desvían el balance energético hacia el incremento del apetito, la ingesta de alimentos, el almacenamiento de grasa y la disminución de la termogénesis. Estos mecanismos aseguran que haya suficientes nutrientes para el feto, suficiente energía para eventos extra metabólicos  en la madre y un mayor almacenamiento  de energía. Los cambios en el estado metabólico materno son transmitidos directamente al feto. Por ejemplo, la hiperglucemia en mujeres embarazadas induce hiperglucemia y niveles elevados de insulina en el feto, incrementando el riesgo de complicaciones en la vida postnatal. Más aún, las perturbaciones en el crecimiento fetal  y el desarrollo neonatal están directamente relacionadas con el estatus nutricional materno, lo cual sugiere  que los ambientes intra y extra uterino trabajan como un continuum para determinar el estatus metabólico de la progenie.

   Las perturbaciones homeostáticas como el estrés materno pueden programar obesidad en la progenie y riego de enfermedades metabólicas en la adultez. Esto involucra mecanismos patogénicos que reorganizan las rutas neurales inmaduras en el hipotálamo. En este contexto, se ha sugerido un posible rol indirecto de la CRH en la programación de la homeostasis del balance energético y el metabolismo en la adultez pues los cambios en la trayectoria de crecimiento asociados con niveles alterados de pCRH y reducción del crecimiento fetal y el tamaño al nacer  son predictores de adiposidad en la niñez y la adultez.  Los altos niveles circulantes de CRH también se correlacionan con incrementos en la adiposidad central y en los niveles de adiponectina probablemente como mecanismo compensatorio de la mejora en la  sensibilidad a la insulina en la niñez. La obesidad materna, otro tipo de alteración metabólica, incrementa el riesgo de desarrollo en el feto de obesidad, resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Es posible que en la obesidad materna, la CRH, regulada hacia arriba por el cortisol materno, pueda actuar  como regulador autocrino/paracrino para incrementar la captación de glucosa  y facilitar la transferencia  de la madre al feto a través de la regulación hacia arriba  del transportador de glucosa GLUT1 en la placenta. Más aún, la CRH podría interactuar con sistemas placentarios y periféricos para aumentar la producción  de citoquinas pro-inflamatorias que pueden alcanzar al feto. El aumento de la secreción placentaria  de citoquinas y adipoquinas  está relacionado  con estados patológicos, incluyendo diabetes gestacional, hipertensión y restricción de crecimiento intrauterino.

   Los embarazos complicados con perturbaciones patológicas provocan parto prematuro, hipertensión y retardo en el crecimiento fetal intrauterino asociados con incrementos en la producción de CRH por la placenta y la secreción  en la circulación materna. La diversidad de mecanismos de señalización  regulados por la CRH sugiere que los niveles elevados de CRH controlan el sistema de “vigilancia y respuesta” placentario para que el feto puede detectar amenazas a la supervivencia  y ajustar su trayectoria  de desarrollo. Cuando las señales de estrés (ej, cortisol) del ambiente materno son detectadas por la unidad fetoplacentaria, el “reloj placentario” puede adaptarse a través de la alteración  de la tasa de  síntesis  de CRH. El rápido incremento en CRH circulante puede iniciar  mecanismos  para regular la maquinaria contráctil  del miometrio  y el inicio del trabajo de parto. En paralelo, la trayectoria de desarrollo fetal es ajustada para acelerar la maduración de órganos críticos, incluyendo la modificación de su sistema nervioso, para asegurar  la supervivencia  en un ambiente potencial hostil.

   El retardo en la maduración fetal y el rendimiento cognitivo alterado durante la infancia provocan disminución del volumen cerebral en áreas asociadas  con funciones cognitivas, incluyendo aprendizaje y memoria. Estos ajustes  neurobiológicos fetales en el desarrollo cerebral pueden involucrar  efectos directos de la CRH, los cuales pueden ejercer  efectos neurotóxicos sobre las neuronas  del hipocampo especialmente  en el hipocampo inmaduro. Adicionalmente, las elevadas concentraciones de CRH pueden afectar directamente el desarrollo del cerebro a través de cambios  en la sensibilidad neuronal a las acciones de la CRH especialmente  en amígdala e hipocampo, dos regiones involucradas en la mediación de la respuesta al estrés. La alteración en el neurodesarrollo asociada con niveles alterados de CRH puede ser detectada tempranamente  durante la vida intrauterina. En este contexto, los estudios  sugieren que niveles bajos de CRH en la gestación temprana  pueden estar asociados con mayor madurez del SNC fetal y desarrollo neurológico acelerado. Más aún, la exposición fetal a  altos niveles de cortisol materno entre la semana 15 y la semana19 de gestación y niveles aumentados  de CRH en la semana 31 están asociados  con una disminución significativa en la maduración física y neuromuscular del recién nacido. 

   Después del parto, la conexión entre neonato y madre se desvía hacia un nuevo equilibrio fisiológico, de una completa dependencia fisiológica  se pasa a una situación donde dos organismos individuales separados están en intimo contacto físico y conductual. Cualquier disrupción de la interacción madre-neonato por eventos de la vida temprana puede inducir respuestas con consecuencias de larga duración. El sistema CRH es clave en la inducción de  adaptaciones que apoyan al organismo  en la defensa contra  situaciones adversas, como el deterioro de la calidad del cuidado materno, para mantener la homeostasis y la supervivencia. Sin embargo, la inmadurez del sistema CRH en el recién nacido lo hace vulnerable y susceptible para desarrollar anormalidades funcionales y enfermedades más tarde en la vida. En roedores, el período de inmadurez  del eje HHA, desde el nacimiento hasta la segunda semana postnatal, se caracteriza  por una baja respuesta al estrés. Esto ha sido atribuido principalmente a receptores glucocorticoides (GR) con baja funcionalidad en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, lo cual podría aumentar la expresión de CRH, aunque el aumento de la retroalimentación negativa sobre GR en la hipófisis podría disminuir la respuesta al estrés de los animales recién nacidos. Una situación similar se observa en humanos durante el primer año de vida postnatal. La lactancia y la infusión de leche pueden tener efectos beneficiosos sobre la actividad del eje HHA y mantener bajas las concentraciones  circulantes de glucocorticoides  aun en ausencia de la madre. La adquisición  de nutrientes  durante la lactancia representa un enlace directo entre madre y niño en la vida temprana. La composición de la leche puede afectar varios parámetros homeostáticos, como la tasa de crecimiento, el metabolismo, el neurodesarrollo y la reactividad al estrés. Es considerada como el vehículo principal por el cual los glucocorticoides pasan de la madre al recién nacido e influye en la expresión  de CRH neonatal y, en última instancia, la maduración normal del eje HHA.  Entonces, la dieta materna juega un rol clave en el tipo de nutrientes que son transferidos al neonato y la posición biológica de la CRH. Por ejemplo,  el consumo  de una dieta rica en grasas durante el embarazo y/o lactancia incrementa no solo el contenido de grasa de la leche sino también los niveles de glucocorticoides en la madre. Esto podría programar  al recién nacido no solamente al sobre peso en la adultez sino también incrementar los niveles circulantes de glucocorticoides  y el riesgo de síndrome metabólico.

   La disrupción del cuidado materno promueve distintas respuestas endocrinas, metabólicas y conductuales en la cría. Las piezas emergentes de evidencia sugieren una interacción inducida por estrés en la vida temprana  entre el eje HHA y los mecanismos de balance energético provocando un perfil metabólico asociado con resistencia a la insulina más tarde en la vida. Una interesante hipótesis identifica interacciones entre la 11β-HSD1 y el eje HHA como  una potencial ruta en los disturbios metabólicos mediados por estrés en la vida temprana, particularmente sensibilidad a la insulina, metabolismo de glucosa, síntesis y movilización de lípidos que involucran cambios en el metabolismo y la señalización  de los glucocorticoides. Las conductas maternas que resultan en crías que exhiben disminuida respuesta  del eje HHA al estrés en la adultez generalmente son manejadas por un incremento en la sensibilidad a los glucocorticoides en el hipocampo. Esto involucra modificaciones epigenéticas  de NR3C1, el gen que codifica al GR.  Por el contrario, la disrupción del cuidado materno durante el período de baja respuesta podría dañar la expresión de genes por mecanismos epigenéticos opuestos.

