Corazón, lípidos y hormonas

   El corazón humano es el órgano de mayor consumo de energía por masa en el cuerpo; aproximadamente  6 kg de ATP, 20 veces su propio peso, son consumidos en el miocardio cada día. En condiciones fisiológicas, el corazón es considerado un omnívoro metabólico que genera su energía a partir de lípidos, glucosa, aminoácidos, cuerpos cetónicos y lactato, dependiendo de la disponibilidad y demanda. Sin embargo, la mayor parte  de la energía usada por el miocardio deriva de la oxidación de ácidos grasos (AG). La captación de AG por el corazón  está determinada primariamente por los niveles circulantes de AG libres que entran en el miocardio por difusión pasiva y transporte activo. En el estado de reposo, aproximadamente 70-90% de los AG que entran en los cardiomiocitos son rápidamente  usados para síntesis de  ATP, mientras  solo 10-30%  de AG son almacenados en el pool intracelular de lípidos del miocardio (MYCL). El MYCL puede ser usado  como una fuente de energía rápidamente disponible. Solamente 10-40%  de la demanda cardiaca de energía en condiciones fisiológica  es cubierta por la oxidación de piruvato derivado de la glucólisis y la oxidación de lactato. El transporte de glucosa en el miocardio es mediado por transportadores de glucosa (GLUT), principalmente GLUT4 y, en menor extensión, GLUT1. La expresión de GLUT4 es estimulada por la insulina y la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La sobrecarga de carbohidratos puede ser almacenada como glucógeno en el miocardio, pero en comparación con el músculo esquelético, los depósitos de glucógeno en el corazón son bastante pequeños, lo que indica que los depósitos intracelulares de lípidos pueden jugar un rol más importante  en los casos de incremento de demanda de energía. Los flujos de AG y glucosa interactúan uno con otro en el miocardio, donde la tasa de oxidación de AG es el principal regulador de la glucólisis y viceversa.

   Con relación al almacenamiento de lípidos en el corazón, el MYCL representa un importante pool de sustratos para mantener el metabolismo energético  en los casos de incremento de la demanda energética. Adicionalmente, el recambio de energía y el metabolismo de MYCL pueden adaptarse rápidamente a los cambios de los sustratos circulantes. Por ejemplo, dependiendo de la duración y la severidad  de la restricción calórica,  los elevados niveles circulantes de AG durante el ayuno prolongado inducen un incremento en el MYCL, mientras la disminución de AG plasmáticos después de la inhibición farmacológica de la lipolisis en el tejido adiposo se acompaña  de una disminución de aproximadamente 50% del contenido del MYCL en sujetos jóvenes, delgados y sensibles a insulina.  Estos cambios en los depósitos intracelulares de lípidos están asociados con alteraciones de la función cardiaca. En este contexto, el incremento en los depósitos del MYCL se relaciona con una disminución de la función diastólica del ventrículo izquierdo (VI) durante el ayuno prolongado y la disminución aguda del contenido del MYCL se acompaña con una reducción  de la función sistólica  del VI. Estudios recientes reportan una disminución de aproximadamente 50% en la captación de AG libres en los cardiomiocitos después dela inhibición de la lipólisis en  tejido adiposo, seguida por un incremento de seis veces la captación de glucosa que compensa la carencia de energía debida a la reducción  de la beta oxidación. Sin embargo,  estos cambios adaptativos son insuficientes para cubrir los requerimientos cardiacos de energía, por lo que se acompañan con una disminución del gasto cardiaco. 

   A pesar de la importancia  del MYCL para el mantenimiento de la función cardiaca  en situaciones de incremento de la demanda de energía y la rápida adaptación a las fluctuaciones en las concentraciones de sustratos circulantes, el exceso depósito de lípidos resulta en esteatosis cardiaca seguida por fibrosis  y disfunción diastólica de VI debida  a glucolipotoxicidad. Debido al desbalance en la captación y disponibilidad de sustratos y a la oxidación de sustratos se produce una acumulación de intermediarios no oxidativos del metabolismo de AG en los cardiomiocitos que resulta en esteatosis cardiaca. La acumulación de intermediarios tóxicos, particularmente diacilglicerol y ceramidas, induce estrés oxidativo, incremento de la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) y daño oxidativo de la integridad de la membrana celular, disfunción de organelos y desregulación de la expresión de genes.