   La expresión del gen CRH en el hipotálamo  también es regulada  por el cuidado materno y el estrés en la vida temprana  a través de mecanismos epigenéticos. Asimismo, el incremento en la acetilación de histona H3 y la disminución  de la metilación de citosina  en la región promotora del gen CRH en la capa CA1 del hipocampo promueve la expresión del ARNm de CRH  inducida por el mismo paradigma de estrés. La carencia de cuidado materno, la ingesta de leche y la hipotermia, incrementan los niveles de glucocorticoides y alteran crónicamente la retroalimentación, manteniendo aumentada la síntesis de CRH y los niveles en líquido cerebroespinal (LCE). En algunos ejemplos del impacto del estrés neonatal en la vida adulta, los machos adultos muestran incremento en la expresión de CRH en hipotálamo e hipocampo, déficit de memoria, atrofia dendrítica y alteración de la neurogénesis en el hipocampo, mientras las hembras adultas muestran incremento en la liberación de corticosterona en respuesta al estrés, ansiedad y preferencia por alimentos palatables. La conducta hiperfágica de los animales con separación materna tempranamente en la vida podría ser causada por un incremento en la expresión hipotalámica de NPY asociada con una disminución en la señal de receptores CRH-R2 en el NPV del hipotálamo. El incremento en los niveles basales de glucocorticoides, la retroalimentación de glucocorticoides alterada y la presencia de altas concentraciones de CRH en el LCE también son observados  en humanos adultos  sometidos a estrés  durante la niñez. Esta hiperactividad del eje HHA promueve el desarrollo de obesidad y síndrome metabólico.

   En conclusión, una interacción balanceada entre los mecanismos homeostáticos de la madre y el organismo en desarrollo durante el embarazo y la vida neonatal es esencial para asegurar el desarrollo fetal óptimo, la capacidad para responder a retos externos e internos, la protección contra una programación adversa y la disponibilidad de cuidado materno después del parto. La mayoría de estos mecanismos adaptativos son controlados por hormonas del eje HHA bajo la influencia de péptidos y esteroides placentarios. En particular, la CRH juega un rol clave en la comunicación feto-madre orquestando e integrando una serie de respuestas neuroendocrinas, inmunes, metabólicas y conductuales. En el organismo en desarrollo, la CRH y el eje HHA son muy sensibles a la exposición a señales del ambiente materno.

Fuente: Alcántara-Alonso V et al (2017). Corticotropin-releasing hormone as the homeostatic rheostat of feto-maternal symbiosis and developmental programming in utero and neonatal life. Frontiers in Endocrinology 8:161.

Neuropéptido Y, adicción al alcohol y desordenes afectivos

   El neuropéptido Y (NPY), un péptido de 36 aminoácidos aislado originalmente de cerebro porcino, pertenece a la familia polipéptido pancreático de péptidos biológicamente activos conjuntamente  con el polipéptido pancreático (PP) y el péptido YY (PYY). La secuencia de aminoácidos del NPY porcino fue determinada en 1985 y posteriormente se estableció que es idéntica en varias especies incluyendo humano, rata, porcino y cobayo. Los péptidos de la familia PP son sintetizados a partir de proteínas precursoras de gran tamaño. En el caso del NPY, el péptido precursor de 98 aminoácidos es procesado proteolíticamente  en tres productos separados, un péptido N-terminal señal, el NPY y un péptido C-terminal de 30 aminoácidos (C-PON).

   El NPY es expresado predominantemente  en células que se originan de la cresta neural y es uno de los neuropéptidos más abundantes en el sistema nervioso central (SNC), aunque su expresión no se limita a neuronas y está presente en tejidos periféricos como intestino y sistema cardiovascular. El NPY es expresado en altos niveles en las regiones cerebrales involucradas en la regulación de conductas afectivas, homeostasis energética, memoria y plasticidad neuronal. Esto incluye al hipotálamo, (particularmente los núcleos arcuato y paraventricular), el hipocampo, la amígdala, la porción periacueductal gris (PAG), el septum  y el locus coeruleus (LC), entre otras regiones cerebrales. La amígdala  es un sustrato neurobiológico central para la mediación de conductas relacionadas con el estrés y la ansiedad que tiene fuerte inervación NPYergica. La amígdala central está involucrada en las consecuencias funcionales  de la activación de la amígdala por estímulos aterradores y, conjuntamente con el complejo lateral/basolateral media los efectos anti-estrés del NPY. La porción dorsolateral de la PAG es inhibida tónicamente por la amígdala. La PAG está involucrada en la respuesta al temor con subcompartimentos involucrados diferencialmente  en conductas defensivas. El septum es un componente clave en la regulación de los estados de ansiedad. El hipocampo dorsal es un componente importante  de los circuitos neuronales que controlan conductas relacionada con la ansiedad y el estrés y los circuitos septo-hipocampales son importantes para conductas relacionadas con el temor. La expresión de NPY es alta en las regiones del hipocampo.

   El NPY ejerce sus acciones  a través de cuatro subtipos de receptores (Y1, Y2, Y4 e Y5) acoplados a proteína G  pero con diferente afinidad por el ligando. El subtipo Y1 requiere al péptido completo para ser activado, mientras el subtipo Y2 también puede unirse a fragmentos C-terminal de NPY. El subtipo Y4 se une preferencialmente al PP y puede ser referido como receptor PP1. El subtipo Y5 se une a  los mismos ligandos de Y1. Los receptores de NPY se acoplan a proteínas Gi/o para desencadenar varias rutas de señalización, incluyendo la inhibición de la adenil ciclasa, la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK), la regulación de la concentración intracelular de Ca²⁺ y la activación  de canales de K⁺. En el SNC, los subtipos de receptores de NPY son expresados en regiones involucradas en la regulación de ansiedad, estrés, depresión, homeostasis de energía y memoria. El receptor Y1 es predominantemente postsináptico  y requiere la secuencia intacta  del NPY  para su reconocimiento y activación, media las acciones anti-ansiedad y anti-depresión del NPY. La activación del receptor Y1 disminuye los niveles de ansiedad experimental, alivia el desorden  de estrés posttraumático (PTSD) y la conducta depresiva, predominantemente a través  de acciones en la amígdala y el hipocampo. El receptor Y2 presináptico es activado, además del NPY intacto,  por fragmentos C-terminal del NPY, como NPY 13-36 y NPY 3-36. El subtipo Y2 funciona como un heteroreceptor que afecta la liberación presináptica de NPY y neurotransmisores clásicos, incluyendo GABA, glutamato y noradrenalina. El receptor Y4 tiene baja afinidad por el NPY y es principalmente blanco del PP. Inicialmente se pensaba que el receptor Y5 era  exclusivamente para regular el efecto del NPY sobre  la conducta alimenticia; sin embargo, los efectos orexigénicos del NPY también involucran  a los receptores Y1 e Y2.

   Una de las primeras acciones conocidas del NPY en el SNC es la sincronización de larga duración del patrón  de electroencefalograma. Esto es similar a los efectos de compuestos sedantes/anxiolíticos como las benzodiacepinas o los barbitúricos. Más aún, la administración icv de NPY en roedores suprime la actividad locomotora. Otro hallazgo temprano, la prevención de formación de erosiones gástricas, sugiere un rol del NPY en la regulación de eventos relacionados con el estrés y, posiblemente, conductas relacionadas con la ansiedad. El estrés crónico, además  de ser intrínsecamente peligroso, y las alteraciones en el balance homeostático que lo acompañan incrementan la vulnerabilidad a la adicción. La ingesta de drogas y el síndrome de abstinencia actúan como estresores  provocando una disrupción del estado homeostático que constituye un mecanismo que subyace a la progresión del uso al abuso de dogas/alcohol. Más aún, la exposición repetida al uso  de  drogas incrementa la sensibilidad al estrés.  Una característica de la adicción es el riego de recaídas después de un período de abstinencia. Durante la progresión del uso al abuso de drogas, las alteraciones en  hipotálamo y estructuras extra-hipotalámica, como la amígdala, provocan un incremento en la sensibilidad al estrés.

   Consistente con los efectos de la administración de NPY, la sobreexpresión del péptido ejerce efectos ansiolíticos. En ratas, la sobreexpresión de NPY en la amígdala disminuye la ansiedad así como la ingesta de alcohol, lo cual sugiere un rol del NPY endógeno en la regulación de conductas relacionadas con la ansiedad. Sin embargo, mientras la amígdala es conocida por regular conductas relacionadas con el temor y la ansiedad y es considerada un sitio de almacenamiento de memorias de temor, nuevos hallazgos sugieren que la corteza prefrontal (CPF) es esencial en la regulación  de memoria dependiente  de la amígdala y la expresión de temor. La desregulación de la memoria relacionada con el temor es de especial importancia en los pacientes con PTSD. En la CPF, la activación de la corteza prelímbica (prL) aumenta la expresión de temor, mientras una elevada actividad en la corteza infralímbica (IL) aumenta la extinción de temor. Las neuronas piramidales en la PrL reciben impulsos inhibidores directos mediados por neuronas bipolares NPY-GABA en la IL. Adicionalmente, la infusión de NPY en la IL afecta la recuperación de la capacidad de extinción de temor sin afectar la conducta depresiva o la memoria de trabajo. Las conexiones amígdala-CPF son de gran relevancia clínica en el PTSD. La administración directa en el SNC -o la administración intranasal- de NPY contrarrestan los síntomas del PTSD.

   El receptor Y1 media el efecto ansiolítico del NPY en la amígdala. Adicionalmente, la administración de antagonistas del receptor Y1 en los ventrículos laterales o en el núcleo basolateral de la amígdala induce efectos ansiogénicos en ratas. Por el contrario, la activación del receptor Y2  tiene efectos ansiogénicos. Esto es consistente con la localización presináptica  de los receptores Y2 y  se ha sugerido  que se debe a un mecanismo de auto-regulación  donde la activación del receptor Y2 provoca disminución  de la liberación  de NPY (y regulación de sustratos neurobiológicos dependiente de GABA/glutamato). En línea con esto, el bloqueo de receptores Y2 tiene un efecto ansiolítico. Por otra parte, la administración de NPY (13-36), un agonista especifico del receptor Y2, en la vecindad del LC produce efectos ansiolíticos, indicando diferencias regionales en los efectos de la activación del receptor Y2. El receptor Y5 ha sido implicado en la regulación de la conducta afectiva, pero es difícil determinar la contribución de este receptor debido a su cercana relación con el receptor Y1. En modelos animales, los receptores Y1 e Y5 tienen expresión y funciones sobrepuestas en regiones que regulan la ansiedad.

   En animales con  depresión  hay reducción  en el volumen de materia gris y la densidad glial en regiones que median aspectos cognitivos de la depresión como CPF e hipocampo. Con relación a los subtipos de receptores  que median los efectos antidepresivos del NPY, la activación del receptor Y1 tiene efectos antidepresivos directos y también modula los efectos del tratamiento antidepresivo. La administración intranasal de NPY o agonistas de Y1 tiene efectos antidepresivos. Por otra parte, el tratamiento con antagonistas del receptor Y5 produce efectos antidepresivos en ratas con estrés crónico y previene la degeneración de astrocitos en la CPF. La reducción de la expresión de NPY puede constituir un riesgo para las conductas relacionadas con la depresión y la ansiedad. En modelos animales de depresión, la concentración de NPY disminuye en el hipocampo. En el hipocampo, el NPY modula la actividad sináptica e inhibe la excitabilidad, con distintos efectos sobre la memoria. Por el contrario, la concentración de NPY aumenta en el núcleo arcuato del hipotálamo en comparación con animales no deprimidos.

   La exposición a estrés o tratamiento con drogas ansiolíticas o antidepresivas, afecta la expresión y función del NPY en el SNC, la dirección es bidireccional. El estrés agudo disminuye significativamente la expresión de NPY en la amígdala, un efecto acompañado por conducta ansiogénica. La relación inversa se observa cuando el estresor  se aplica repetidamente, indicando un mecanismo innato para las adaptaciones en la amígdala dependientes de NPY. Con relación a los tratamientos, la administración oral de antidepresivos en ratas incrementa la concentración de NPY en regiones de la corteza frontal y el hipotálamo. El tratamiento con litio incrementa los niveles de NPY en varias regiones cerebrales de la rata como hipocampo, cuerpo estriado y corteza entorinal. Los efectos antidepresivos del ejercicio podrían estar relacionados con alteraciones en los niveles de NPY en el hipocampo.

   El sobre consumo de alcohol  comúnmente está asociado con ansiedad y depresión. En modelos animales, la administración aguda de etanol produce efectos ansiolíticos de corta duración. Adicionalmente, la alta ingesta de alcohol está asociada con estado de ansiedad. La evidencia acumulada indica un rol clave del NPY en la modulación  del desarrollo de la dependencia al alcohol. El consumo de alcohol aumenta en ratones con mutaciones del gen NPY, pero disminuye en los animales transgénicos que sobre expresan NPY. El soporte para el involucramiento del NPY y sus receptores  en las consecuencias conductuales de la dependencia del alcohol  deriva de estudios con animales con historia de dependencia inducida a través de la exposición a vapor de alcohol. Los hallazgos de estos estudios indican que las alteraciones en los sistemas relacionados con el NPY subyacen a algunos de los cambios conductuales inducidos por una historia de exposición a vapor de alcohol y sugieren que el NPY puede modular las modificaciones conductuales inducidas por alcohol. La administración de NPY en los ventrículos cerebrales  reduce la ingesta de alcohol en ratas expuestas a vapor de alcohol, mientras este efecto está ausente en animales sin historia de dependencia. La  reducción de la ingesta de alcohol por infusión  de NPY en los animales predispuestos puede estar relacionada con su efecto ansiolítico porque la dependencia al alcohol se acompaña con un incremento en la sensibilidad al estrés.

   La amígdala es un sustrato neurobiológico central en la conducta relacionada con el estrés y la ansiedad, así como en la modulación de la ingesta de alcohol. Las lesiones en la amígdala alteran la conducta relacionada con la ansiedad  y reducen el consumo de alcohol. La infusión de NPY en el núcleo central de la amígdala en ratas con dependencia del alcohol normaliza la conducta de ansiedad y la ingesta de alcohol. Por el contrario, la inyección directa de NPY en el núcleo paraventricular del hipotálamo incrementa el consumo de alcohol, un efecto que puede ilustrar el contenido calórico del etanol. Adicionalmente, una elevada señal NPY en el núcleo accumbens y/o el cuerpo estriado puede contribuir a incrementar la sensibilización conductual inducida por etanol. El retiro de la ingesta de alcohol puede afectar la expresión de NPY en la amígdala central, lo cual contribuye a incrementar el tono GABAergico en los animales con dependencia de alcohol. La aplicación de NPY exógeno  normaliza el incremento inducido por dependencia en la liberación de GABA en la amígdala central.

   El efecto directo del NPY en la reducción de la ingesta de alcohol se debe principalmente a la activación del receptor Y1. Un estudio reciente reporta que la activación del receptor Y1 en el núcleo del lecho de la estría terminal suprime la ingesta de alcohol y el mecanismo subyacente es el aumento de la transmisión sináptica inhibitoria  a través de mecanismos postsinápticos dependientes de la proteína quinasa A (PKA). Algunos estudios indican que los antagonistas del receptor Y2 provocan un incremento de NPY en la hendidura sináptica, por lo que funcionan como agonistas indirectos  del receptor Y1. Más aún, la administración central de BHE0246, antagonista del receptor Y2, suprime la ingesta de alcohol en ratas. Con relación al receptor Y5, el antagonismo de este receptor puede  reducir la ingesta de alcohol en ratones. Una característica de la adicción al alcohol es el riesgo de recaídas  después de períodos prolongados de abstinencia. El potencial rol del NPY así como de los  ligandos de los receptores del NPY es prevenir las recaídas en los animales con dependencia de alcohol. En este contexto, un estudio en ratas demuestra que la administración  icv de NPY bloquea el restablecimiento  de la ingesta de alcohol inducida por el estresor farmacológico yohimbina, un antagonista  de receptores α₂-adrenérgicos.

   En pacientes con desordenes afectivos, PTSD, demencia o historia de intentos suicidas, los niveles de NPY en el líquido cerebroespinal (LCE) se encuentran disminuidos. En sujetos sanos, la administración intravenosa de yohimbina induce ansiedad, recaídas en la ingesta de alcohol e incremento en los niveles plasmáticos de NPY. Este efecto es atenuado en los pacientes con PTSD. Los niveles de NPY también se correlacionan positivamente con los niveles de cortisol y el rendimiento conductual en el estrés.  La reducción de los niveles de NPY en LCE  se acompaña con una reducción de la inmunoreactividad del NPY en tejido de cerebro  postmorten. En un estudio con pacientes con depresión y  ansiedad, los niveles plasmáticos de NPY fueron más bajos que en los controles. Los niveles de NPY aumentaron con el tratamiento con escitalopram y venlafaxine en los pacientes con depresión pero no en los pacientes con ansiedad. La regulación de los niveles de NPY en la circulación depende, en parte,  de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4), la cual tiene baja actividad  en los pacientes deprimidos, un efecto que puede ser revertido por el tratamiento con  antidepresivos.