   En humanos, el incremento en MYCL y la esteatosis cardiaca están independientemente asociadas con alteración de la función diastólica en pacientes que sufren diabetes tipo 2. Más aún, en ausencia de hipergulucemia y dislipidemia, la obesidad  está relacionada con acumulación de lípidos y disfunción diastólica en el corazón. Adicionalmente, el MYCL incrementa  en adultos mayores y se correlaciona con  la disminución relacionada con la edad  de la función diastólica, pero no solo el MYCL sino también la grasa pericárdica puede ser importante en el desarrollo de insuficiencia cardiaca. En sujetos metabólicamente sanos, la grasa pericárdica, pero no el MYCL, está asociada con la función sistólica del VI. Es de hacer notar que el MYCL y la grasa pericárdica son depósitos de lípidos de  origen completamente diferente, pues la grasa pericárdica refleja obesidad visceral torácica, pero no acumulación intracelular de lípidos. 

   Los efectos de la insulina sobre el MYCL se deben en parte  a su acción sobre los AG, la regulación de la lipólisis y la síntesis intracelular de triglicéridos. Sin embargo, en ausencia de AG circulantes, un incremento en los niveles de insulina, debido a hiperglucemia inducida por una infusión constante de glucosa, aumenta significativamente el MYCL  en sujetos sanos. Estos cambios se acompañan con un marcado incremento en la función sistólica del VI, pues la insulina es un potente  activador  del sistema nervioso simpático. La fase inicial (10 días) de terapia con insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 provoca un aumento  en MYCL y un incremento significativo en la masa miocárdica. Esto es mediado por un aumento de la captación miocárdica de glucosa debido a la promoción de la translocación de GLUT4, lo cual induce un “switch” en la utilización de sustratos de AG a glucosa generado por la acetil-CoA carboxilasa (ACC) e inhibición  de la carnitina palmiotoiltransferasa-1 (CPT-1). La CPT-1 controla la etapa limitante de la captación y oxidación  de AG mitocondrial. Adicionalmente, la insulina ejerce un efecto estimulador directo sobre la ACC y por lo tanto  suprime la oxidación de AG mitocondrial  en presencia de hiperglucemia, lo cual promueve la acumulación ectópica de lípidos en el corazón. En el corazón, la resistencia a la insulina como tal  no está asociada  con incremento  del MYCL en franco contraste  con el hígado y el músculo esquelético. Por lo tanto, la resistencia a la insulina no es causa de acumulación ectópica de grasa en el corazón, y la esteatosis  cardiaca en la diabetes tipo 2 puede representar un  estadio final después de una alteración de larga duración en el metabolismo de glucosa y lípidos. Por el contrario, en hígado y músculo esquelético, la alteración en la acción de la insulina para regular la homeostasis de glucosa  y lípidos  y la acumulación ectópica de grasa en estos órganos representan las etapas iniciales de la resistencia a la insulina.

   Las hormonas tiroideas ejercen efectos prácticamente en todos los órganos, incluyendo al corazón. Los cambios hemodinámicos en pacientes hipotiroideos incluyen bradicardia, disminución del gasto cardiaco, aumento de la resistencia vascular y disminución de la tasa de llenado diastólico. El hipotiroidismo  está relacionado  con alteraciones  del metabolismo de lípidos. Esto incluye elevaciones en  los niveles de LDLcolesterol y disminución  de los niveles de HDLcolesterol, lo cual tiende a normalizarse con la suplementación con tiroxina. Estos cambios se deben  a efectos importantes  de las hormonas tiroideas sobre varias enzimas claves del metabolismo de lípidos que resultan en un incremento del riesgo de enfermedades cardiovasculares en los pacientes hipertiroideos. Las hormonas tiroideas estimulan el gasto de energía a través de la promoción  del desacoplamiento mitocondrial y la inducción  de la termogénesis. Adicionalmente, en modelos animales, se ha demostrado que la triyodotironina (T3) actúa directamente sobre la captación y oxidación de AG libres en el miocardio. La disminución del metabolismo energético en el cuerpo durante el hipotiroidismo  resulta en una disminución de la oxidación de lípidos, a pesar que la lipólisis en el tejido adiposo no es alterada. La combinación de incremento  de aporte de sustratos a través  de elevados niveles circulantes de lípidos y disminución de la oxidación de lípidos podría estar relacionada con la disminución  de los depósitos de MYCL en los pacientes con hipotiroidismo. Los efectos sobre la síntesis de ATP pueden ser secundarios a la esteatosis cardiaca, probablemente mediados por la lipotoxicidad cardiaca, pues al menos en músculo esquelético, las hormonas tiroideas no incrementan directamente la síntesis de ATP, pero manejan el recambio de energía por desacoplamiento mitocondrial e incremento de la termogénesis. Por lo tanto, en los sujetos hipotiroideos la alteración en el metabolismo de lípidos y la disfunción mitocondrial en el corazón pueden jugar un rol importante en el desarrollo de enfermedades cardiacas. Más aún, el hipertiroidismo y la activación  del sistema nervioso simpático exhiben  muchos efectos cardioestimuladores incluyendo taquicardia e incremento de la contractilidad  lo cual resulta en un aumento de la demanda  metabólica. La evidencia reciente sugiere que la 3-yodotironamina, un derivado descarboxilado  de la T4, modula la activación de los receptores  α_2A-adrenérgicos por la noradrenalina. Adicionalmente, varios componentes del receptor β-adrenérgico son modulados por la actividad de las hormonas tiroideas.

   Los disturbios metabólicos en los pacientes que sufren de excesiva producción de hormona de crecimiento (HC) (o acromegalia), son similares a los de la resistencia a la insulina, esto es, hiperglucemia, hiperinsulinemia e hipertrigliceridemia. Por el contrario, la deficiencia de HC no tratada exhibe muchas características  del síndrome metabólico, incluyendo obesidad visceral, hipertensión y dislipidemia. La evidencia reciente sugiere que los efectos biológicos  de la HC sobre el metabolismo de sustratos a través de la estimulación directa o indirecta de la producción del factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I) son complejos. La HC actúa directamente como promotora en la señal lipolítica. Por el contrario, la HC también puede promover la síntesis y almacenamiento de lípidos  a través de la inducción de IGF-I, el cual estimula las rutas de señalización de la insulina. En el tejido adiposo, la HC es una importante mediadora de la lipólisis y actúa directamente  sobre la lipasa sensible a hormona y aumenta la  respuesta a la actividad β-adrenérgica, lo cual puede explicar la alta concentración plasmática de TG que se observa en los pacientes con acromegalia. Además de estos efectos metabólicos que contrarrestan la acción de la insulina y promueven el desarrollo de resistencia a la insulina, la HC y el IGF-I incrementan la capacidad oxidativa mitocondrial en animales y humanos y por consiguiente promueven el gasto energético en el cuerpo. Estos efectos también contribuyen  a un fondo ateroesclerótico en el estado de exceso de HC y por lo tanto pasivamente promueven el desarrollo de enfermedad cardiovascular. Por otra parte, los cardiomiocitos expresan receptores para HC e IGF-I. La estimulación de estos receptores induce hipertrofia cardiaca y afecta la contractilidad cardiaca. Sin embargo, los depósitos MYCL disminuyen en la acromegalia, lo cual sugiere que el exceso de HC representa una condición única  de bajo contenido ectópico de lípidos  a pesar de estar acompañado de hiperlipidemia, hiperinsulinemia e hiperglucemia. Aun no se ha determinado si esto se debe al incremento de la oxidación  de lípidos promovido por HC e IGF-I o a  alteraciones en el metabolismo hepático de lípidos, es decir, lipogénesis de novo y lipólisis. Con relación a la morfología cardiaca, la masa miocárdica de VI, el grosor de la pared y el volumen diastólico final aumentan significativamente en la acromegalia activa. Sin embargo, estos cambios  no están relacionados con alteraciones metabólicas o incremento de la acumulación ectópica de lípidos.