   En conclusión, el NPY está presente en altos niveles en el SNC  y tejidos periféricos donde ejerce sus efectos  a través de múltiples subtipos de receptores pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G. De estos subtipos, los receptores Y1 e Y2 son los mejor caracterizados, seguidos por el subtipo Y5. El NPY y sus receptores son importantes en la regulación central  de los eventos que subyacen  a desórdenes afectivos, desórdenes derivados del uso y abuso de alcohol y homeostasis energética. En el SNC, el NPY también afecta  la regulación del sueño, los ritmos circadianos, la memoria y la plasticidad neuronal. La evidencia acumulada sugiere un rol del NPY en la respuesta al estrés agudo y crónico. Estas funciones del NPY sugieren que la modulación de la actividad del sistema NPY a través de agonistas/antagonistas de los receptores NPY puede ser un potencial mecanismo de tratamiento en los desórdenes afectivos así como también en los desórdenes derivados del consumo de alcohol.

Fuente: Thorsell A y Mathé AA (2017). Neuropeptide Y in alcohol addiction and affective disorders. Frontiers in Endocrinology 8:178.

Hipotálamo lateral, sueño y metabolismo

   El sueño y la vigilia son dos conductas mutuamente excluyentes. El sueño es un estado de inamovilidad rápidamente reversible y respuesta sensorial a estímulos ambientales grandemente reducida. El sueño es importante para la maduración cerebral, los procesos cognitivos y el aclaramiento de metabolitos en el cerebro. El sueño depende fuertemente  de la actividad previa durante la vigilia y prepara al cerebro y al cuerpo para  futuras acciones. El control del ciclo sueño-vigilia es apoyado por distintas redes celulares (neuronales y no neuronales) distribuidas  a través del sistema nervioso central. La “estabilidad” de este ciclo es importante para el funcionamiento y la supervivencia del organismo. En mamíferos, los estados de vigilia, sueño de movimientos oculares no rápidos (NREM o sueño de ondas lentas) y sueño de movimientos oculares rápidos (REM, algunas veces llamado sueño paradójico) exhiben distintas características en electroencefalograma (EEG), electromiograma (EMG) y electrooculograma (EOG) y ciclos con períodos ultradianos y circadianos.

   La vigilia se caracteriza por oscilaciones de alta frecuencia/baja amplitud (4-300 Hz) en el EEG cortical, actividad muscular y movimientos oculares.  Después de un prolongado periodo de vigilia, la presión de sueño  (que refleja un proceso llamado homeostasis del sueño) incrementa y provoca el inicio del sueño NREM con EEG cortical que muestra oscilaciones globales y locales compuestas  por ondas lentas (<1 Hz), oscilaciones delta de alta amplitud (0,5-4 Hz) y husos (9-15 Hz) acompañados por baja actividad muscular y ausencia de movimientos oculares. El sueño REM  es un estado singular con un EEG con predominio de ondas theta (6-9 Hz), ausencia de tono muscular postural, fluctuaciones en la frecuencia cardiaca y respiratoria y movimientos oculares frecuentes.

   Aunque los mecanismos neurobiológicos que controlan la recurrencia de los estados del ciclo sueño-vigilia a través de un periodo de 24 horas no son muy claros, los estudios de lesiones, farmacológicos y (opto) genéticos, sugieren que el inicio, el mantenimiento y la finalización  de los estados de vigilia, NREM y REM dependen de la excitación/inhibición entre distintos circuitos  distribuidos  a través del sistema nervioso central.  En particular, la vigilia está asociada con un incremento en la actividad de neuronas del hipotálamo lateral que expresan hipocretinas/orexinas (Hcrt/Ox), neuronas noradrenérgicas (NA) del locus coeruleus (LC) en el tallo cerebral, neuronas serotoninérgicas (5HT) de los núcleos del rafe dorsal (DRN) en el tallo cerebral, neuronas histaminérgicas (His) del núcleo tuberomamilar (TMN) en el hipotálamo posterior  y neuronas colinérgicas de los núcleos pedunculopontino (PPT) y tegmental laterodorsal (LDT)  en el cerebro medio así como neuronas colinérgicas en el cerebro anterior basal. Durante el sueño NREM, la actividad de los circuitos tálamo-corteza-tálamo es altamente sincronizada y genera oscilaciones lentas en el EEG. Asimismo, en hipotálamo anterior y tallo cerebral, las neuronas inhibitorias son muy activas. Sin embargo, su relación funcional con las redes tálamo-cortical y corticales  no es muy clara. Durante el sueño REM, las células inhibitorias  de hipotálamo anterior e hipotálamo lateral así como neuronas glutamatérgicas y GABAergicas  del tallo cerebral son muy activas.

   Los circuitos neuronales del ciclo sueño-vigilia  tienen un rol dual en el cerebro. Por ejemplo, las neuronas NA del LC representan  un centro principal  para la vigilia, pero también controlan la respuesta al estrés y  la atención durante procesos cognitivos. Del mismo modo, los circuitos del sueño y la sedación en el hipotálamo anterior (VLPO, LPOA, etc.) concomitantemente regulan la temperatura corporal. Más caudalmente, las neuronas en el hipotálamo lateral (HL) que expresan Hcrt/Ox, MCH, GABA y glutamato poseen modalidades sensoriales y controladoras y su actividad  es fuertemente modulada por productos metabólicos (aminoácidos, glucosa, etc.). Más aún, estos tipos de células también están involucrados en el control hipotalámico de la vigilia incluyendo neuronas Hcrt y una población de células  del HL que expresan transportador vesicular de GABA (VGAT). Estos hallazgos apoyan la hipótesis que los circuitos neuronales del hipotálamo lateral controlan el sueño  y el metabolismo a través  de redes multitareas.  En un aspecto translacional, estudios clínicos y experimentales  reportan una alta prevalencia de síndrome metabólico asociado con desordenes del sueño y viceversa. Los pacientes con restricción crónica de sueño, sueño fragmentado  o sueño nocturno corto presentan un mayor riesgo para patologías metabólicas, incluyendo diabetes y obesidad, riesgo cardiovascular y desbalance hormonal. Esta asociación sugiere  la existencia de circuitos subyacentes que regulan el ciclo sueño/vigilia y el metabolismo.

   El HL es un centro homeostático  que controla la ingesta de alimentos, el balance energético, conductas  dirigidas hacia recompensas naturales (alimento, sexo) y artificiales (drogas) y el ciclo sueño-vigilia. El HL contiene múltiples tipos de células  con perfiles neuroquímicos únicos, transportadores vesiculares, receptores de membrana y diversas funciones.  En contraste con la estructura laminar de las redes de la corteza cerebral o el hipocampo, los circuitos del HL forman una intrincada  red de células excitadoras e inhibidoras sin característica anatómicas aparentes. Los registros electrofisiológicos  de las células del HL en el ciclo sueño-vigilia identifican una amplia variedad de actividad neuronal que se correlaciona con los estados NREM, REM y/o vigilia y sugiere la existencia de (sub) poblaciones neuronales con propiedades inductoras de sueño y vigilia. En este contexto, las neuronas que expresan hipocretinas/orexinas HL_Hcrt (Hcrt_1,2, también conocidas como orexinas_A,B) e histamina (HL_5HT) representan sistemas promotores de vigilia, la actividad de estas células es baja durante la vigilia quieta, alta durante la atención y la vigilia activa, y cesa casi completamente durante el sueño NREM y REM. La activación del sistema Hcrt se correlaciona con la vigilia/alerta asociada con la respuesta al estrés,  adicción a opioides y estímulos sensoriales. Consistente con esta evidencia correlativa, su activación optogenética  incrementa la probabilidad  de transiciones sueño-vigilia definiendo un  circuito  de despertar que es disparado por la presión de sueño y trasmitido, al menos en parte, por neuronas LC_NA y TMN_His. Por el contrario, en el HL se han descrito las neuronas activadas por sueño REM, incluyendo neuronas GABA y hormona concentradora de melanina (MCH), mientras las neuronas activadas por sueño NREM que expresan galanina han sido registradas en el hipotálamo anterior. Consistente con estos hallazgos correlativos, estudios recientes demuestran un rol promotor del sueño del sistema MCH. Las neuronas HL_MCH expresan, además de MCH, otros péptidos (nesfatina, CART, MGOP) junto con el gen glutamato descarboxilasa GAD67/65 que produce GABA. Estos datos sugieren una naturaleza inhibitoria que ha sido confirmada por mapeo funcional de circuitos.

   Durante un rebote de sueño, un gran número  (60%) de células c-fos (marcador de actividad neuronal), a diferencia de las neuronas Hcrt, son inmuno-reactivas para el péptido MCH. Las neuronas MCH muestran descarga máxima durante el sueño NREM, baja durante el sueño NREM y mínima durante la vigilia, es decir, un perfil de descarga opuesto al de la actividad de las células Hcrt/Ox. Adicionalmente,  la infusión intracerebroventricular (icv) de MCH en ratas   causa hipersomnia por incremento dependiente de dosis  de sueño NREM (+70%) y sueño REM (+200%). Por otra parte, la activación optogenética aguda de las neuronas MCH en el inicio del sueño REM extiende la duración del mismo pero no de los episodios de sueño NREM. Por el contrario, el silenciamiento optogénetico agudo de las neuronas MCH reduce  la frecuencia y amplitud del ritmo theta del hipocampo, sin afectar la duración del sueño REM, lo cual sugiere una transición  hacia atrás  al sueño NREM, posiblemente  a través de la inhibición del centro de despertar fuera del hipotálamo.