   La muerte por enfermedad cardiovascular, incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedad de arteria coronaria y tromboembolismo cardiaco, es una de las causas de mortalidad en los pacientes con síndrome de Cushing. En parte, el incremento de la mortalidad cardiovascular es mediado por factores de riesgo metabólicos comunes de la ateroesclerosis, incluyendo obesidad visceral, hipertensión, dislipidemia y resistencia a la insulina. Además de estas complicaciones metabólicas, las cuales aceleran el desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad de arteria coronaria, en el síndrome de Cushing también es alterada la morfología y la función cardiaca. Las anormalidades en la morfología del VI están asociadas con una disminución de la función sistólica y alteraciones del llenado diastólico. No está claro porque hay hipertrofia de los cardiomiocitos a pesar  de la atrofia muscular generalizada que se observa en el hipercortisolismo  debida al aumento del catabolismo de proteínas. Los receptores glucocorticoides (GR) son expresados en el corazón, por lo tanto el exceso de cortisol puede ejercer efectos directos  sobre el miocardio. Adicionalmente, el cortisol potencia la acción de las catecolaminas y el sistema renina-angiotensina en el corazón y puede mediar indirectamente la toxicidad cardiaca. Por otra parte, la esteatosis hepática es común en los pacientes con enfermedad de Cushing. El hígado graso  afecta el metabolismo energético del miocardio en hombres jóvenes no diabéticos. En los pacientes con esteatosis hepática y diabetes mellitus tipo 2, los signos de alteración de la función diastólica del VI son detectados más tempranamente  que en los pacientes que sufren solo diabetes tipo 2.

   En conclusión, las enfermedades endocrinas afectan los depósitos de grasa en el corazón de muchas maneras. En varias enfermedades endocrinas, el exceso de hormona resulta en alteración de la acumulación de lípidos  y el metabolismo energético  en el miocardio, lo cual puede resultar en cardiomiopatía  específica de enfermedad. Estas alteraciones en la carga ectópica de lípidos  del miocardio puede ser, al menos en parte,  secundaria  a la dislipidemia,  comúnmente presente  en la resistencia a la insulina, el estado hipotiroideo o el hipercortisolismo,  pero también se observan  en ausencia de niveles circulantes  de AG libres elevados. Sin embargo, en el exceso de HC, hay una reducción en el contenido ectópico de lípidos en el corazón, a pesar de los elevados niveles circulantes  de lípidos.

Fuente: Wolf P et al (2017). Heart, lipids and hormones. Endocrine Connections 6: R59-R69.

Ácido ursólico y envejecimiento

   El envejecimiento es un complejo proceso degenerativo que se caracteriza por un declive metabólico  funcional y un incremento en el riego de enfermedades relacionadas, incluyendo diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular.  Las enfermedades y los factores ambientales influyen profundamente en la tasa de envejecimiento. Más aún, el proceso de envejecimiento ocurre con diferentes tasas  entre los tejidos y las manifestaciones funcionales también varían. Los cambios relacionados con el envejecimiento en un órgano pueden afectar la función  de otros órganos. En la actualidad, muchos estudios en roedores  han demostrados que múltiples enfermedades del envejecimiento pueden ser prevenidas  por pequeñas moléculas. En este contexto, las sirtuinas (SIRT) han atraído mucha atención por su rol como mediadoras de los beneficios de compuestos naturales y el valor terapéutico demostrado en modelos animales. Uno de los efectos  de estos compuestos  es su capacidad para evitar y revertir los efectos de la obesidad y desórdenes metabólicos relacionados con la edad. De los inhibidores y activadores de SIRT descubiertos hasta ahora, algunos actúan específicamente  y otros  a través de toda la familia  de SIRT. Entre todos los activadores naturales de la SIRT1, el más potente in vitro e in vivo es el ácido ursólico (AU), también conocido como ursón, prunol, micromerol y malol.  El AU  es un compuesto triterpeno natural, pentacíclico y lipofílico con muchas propiedades farmacéuticas.