   Estudios recientes han investigado los roles en el sueño y el metabolismo  de otros subtipos de células GABAergicas del HL. La población de neuronas GABAergicas en el HL comprende células que expresan VGAT, GAD65/67, la forma larga  del receptor de leptina  o MCH. Hasta el presente la co-expresión precisa  de cada uno de estos marcadores con las células inhibidoras  del HL es desconocida. Los subtipos de HL_GABA son activos predominantemente durante la vigilia o el sueño REM (estado de despertar cortical o conciencia). Las neuronas HL_GAD67 envían proyecciones descendentes  al tallo cerebral, donde se localizan  las neuronas involucradas  en la promoción de la vigilia o la regulación del sueño REM, así como proyecciones ascendentes  a la corteza cerebral.  Colectivamente, estos resultados sugieren una gran heterogeneidad  entre las neurona HL_GABA en el control de los estados cerebrales.

   Consistente con su actividad  durante la vigilia, la activación optogenética  de las neuronas HL_VGAT promueve un rápido despertar. Más específicamente, aquellas neuronas que se proyectan al núcleo reticular del tálamo, referidas como circuito HL_VGAT-TRN_GABA, representan uno de los mayores circuitos  de despertar del hipotálamo. Por el contrario, su activación optogenética  durante el sueño REM no tiene efecto, lo cual sugiere que el circuito HLV_GAT-TRN_GABA está involucrado  en el sueño NREM, pero no en la transición sueño NREM-vigilia. Por otra parte, un subgrupo de células HL_VGAT se proyectan al LC e inducen una respuesta  al despertar  independiente de los estados cerebrales del animal. A través de la desinhibición de la red tálamo-cortical, el circuito HL_VGAT-TRN_GABA muestra una potencia significativa en inducir la emergencia de anestesia profunda. Este efecto es más rápido que la activación farmacogenética de las neuronas LC_NA en inducir el despertar  y la emergencia de anestesia, lo cual sugiere que la red HL_VGAT-TRN_GABA representa un potente circuito que promueve el despertar a partir del sueño NREM pero no a partir del sueño REM. Este último hallazgo apoya la idea que hay una alta especificidad, más que redundancia, entre los circuitos  de despertar en el cerebro.

   El apetito es regulado por la interacción entre señales metabólicas y hormonales y el sistema nervioso central. El hipotálamo regula la homeostasis energética (ingesta de alimentos y gasto de energía) integrando señales de  hormonas circulantes como leptina y grelina, nutrientes como glucosa y aminoácidos, y  señales autónomas, endocrinas y ambientales en conductas dirigidas a objetivos  coherentes. En el núcleo arcuato del hipotálamo, la leptina inhibe neuronas  que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP) al tiempo que excita neuronas proopiomelanocortina (POMC) que también co-expresan  transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART). Originalmente  estas poblaciones neuronales fueron definidas como el circuito de “primer orden”  de la ingesta de alimentos. Sin embargo, los factores circulantes revelan un mecanismo más complejo, como ocurrió con el descubrimiento de la grelina que tiene el efecto opuesto de la leptina. Entonces, la activación  de las neuronas POMC/CART y NPY/AgRP tiene propiedades anorexigénicas y orexigénicas, respectivamente. Las neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato se proyectan a  neuronas de “segundo orden”  del HL donde las señales ambientales de aferencias extra-hipotalámicas  incluyendo corteza prefrontal y amígdala, entre otras, son integradas en el componente homeostático de la respuesta inicial en una conducta coordinada/innata/propositiva/dirigida.  Las neuronas de “segundo orden” incluyen células del HL e hipotálamo medial   que producen Hcrt, MCH, CART, neurotensina, nesfatina, endocanabinoides, GABA y glutamato.

    La activación eléctrica y farmacológica  de las neuronas del HL  revela su participación  en la ingesta de alimentos y los procesos de reforzamiento. Estudios recientes  desentrañan la compleja naturaleza  de las células HL_VGAT sobre la base de la expresión  de los marcadores VGAT, GAD, MCH o la forma larga del receptor de leptina.  Las células HL_VGAT no son MCH, mientras la mayoría de células MCH son GAD. Cuantas células VGAT son también positiva  para GAD se desconoce por ahora. Entre los numerosos roles de las células MCH, su compromiso en la conducta alimenticia y la homeostasis energética está bien documentado. La MCH tiene propiedades orexigénicas agudas. En efecto, el sistema MCH es regulado hacia arriba después del ayuno. Los ratones que  sobre expresan MCH desarrollan obesidad leve e hiperfagia, mientas la inactivación genética  de la neurotransmisión MCH y la lesión  de neuronas MCH  provoca hiperactividad e incremento de la tasa metabólica. La modulación del flujo del líquido cerebroespinal (LCE) por la MCH ha sido propuesta  como posible mecanismo de control del metabolismo. Dos estudios separados reportan que la MCH controla positivamente la frecuencia de los cilios de las células ependimales  del tercer ventrículo ventral. En este contexto,  los investigadores  sugieren que las neuronas MCH incrementan el flujo de LCE a través de los ventrículos cerebrales. Por el contrario, la carencia de un receptor MCH funcional incrementa el tamaño ventricular, presumiblemente debido a alteración del flujo de LCE a través de los ventrículos. Estos hallazgos fueron confirmados por activación optogenética  de las neuronas MCH. Estos resultados sugieren que la modulación mediada por MCH del flujo de LCE participa en la respuesta a los cambios metabólicos, neurohumorales y neuroinmunes que podrían provocar una disfunción metabólica (Ej: obesidad) en ausencia de un sistema MCH funcional. Además de este efecto metabólico, la activación optogenética de las neuronas MCH apoya al efecto recompensa que sigue a la ingesta de alimentos a través de un incremento en los niveles de dopamina. Esto es consistente con un rol de la MCH en el inicio y mantenimiento  de conductas que están bajo el control de reforzadores condicionados.

   Además de las células HL_MCH que son predominantemente GAD, las células HL_VGAT que son MCH^- han sido identificadas como un componente crucial del apetito. La manipulación local de las neuronas HL por infusión de agonistas GABA_A media la supresión de la ingesta de alimentos y la disminución de peso corporal, mientras los antagonistas GABA_A provocan ingesta de alimentos en ratas saciadas. Estos resultados contrastan con estudios optogenéticos recientes  que demuestran que la activación  de células HL_VGAT induce ingesta de alimentos, mientras la activación  de células HL_VGLU2 tiene el efecto opuesto. Estos hallazgos sugieren que (i) la modulación  de neurotransmisores como GABA y glutamato pueden generar respuestas rápidas a la alimentación  como las observadas con la manipulación  de neuronas de “primer orden” del núcleo arcuato; (ii) subpoblaciones HL GABAergicas y glutamatérgicas genéticamente distintas pueden producir señales bidireccionales (fenotipos conductuales opuestos) y (iii) esto puede reflejar el balance momento a momento en la actividad de glutamato y GABA en el HL.

   En conclusión, consistente con el rol multi-tarea  de las células HL  en el sueño y el metabolismo, las neuronas HL_Hcrt/Ox son importantes  para mantener el alerta requerido para la conducta alimenticia al tiempo que exacerban  la conducta depresiva en animales en ayuno. Una situación similar se observa con la modulación del sueño REM por las neuronas HL_MCH durante un estado de balance energético negativo. En línea con estos hallazgos, estudios recientes apoyan un posible rol multi-tarea de las neuronas HL_GABA en el alerta y el metabolismo. Por otra parte, la activación aguda (<10s) de las neuronas HL_VGAT durante el sueño NREM es suficiente para inducir un rápido despertar mientras su activación crónica promueve vigilia sostenida y eventualmente incrementa la ingesta de alimentos.

Fuente: Gutiérrez Herrera C et al (2017). Sleep & metabolism: the multitasking ability of lateral hypothalamic inhibitory circuitries. Frontiers in Neuroendocrinology 44: 27-34.