   El AU (3β-hidroxi-urs-12-ene-12-ene28-oic) es un fitoquímico ampliamente distribuido en una variedad de alimentos vegetales,  hierbas medicinales y otras plantas incluyendo manzana y romero. El AU, por sí mismo o en conjunción con otros agentes, reduce la glucosa sanguínea.  Varios estudios reportan que el AU influye sobre el receptor de insulina, posiblemente a través de la enzima tirosina fosfatasa 1B, y aumenta el efecto de la insulina sobre el receptor. Adicionalmente, dosis bajas a moderadas  de AU parecen  proteger a las ratas   de los efectos de la diabetes relacionados con el sistema inmune. Por otra parte, la suplementación  de AU  incrementa los niveles circulantes de irisina, un péptido, secretado por unos pocos órganos (incluyendo músculo esquelético), que “marroniza” tejido adiposo y puede tener efectos antiobesidad. Por otra parte, las dosis bajas de AU tienen efectos beneficiosos sobre el músculo esquelético, mientras las dosis altas  están implicadas en la preservación de la masa muscular durante el ayuno. El AU también disminuye los niveles de leptina, pero estos resultados pueden estar influenciados por la pérdida de peso. Un estudio reciente reporta que 150 mg de AU tres veces al día durante ocho semanas es capaz de incrementar las concentraciones circulantes de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). Más aún, el AU inhibe la expresión de las metaloproteinasas de matriz 2 y 9, intermediarios requeridos para los estadios finales  de la angiogénesis  en nuevos tejidos. Asimismo, estudios in vitro demuestran que el AU es capaz de reducir la motilidad d elos espermatozoides. Sobre la base de estas consideraciones, la evidencia reciente indica efectos anti-envejecimiento del AU en tejidos cruciales como cerebro, músculo esquelético, hígado y riñón.

   El hipotálamo, una estructura localizada en el diencéfalo ventral, contiene células sensibles  a los cambios en el estatus energético del cuerpo y coordina respuestas que ayudan al mantenimiento  de la homeostasis metabólica. En modelos animales, el hipotálamo es importante para el control del envejecimiento sistémico. Ratones machos y hembras con sobreexpresión de SIRT1 en el cerebro tienen retardo en el envejecimiento, lo cual sugiere la importancia de la SIRT1 hipotalámica en la regulación del envejecimiento y la longevidad en mamíferos. El AU aumenta el nivel de SIRT1 y SIRT6 en el hipotálamo de ratones viejos. Numerosos hallazgos apoyan un rol crítico de la SIRT8 en la regulación de la longevidad en mamíferos. El gen kloto codifica una hormona derivada del hueso que incrementa el balance negativo de fosfato. Con relación a una potencial relación entre metabolismo de fosfato y envejecimiento, defectos  en la expresión del gen kloto provocan síndrome de envejecimiento prematura en ratones. El AU regula hacia arriba la expresión de kloto en el cerebro de ratones viejos. Las mitocondrias tienen  un rol clave en la fisiopatología  de la obesidad, la diabetes, la neurodegeneración y el envejecimiento. En este contexto, el PGC1β maneja la función mitocondrial, la oxidación de ácidos grasos, la lipogénesis y la secreción de lipoproteínas en el hígado y la función contráctil del corazón en condiciones de estrés como sobre carga de presión, hipertrofia y estimulación β-adrenérgica. El AU incrementa el nivel de PGC1β e indirectamente está involucrado en la función mitocondrial y la salud neuronal. Por lo tanto, el AU a través del incremento  de biomarcadores anti-envejecimiento (SIRT1, SIRT6 y PGC1β) en el hipotálamo regula el proceso de envejecimiento y atenúa enfermedades relacionadas con mitocondrias. Más aún, el AU, a diferencia de otros compuestos activadores de SIRT como el resveratrol, activa neuronas y las protege de la regulación hacia arriba de Sirt1 y orexina A en el hipotálamo.