Influencias del manganeso en el desarrollo de la pubertad

   El inicio de la pubertad es la culminación  de una serie de eventos en el hipotálamo que resulta en el incremento de la secreción pulsátil  de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Este cambio en la liberación de GnRH está asociado  con la remoción gradual  de impulsos inhibitorios del ácido gamma aminobutírico (GABA), así como el desarrollo de una mayor respuesta  a los impulsos excitadores  de aminoácidos, factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y kisspeptinas (KP). Estos componentes excitadores  son los mayores contribuyentes  del incremento en la secreción de GnRH y manejan el proceso puberal en ratas, monos y humanos. El incremento puberal en la secreción de GnRH  está asociado con la activa participación   de neuronas y células gliales cuyas funciones son influenciadas por señales metabólicas periféricas, genéticas y ambientales.

   El manganeso (Mn),  un nutriente esencial  muy abundante en agua, alimentos, aire y tierra, es requerido para muchos procesos fisiológicos, incluyendo crecimiento y reproducción. En animales de laboratorio, la deficiencia de Mn está asociado con alteraciones en el desarrollo y la reproducción, lo cual sugiere que este elemento juega un rol en la función reproductiva. Es bien conocido que el Mn cruza la barrera hemato-encefálica (BHE) unido a sistemas transportadores como la transferina y el transportador de metales divalentes-1 y por lo tanto, llega al hipotálamo a través de los vasos cerebrales y el líquido cerebro-espinal. En ratas, la entrada de Mn  en el  cerebro es cuatro veces más eficiente  en animales recién nacidos y jóvenes  debido al desarrollo incompleto  de la BHE, lo cual permite que el Mn se acumule en el hipotálamo. Más aún, las ratas jóvenes generalmente son más sensibles al Mn. Sobre la base de estos hallazgos, se ha propuesto que el Mn puede jugar un rol  en el inicio de la pubertad.

   Los experimentos iniciales en animales demostraron la capacidad del Mn para estimular acciones hipotalámicas criticas asociadas con el inicio de la pubertad. Uno de los estudio iniciales reporta que la inyección de Mn en el tercer ventrículo del cerebro de ratas hembras  de 30 días de edad causa un incremento en los niveles plasmáticos  de hormona luteinizante (LH) secretada por la hipófisis. Para evaluar este aparente efecto hipotalámico, se removió el hipotálamo medio basal (HMB) de animales  inmaduros, el cual se incubó in vitro para determinar  si el Mn puede inducir directamente la liberación  de la GnRH. En este estudio, el Mn produjo un incremento dependiente de dosis en la liberación de GnRH. La acción del Mn en el hipotálamo fue confirmada por el bloqueo in vivo de los receptores de GnRH en la hipófisis con acilina, un antagonista de la GnRH. Otro estudio demostró que el Mn activa la guanilil ciclasa soluble (sGC), lo cual resulta en un incremento de la liberación hipotalámica de guanosina monofosfato cíclico (cGMP) y GnRH. Otra serie de estudios  demostró que la exposición crónica de dosis bajas de Mn puede elevar los niveles plasmáticos de hormonas relacionadas con la pubertad y alterar el tiempo de inicio de la pubertad. Los resultados de este estudio revelan que el Mn se acumula en el hipotálamo, una acción  asociada con un incremento en los niveles plasmáticos  de LH, hormona estimulante de folículo (FSH) y estradiol. Más aún, los resultados indican que el Mn puede facilitar el inicio normal de la pubertad, pero también puede contribuir a la pubertad precoz si un individuo es expuesto a niveles elevados de Mn tempranamente en el desarrollo.

   Así como en las hembras, varios estudios indican que la administración de Mn en ratas machos estimula la secreción  de LH. Más aún, estos estudios reportan que la ingestión crónica de Mn también afecta eventos relacionados con la pubertad  en los machos y revelan diferencias específicas  de género cuando  se comparan con las hembras.  En uno de estos estudios, la dieta de las crías machos  fue suplementada  con 10 o 25 mg/kg de MnCl a partir del día 15 hasta  los  48 o 55 días de edad. Mientras la dosis de 10 mg/kg  no produjo efectos significativos, la dosis de 25 mg/kg causó un marcado incremento de LH, FSH y testosterona en las ratas de 55 días de edad. Concomitantemente se produjo un incremento en la producción de espermatozoides y la eficiencia de la espermatogénesis, lo cual indica una aceleración de la espermatogénesis  inducida por Mn asociada positivamente con incrementos en las hormonas relacionadas con la pubertad. En estos estudios se observaron diferencias de género pues los machos inmaduros  fueron menos sensibles a las influencias hipotalámicas  del Mn que las hembras. Aunque una dosis mayor de Mn fue requerida para los machos en comparación con las hembras, es de hacer notar que es mucha más baja que las dosis de Mn que producen efectos neurotóxicos en ratas y primates adultos. La razón de la mayor dosis en los machos puede deberse a diferencias en el metabolismo pues es conocido que los machos aclaran el Mn más rápidamente que las hembras.

   El desarrollo de la red comunicacional glía-neurona en el HMB es necesaria para la secreción de GnRH. En este contexto, el tratamiento crónico con Mn causa un incremento  en ARNm de igf1 en el HMB de ratas de 22-29 días de edad con un concomitante incremento en el contenido de receptor de IGF-1. La inducción del gen de este factor de crecimiento en el HMB durante el desarrollo temprano previo al inicio de la pubertad indica que  el Mn puede promover la maduración de la actividad neurosecretora glial-neuronal en el área hipotalámica responsable de la secreción de GnRH. La secreción de GnRH por los terminales nerviosos  en el HMB debe ser sostenida para manejar  el proceso puberal. Por otra parte, la administración de Mn incrementa marcadamente  la expresión del gen Gnrh en el área preóptica (APO)/área hipotalámica rostral (AHR) del cerebro de  ratas hembras prepuberales. Esta elevación  en la síntesis y liberación de GnRH está asociada con incrementos en los niveles de hormonas relacionadas con la pubertad.  

   La expresión del gen Kiss-1 aumenta en el hipotálamo a medida que avanza la pubertad. Este gen codifica la familia de péptidos kisspeptinas que actúan a través de receptores acoplados a proteína G sobre las neuronas GnRH. El sistema Kiss-1/KP es considerado crítico para el desarrollo puberal en varias especies, incluyendo humanos. Las ratas tratadas con Mn expresan   aumentos en la expresión del gen Kiss-1 en APO/AHR. La AHR  incluye al núcleo anteroventral periventricular (AVPV), el cual contiene neuronas que expresan Kiss-1 y proporciona impulsos críticos a la mayoría  de neuronas GnRH localizadas en el APO. La señal del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR), una proteína quinasa serina/treonina, es regulada por factores de crecimiento, aminoácidos y niveles energéticos celulares, pero también  es considerado un modulador de la pubertad a través de la regulación del gen Kiss-1. La regulación hacia abajo de mTOR en la región APO/AHR causa disminución  de la expresión de los genes Kiss-1 y Gnrh. Un estudio reciente demuestra que la exposición a elevados niveles  de Mn causa un incremento prepuberal en la expresión de los genes mTOR y Kiss-1. Por el contrario, la administración de everolimus (EV), un inhibidor de mTOR, bloquea la capacidad del Mn para inducir pubertad precoz. Entonces, la exposición a Mn puede inducir precozmente la expresión de mTOR y Kiss-1/KP en el APO/AHR y estos incrementos  están asociados  con el aumento en la expresión del gen GnRH en la misma región cerebral.

   El Mn puede influir en la síntesis hipotalámica de IGF-1. El Mn induce la secreción de IGF-1  en neuronas y glias para estimular la síntesis de KP. La inyección de Mn directamente en el tercer ventrículo del cerebro  incrementa la síntesis  de receptor  de IGF-1 (IGF1R) y Akt en la región APO/AHR. Estos resultados demuestran que el Mn  puede regular la Akt. Estudios recientes revelan que el Mn, además de la inducción de Akt, incrementa la fosforilación  del complejo esclerosis tuberoso 2 (TSC2), el cual remueve el tono inhibitorio sobre la proteína Rheb, provocando un incremento de sus niveles. La estimulación del IGF-1 por el Mn induce la fosforilación del IGF1R. Esta acción resulta en la regulación hacia arriba de Akt que  a su vez incrementa la fosforilación de TSC2 causando la remoción del tono inhibitorio sobre la Rheb. La activación de Rheb  estimula al mTOR y, en última instancia, la síntesis de KP. Estos datos sugieren fuertemente que el Mn actúa, al menos en parte, a través de la ruta IGF-1/Akt/mTOR en la región APO/AHR para inducir la síntesis prepuberal de KP. Una vez liberada, la KP se une a receptores GPR54 en las neuronas GnRH e incrementa la actividad neuronal. La GnRH neuronal viaja caudalmente  en el HBM donde es liberada por los terminales nerviosos directamente en los vasos porta hipofisiarios en la eminencia media. Adicionalmente, el Mn también facilita la liberación de GnRH por los terminales nerviosos activando directamente la ruta sGC/cGMP/proteína quinasa G (PKG).