   El músculo esquelético es un reservorio de aminoácidos que sostienen la síntesis de proteínas en otros tejidos, y limitada masa muscular a menudo asociada con respuestas alteradas al estrés y  enfermedades críticas. La progresiva pérdida de función y masa muscular en la vejez es un aspecto importante de la sarcopenia, responsable en gran parte de pérdida de peso, debilidad y alteración de la locomoción  en los adultos mayores. Más aún, una de las características del envejecimiento de músculo esquelético  es la incapacidad regenerativa. Hay evidencia  que demuestra que la regeneración y el crecimiento muscular son manejados por las células satélites, las cuales son silentes en el músculo adulto normal pero pueden ser activadas por daño muscular u otro tipo de estrés. La capacidad de estas células  se reduce con la edad. El AU a través de la proliferación de células satélites promueve la generación de nuevos tipos de fibras (neomiogénesis) en ratones viejos. El AU también contrarresta la debilidad  y la atrofia muscular cambiando el tipo de fibra glucolítica por oxidativas/glucolíticas. Concomitantemente, el AU aumenta el nivel de  mioglobina en músculo esquelético. La mioglobina es una hemoproteína citoplasmática expresada principalmente en cardiomiocitos y fibras oxidativas de músculo esquelético. La activación de factores de transcripción (factor aumentador de miocito-2, factor nuclear de células T activadas y Sp1), coactivadores (PGC-1β) y flujo intracelular de calcio tiene un rol significativo en la modulación de la transcripción del gen mioglobina. Adicionalmente, el PGC-1α juega un rol en la modulación de la transcripción del gen mioglobina a través de un mecanismo dependiente de calcineurina/factor aumentador de miocito-2. El AU también incrementa PGC-1α y β. El PGC-1α, un coactivador transcripcional del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-γ (PPARγ), codifica proteínas de señalización mitocondrial. El AU disminuye los cambios energéticos celulares (ATP y ADP) e induce biogénesis mitocondrial  a través de la sobreexpresión de SIRT1 y PGC-1α/β. La SIRT1 reduce la expresión de inhibidores del ciclo celular e induce proliferación celular. En esta perspectiva, el AU a través de la disminución del estatus energético (ATP y ADP) estimula la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y por consiguiente provoca la sobreexpresión/ activación de SIRT1.  El PGC-1α maneja la formación de fibras musculares tipo I y IIA, mientras el PGC-1β causa inducción de fibras IIX, las cuales son oxidativas pero tienen propiedades de sacudida simple. Por otra parte, en ratones viejos, el AU regula hacia arriba a kloto, una proteína multifuncional relacionada con la disminución en el declive de la homeostasis tisular asociada con la edad. La regulación hacia arriba de estos factores causa proliferación de células satélites y neomiogénesis.  Más aún, el AU por incrementar PGC-1α/βy kloto tiene un potencial rol en el rendimiento del músculo esquelético.

   El envejecimiento humano normal ocurre con cambios morfológicos y funcionales en casi todos los órganos y el hígado no es una excepción  a esta regla. El envejecimiento hepático parece preservar relativamente bien  su función. En el hígado humano, el envejecimiento está asociado con cambios morfológicos como disminución de tamaño atribuible  a la disminución del flujo sanguíneo. El hígado, después de una resección parcial,  puede regenerarse y volver a su tamaño y función original. Esta regeneración es mediada por la proliferación de hepatocitos diferenciados en el hígado hasta recuperar su tamaño original. Sin embargo, la tasa de regeneración disminuye con la edad. Una posible explicación es el acortamiento de telómeros  con la edad, lo cual reduce la capacidad de los  hepatocitos para proliferar. La SIRT1 hepática puede regular el colesterol hepático y la homeostasis de ácidos biliares. La SIRT6 protege de la acumulación de lípidos en el hígado. La sobreexpresión de SIRT6  reduce el nivel de SREBP1 SREBP2 y actúa como activadora de la AMPK. Un estudio reciente reporta que una dieta rica en ácidos grasos trans o saturados provoca una severa estimulación  de la expresión hepática de PGC-1β, lo cual estimula la producción y secreción de triglicéridos  y por consiguiente provoca hipertrigliceridemia  e hipercolesterolemia. Por el contrario, la activación de PGC1-α en el hígado  disminuye la producción y secreción de triglicéridos. La proteína kloto tiene un amplio rango de funciones en el hígado, incluyendo efectos anti-envejecimiento y anti-apoptosis, reducción del estrés oxidativo e inducción de la producción de óxido nítrico. Adicionalmente, la proteína kloto disminuye la proliferación del  cáncer hepático y promueve la apoptosis celular debido en parte a la regulación negativa de la ruta de señalización Wnt/β-catenina. El AU es un regulador clave del metabolismo de ácidos biliares/colesterol a través de la inducción de la sobreexpresión de kloto.

   Con el envejecimiento, disminuye el flujo sanguíneo renal en humanos y animales. El riñón no es solo un órgano excretor, también es fuente de varias moléculas activas como 1,25(OH)₂vitamina D₃, renina, eritropoyetina y kloto. Kloto, una proteína transmembrana altamente expresada en el riñón, participa en la homeostasis mineral en conjunción con otras hormonas reguladora de calcio (hormona paratiroidea, factor de crecimiento fibroblástico 23 y 1,25(OH)₂vitaminaD₃) en riñón, hueso, intestino y glándulas paratiroides. La deficiencia de kloto hace más vulnerable al riñón a daños agudos, atenúa la regeneración, induce fibrosis renal y dispara e intensifica alteraciones en el metabolismo mineral, hiperparatiroidismo secundario, calcificaciones vasculares e hipertrofia cardiaca. Varios estudios indican las proteínas kloto, nuclear y citoplasmática, son moléculas bioactivas que protegen las células de la senescencia y la apoptosis. De acuerdo con estos estudios, el AU incrementa considerablemente los niveles de kloto en los  riñones de ratones viejos. Más aún, el AU incrementa otros biomarcadores anti-envejecimiento en los riñones como SIRT1, SIRT6 y PGC-1β. En los riñones, la SIRT1 inhibe la apoptosis celular, la inflamación y la fibrosis al tiempo que regula el metabolismo de lípidos, la autofagia, la presión sanguínea y el balance de sodio. Por lo tanto, la activación de la SIRT1 en el riñón puede ser blanco terapéutico para incrementar la resistencia a muchos factores causales de enfermedades renales, incluyendo la nefropatía diabética. Aunque la SIRT6  ha sido implicada como potencial reguladora de la longevidad y tiene roles importantes en funciones  de protección celular, sus blancos moleculares, funciones biológica y posibles roles en la protección renal son poco conocidos. Por otra parte, la biogénesis mitocondrial aumenta rutas metabólicas como la oxidación de ácidos grasos e incrementa los mecanismos de defensa antioxidantes que protegen contra la hipoxia tisular y la sobrecarga de glucosa o ácidos grasos que contribuyen a la patogénesis  de enfermedades renales agudas y crónicas.

En conclusión, el AU es un compuesto natural con algunos efectos anti-envejecimiento identificados en cerebro, músculo esquelético, hígado y riñones. Varios estudios indican que el AU confiere efectos beneficiosos  en roedores, primates y posiblemente humanos. Estos estudios reportan que el AU incrementa la expresión de biomarcadores anti-envejecimiento como SIRT1, SIRT6, PGC-1α/β, kloto y orexina-A. Los hallazgos recientes sugieren que los efectos anti-envejecimiento del AU son similares a los que se observan con la restricción calórica de corta duración y el ejercicio.

Fuente: Bakhtiari N et al (2017). Ursolic acid: a versatile triterpenoid compound in regulating the aging. Physiology and Pharmacology 21: 15-24.