   Las acciones prepuberales del Mn son relevantes y pueden contribuir al inicio normal de la pubertad. Sin embargo, también existe el potencial efecto de incrementar el riesgo de desarrollo  de pubertad precoz por exposición a elevados niveles de Mn durante los años juveniles. La pubertad precoz central  es un serio desorden que se inicia cuando el sistema  secretor de GnRH es activado prematuramente, lo cual resulta en cambios hormonales que se asemejan a los que ocurren  en la pubertad normal. Varios hechos apoyan la potencial capacidad  del Mn para provocar el desarrollo de pubertad precoz. Una vez en el cuerpo, el Mn se acumula en áreas del hipotálamo prepuberal responsables de  regular la síntesis y liberación de GnRH y por lo tanto controla la actividad de las neuronas GnRH. Posteriormente, el Mn induce la secreción de hormonas que están asociadas con el avance de la pubertad en ambos sexos.  El hecho que las hembras sean más sensibles al Mn es de potencial importancia como evidencia que indica una tendencia para mayores casos de pubertad precoz en las hembras. En varones, menos del 10% de los casos de pubertad precoz son idiopáticos. En general, se piensa que cualquier sustancia que puede actuar en el hipotálamo para inducir la secreción de GnRH podría ser una causa subyacente de pubertad precoz. En este contexto, el Mn puede ser considerado como un potencial candidato porque induce rutas que normalmente controlan al sistema GnRH en el tiempo de la pubertad.

En conclusión, el Mn puede cruzar la BHE, actuar en el hipotálamo e influir en el inicio de la pubertad. El Mn es capaz de estimular la liberación de GnRH en los terminales nerviosos del HMB a través de la ruta sGC-cGMP-PKG que facilita la secreción de la hormona. Adicionalmente, el Mn activa la ruta IGF-1/Akt/mTOR que incrementa la síntesis prepuberal de KP, la cual tiene un rol crítico en el control de GnRH en la pubertad. Sin embargo, la acumulación de Mn en el hipotálamo en la edad juvenil potencialmente puede promover el desarrollo de pubertad precoz.

Fuente: Dees WL et al (2017). Influences of manganese on pubertad development. Journal of Endocrinology 235: R33-R42.

Vitamina A, tejidos endocrinos y hormonas

   La vitamina A (retinol) es un micronutriente lipofílico que es crítico para el desarrollo del embrión y el niño. En adultos, la vitamina A  y sus metabolitos (principalmente  ácido retinoico (AR)) son críticos para el control de la proliferación y diferenciación celular, y para el mantenimiento de algunas funciones celulares específicas  como la foto-transducción. La deficiencia de vitamina A es un marcador de malnutrición que se correlaciona con infección y mortalidad en niños y adultos. En niños, la deficiencia de  vitamina A  causa anomalías de desarrollo como la ceguera  porque  tanto la vitamina A como sus metabolitos actúan como morfogenes que modulan la transcripción de genes durante la embriogénesis. En adultos, la vitamina A y sus metabolitos  juegan roles claves en la visión, la función inmune, la remodelación tisular y el metabolismo. La vitamina A está presente en alimentos de origen animal como  hígado y huevos. Una fuente alternativa  de vitamina A  es la absorción de provitamina A (carotenoides) de las plantas. Sin embargo, aunque los carotenoides son abundantes, su absorción es un orden de magnitud menos eficiente que la vitamina A.

   Los retinoides constituyen una familia de moléculas que incluye compuestos con actividad de vitamina A que ocurren naturalmente así como análogos sintéticos de retinol o ácido retinoico. La vitamina A del cuerpo deriva de  animales (retinol todo trans o retinil esteres) o plantas  (carotenoides). La absorción de  retinol,  retinil esteres y carotenoides depende de la absorción de lípidos, enzimas específicas, proteínas de unión y transportadores. El retinol es tomado directamente por los enterocitos, mientras los retinil esteres deben ser hidrolizados por hidrolasas extracelulares en la luz intestinal. Los retinoides son hidrofóbicos y usualmente se unen en las células a proteínas de unión específicas. Por ejemplo, la proteína de unión a retinol tipo II (CRBPII) es expresada  en la mucosa intestinal para facilitar la captación y almacenamiento de retinol y retinal en el enterocito. En los enterocitos, el retinol es esterificado con ácidos grasos de cadena larga por la lecitina:retinol aciltransferasa a  retinil esteres que  a través de los quilomicrones llegan a los hepatocitos (aproximadamente 70% del retinol de la dieta). Los retinil esteres son hidrolizados en los hepatocitos y transferidos -posiblemente vía proteína de unión de retinol (RBP) tipo I- para la re-esterificación  y almacenamiento en las células estrelladas hepáticas. Cuando el retinol es necesario es otros tejidos, las células estrelladas hidrolizan los retinil esteres y el retinol es transferido nuevamente a los hepatocitos y liberado con proteína de unión de retinol (RBP).  En el plasma, el retinol y la RBP  forman un complejo ternario con la transtiretina que también transporta tiroxina a los tejidos. Estos tejidos no hepáticos también pueden incorporar el retinol ingerido no captado por los hepatocitos (aproximadamente 30%). Los carotenoides pueden ser importados a través de un receptor y posteriormente ser convertidos enzimáticamente  en retinoides o incorporados sin modificación en los quilomicrones. Aunque los carotenoides son abundantes en los alimentos, la cantidad  de retinol que se origina a partir  de los carotenoides es limitada: la conversión  de 12 µg beta-caroteno genera aproximadamente 1 µg de vitamina A. Entonces, la llegada de retinoides a las células no hepáticas depende de la distancia temporal con la comida previa: en las células en estado de ayuno son manejados principalmente unidos a RBP y transtiretina, mientras en el estado postprandial, los retinil esteres son manejados principalmente  por lipoproteínas.

   En los tejidos, la captación celular de retinol depende de difusión pasiva. En las células que tienen alta necesidad de retinol, la captación usualmente es facilitada por un transportador de RBP conocido como STRA6 (STimulated by Retinoic Acid 6). El STRA6 también puede facilitar la salida de retinol. Las mutaciones de esta proteína causan severas  y a menudo letales  anormalidades del desarrollo. En las células, el retinol es metabolizado  y la mayoría de sus funciones  son ejercidas por sus metabolitos. Las concentraciones intracelulares de estos retinoides son controladas por la actividad de varias enzimas metabólicas cuya expresión y actividad  varía entre los tipos de células. Las deshidrogenasas metabolizan al retinol todo trans en retinaldehido todo trans que a su vez es metabolizado en ácido retinoico todo trans (ttAR) por la retinaldehido deshidrogenasa (RALDH). El ttAR  es degradado por hidroxilación por enzimas citocromo P450, principalmente CYP26A1, una enzima inducida por ácido retinoico. Existen varios isómeros de ácido retinoico, el más abundante es el ttAR (tretinoin); el menos abundante es 13-cis AR (isotretinoin) y posiblemente el 9-cis AR (alitretinoin). El metabolito de retinol 11-cis-retinal es esencial para la fototransducción  en la retina.

   Las acciones fisiológicas del ttAR son mediadas primariamente por su unión  a receptores  de AR (isoformas RAR α, β y γ) y la posterior formación  de heterodímeros de RAR y receptores retinoico X (RXR) (isoformas RXR α, β y γ). RAR y RXR son miembros  de una familia  de receptores de hormonas, vitaminas  y lípidos: receptores para esteroides, hormonas tiroideas, vitamina D y receptor activado  por el proliferador de peroxisoma (PPAR). Estos receptores actúan como factores de transcripción. RAR y RXR forman heterodímeros  que regulan la activación transcripcional sobre los elementos de  respuesta de AR  (RARE) de los genes blancos de retinoides. Muchos tejidos son blanco de los retinoides  a través de diferentes complejos heterodiméricos. Aparentemente, hay un alto grado de redundancia funcional  entre los diferentes heterodímeros  de RAR  y RXR. En ausencia de ligando retinoide, los heterodímeros  RAR/RXR actúan como represores transcripcionales a través de un complejo correpresor que incluye N-CoR1 o N-CoR2 y proteínas con actividad histona deacetilasa. Cuando se une el ligando retinoide, los heterodímeros RAR/RXR modifican su estructura e interactúan con gran afinidad con proteínas activadoras que incluyen SRC 1, 2 y 3 y proteínas con actividad histona acetiltransferasa como la p300.

   Los metabolitos de la vitamina A actúan como ligandos intracelulares  sobre receptores identificados y otros blancos celulares. Sin embargo, la acción del AR a través de receptores nucleares puede no ser limitada por los efectos transcripcionales inducidos por el RAR. En primer lugar, el AR puede actuar sobre receptores RXR a través del metabolito 9-cis AR. Sin embargo, aunque el 9-cis AR es un poderoso agonista  de RXR, no hay muchas pruebas de su presencia en las células. En segundo lugar, el AR puede ejercer efectos no genómicos a través de  receptores  presentes en el citosol  o en la membrana celular. Adicionalmente, el AR puede modular rápidamente  MAP quinasas, fosfatidilinositol 3 quinasa, quinasas dependientes de calmodulina, etc. Esto podría establecer interacciones entre cascadas de quinasas y rutas genómicas activadas por RAR que llevan a fosforilaciones coordinadas entre los mismos RAR, otros receptores, correguladores e histonas.

   En animales, la deficiencia de vitamina A causa hipertrofia tiroidea con reducción de la captación  de yodo  y de la síntesis de tiroglobulina y hormonas tiroideas. Las dietas que combinan deficiencia de yodo y vitamina A producen mayores alteraciones en el metabolismo tiroideo que las dietas deficientes únicamente en yodo o vitamina A. En niños con deficiencia moderada de vitamina A, aumentan la concentración de TSH, el volumen tiroideo y la T4 total. Hay interacciones entre vitamina A y metabolismo de yodo. Por ejemplo, en los niños con deficiencia de yodo, la deficiencia de vitamina A incrementa la estimulación con TSH y el tamaño tiroideo pero  reduce el riesgo de hipotioroidismo. Los estudios que han investigado las acciones del AR sobre los tirocitos sugieren que las isoformas de AR pueden tener diferentes consecuencias sobre las funciones de los tirocitos. Varias etapas de la síntesis de hormonas tiroideas inducida por TSH  dependen de AR. El AR reduce los niveles de ARNm de receptor de TSH, suprime la acumulación de tiroperoxidasa y tiroglobulina. Sin embargo, la principal razón del reciente interés acerca del rol del AR en la tiroides es su potencial uso terapéutico en el cáncer tiroideo. En este contexto, el AR incrementa la expresión del NIS, lo cual a su vez incrementa la captación de I^-. Por otra parte, el AR modula los efectos de las hormonas tiroideas sobre sus órganos blancos. En primer lugar, el AR induce  la expresión del transportador monocarboxilato de hormona tiroidea. Esto tiene un rol importante durante las etapas críticas del desarrollo cerebral en el embrión. En segundo lugar, aunque físicamente el RAR y los receptores tiroideos no interactúan  directamente, ellos exhiben algunos cofactores como CART1, un de-represor  en el citoplasma, y NCoR2, un co-represor en el núcleo. En tercer lugar, hay interferencias entre las señales tiroideas y retinoides. Por ejemplo, en ratas,  la dieta deficiente en vitamina A disminuye la expresión de  receptores retinoides y tiroideos. Entonces, hay muchos niveles donde el AR interactúa con la fisiología  del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides.

   Hay argumentos para una acción del AR sobre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Por ejemplo, el tratamiento crónico de ratas jóvenes con AR incrementa la concentración basal de corticosterona. Sin embargo, la literatura reciente se refiere al posible uso de AR en tumores de hipófisis o adrenales. En primer lugar, el RAR-α se co-localiza en neuronas CRH y vasopresina del núcleo paraventricular del hipotálamo, lo cual sugiere una regulación de estas células por el AR. Más aún, el AR se localiza  en algunas neuronas hipotalámicas aunque no se sabe si estas neuronas regulan el eje HHA. En segundo lugar, el AR podría actuar sobre las células corticotropas de la hipófisis. En ratas normales, la administración de ttAR incrementa la concentración basal de corticosterona posiblemente a través del incremento de la expresión de ARNm  de CRH y RAR-α en el hipotálamo. En tercer lugar, el AR podría actuar sobre las adrenales y especialmente sobre la ontogenia, fisiología y tumorigénesis de las adrenales a través de señal SMRT y proteínas morfogénicas de hueso (BMP). El AR regula la señal BMP promoviendo la degradación  de Smad1 fosforilada. Por otra parte, el AR promueve la transcripción de GATA-6 que a su vez promueve  la transcripción de BMP2. Por último, parte de la interacción entre  vitamina A y acción de glucocorticoides puede ocurrir en la regulación hacia abajo de la producción de hormonas adrenales porque la vitamina A  y los receptores de glucocorticoides pueden interactuar directamente o indirectamente. Por lo tanto, el AR es capaz de disminuir la expresión de receptores de glucocorticoides y modificar la señal glucocorticoide. Adicionalmente, el AR puede modular la activación local de glucocorticoides por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD1).

   El AR es un factor crítico para la formación  de las gónadas en el hombre y una de las principales consecuencias  de la deficiencia de vitamina A aparte de la ceguera es la infertilidad. En las células de Leydig así como en células ováricas, el AR estimula la expresión de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis  (StAR)  y la 17α-hidroxilasa y por consiguiente la esteroidogénesis. El rol del AR en la producción de hormonas gonadales  parece ser menos importante aunque el AR estimula la síntesis de hormonas esteroides. Por otra parte, algunos estudios sugieren una relación entre AR y estrógenos en células de cáncer de mama  particularmente con acciones opuestas sobre la proliferación celular. El RARα podría ser parte integral del complejo transcripcional  ERα.

   El AR juega un rol en la diferenciación de las células somatotropas de la hipófisis  a través del factor de transcripción pit-1 y la expresión  de receptores de hormona liberadora de hormona de crecimiento ((GHRH). En las células somatotropas desarrolladas, los retinoides afectan  la secreción de hormona de crecimiento basal y estimulada por GHRH. La síntesis de los factores de crecimiento similares a insulina 1 y 2 (IGF1 e IGF2) es aumentada por los retinoides. En tumores de hipófisis, el AR incrementa la expresión de receptores de dopamina tipo 2. Por otra parte, la acción del AR ha sido descrita en células secretoras de prolactina normales o tumorales. Un posible mecanismo de acción  es el rol  de BMP-4, miembro  de la familia factor de crecimiento transformante β (TGFβ), sobreexpresada en diferentes modelos de prolactinoma e inductora  del desarrollo  de estos adenomas.

   La señal del receptor  de AR es  requerida en células progenitoras  pancreáticas y también para el mantenimiento de la función y la masa de células β en el páncreas adulto.     Hay varios estudios que relacionan la función de las células β con el AR. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de vitamina A  son mayores en sujetos con intolerancia a la glucosa y la relación RBP/retinol es elevada  en pacientes con diabetes tipo 2. En células β, el ttAR incrementa la transcripción  de los genes glucoquinasa, transportador de glucosa 2 y pre-proinsulina y promueve la secreción de insulina. Por el contrario, el 9-cisAR, ligando de receptores RXR,  disminuye la secreción de insulina  inducida por glucosa. El páncreas es uno de los pocos tejidos  donde ha sido detectado el 9-cisAR endógeno. El 13-cisAR también puede ser un rol en la viabilidad de las células pancreáticas.

   Hay varios estudios en animales que reportan los efectos del AR sobre la producción de renina  o angiotensina. El tratamiento con ttAR incrementa la expresión de la enzima convertidora de angiotensina 2   con la consiguiente reducción de la presión arterial en ratas hipertensas. Por otra parte, el AR estimula la síntesis de eritropoyetina en ratas fetales. En ratas adultas, sin embargo, este efecto desaparece. El complejo RAR/RXR es reemplazado  por un receptor orfan, factor nuclear de hepatocito 4, el cual se une  al mismo elemento cis para facilitar la interacción con el factor inducible por hipoxia 1 unido en un sitio adyacente.

   En conclusión, la vitamina A (retinol) es un micronutriente crítico para la proliferación y diferenciación celular. En adultos,  hay evidencia  que la vitamina A y sus metabolitos como ácido retinoico (AR) juegan roles importantes en la visión, las funciones inmunes, la remodelación tisular y el metabolismo. Por otra parte, actualmente es bien conocido que la vitamina A y sus metabolitos  están involucrados en el desarrollo de algunas glándulas así como también en las funciones  de esas glándulas en adultos. Uno de los roles más críticos de la vitamina A en la salud humana  es su efecto  sobre la función tiroidea. Asimismo, el rol de la vitamina A es importante en la regulación del eje HHA aunque las consecuencias endocrinas  de este efecto  son  más difíciles de  explorar. 

Fuente: Brossaud J et al (2017). Vitamin A, endocrine tissues and hormones: interplay and interactions. Endocrine Connections 6: R121-R130.