Neurotrofinas, plasticidad neuronal y respuesta a drogas

   La plasticidad neuronal es un proceso a través del cual el ambiente externo e interno de un individuo es gradualmente representado en la estructura y función neuronal durante el desarrollo y el aprendizaje. Aunque la conectividad gruesa se desarrolla a través de guías gobernadas genéticamente, la parte fina tiene lugar a través de la experiencia y la plasticidad dependiente de actividad, donde las neuronas y las conexiones  que participan activamente en la función de redes son seleccionadas para estabilización  y fortaleza, mientras los contactos inactivos son debilitados o eliminados. La plasticidad neuronal no involucra solamente procesos tróficos como la neurogenesis y la sinaptogénesis, también incluye procesos atróficos como la eliminación de neuronas y contactos neuronales inactivos. A menudo se piensa que la pérdida de neuronas o sinapsis es perjudicial, pero la eliminación  de conexiones que no median información útil  es, en efecto, necesaria para una óptima relación señal/ruido en el sistema nervioso. La mayoría de neuronas y sinapsis formadas durante el desarrollo son destruidas durante la adultez. Por lo tanto, la plasticidad en sí misma no tiene una dirección particular; es la actividad dependiente de la experiencia en la red neuronal la que determina cuales conexiones son mantenidas y fortalecidas y cuales son eliminadas.  En otras palabras, la plasticidad es adaptativa cuando es guiada por estímulos ambientales beneficiosos, pero puede ser no adaptativa cuando las experiencias son adversas.

   La plasticidad neuronal aumenta durante los períodos críticos del desarrollo postnatal, lo cual permite un eficiente desarrollo de redes manejado por la experiencia. Después del cierre de los periodos críticos, la plasticidad neuronal y los cambios en la estructura de las redes son más restringidos. Sin embargo, datos recientes indican que varias drogas usadas para el tratamiento de desórdenes neuropsiquiátricos pueden influir directamente en la plasticidad y reactivar un período crítico en el cerebro adulto, un proceso conocido como plasticidad inducida (iPlasticidad). La actividad neuronal necesita mediadores moleculares para su traslado a la estructura y función neuronal. En este contexto, los factores neurotróficos, especialmente el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), son mencionados en la literatura como candidatos para actuar como mediadores entre la actividad neuronal y la plasticidad neuronal. 

   Los primeros factores neurotróficos, factor de crecimiento nervioso (NGF) y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), fueron descubiertos a través de su capacidad de apoyar la supervivencia  de neuronas y neuritas durante el desarrollo. Otros miembros de la familia neurotrofina, neurotrofina-3 (NT-3) y neurotrofina-4 (NT-4) fueron identificados a través de secuencias similares  a NGF y BDNF. Las neurotrofinas  actúan  a través de la unión a dos tipos de receptores, miembros de la familia Trk y receptor de neurotrofina p75 (p75NTR). El NGF se une al TrkA, BDNF y NT-4 al TrkB y NT-3 interactúa principalmente con receptores con TrkC, mientras todos los miembros de la familia neurotrofina se unen al P75NTR. La evidencia reciente sugiere que las formas maduras  de neurotrofinas  se unen predominantemente a los receptores Trk para promover la supervivencia y plasticidad neuronal, mientras las proformas de neurotrofinas generadas intracelularmente interactúan preferencialmente con el p75NTR para incrementar la muerte celular  y eliminar sinapsis. El p75NTR  es expresado ampliamente en neuronas de corteza e hipocampo durante el desarrollo temprano, pero su expresión se reduce en las primeras semanas postnatales.  En el sistema nervioso central, los factores neurotróficos son liberados constitutivamente en pequeñas cantidades para regular la supervivencia  y el proceso de crecimiento de neuronas en desarrollo. Para su función como mediadores de la plasticidad dependiente de actividad  en el sistema nervioso central, las neurotrofinas necesitan ser liberadas y actuar de una manera dependiente de actividad. Estudios recientes indican que la síntesis y liberación de BDNF y NGF, pero NT-3 y NT-4, son reguladas por actividad. Más aún, el TrkB, el cual se localiza principalmente en vesículas dentro de la célula, es transportado a la membrana celular a través de actividad neuronal. Estos datos son consistentes con un rol central de las neurotrofinas como mediadoras de la plasticidad neuronal dependiente de actividad.

   La primera evidencia funcional del rol de las neurotrofinas en la plasticidad neuronal se obtuvo en la corteza visual, un modelo clásico de plasticidad en el desarrollo. Este estudio demostró que el NGF previene los efectos de la privación monocular durante el periodo crítico de desarrollo visual. Este hallazgo permitió a los investigadores proponer la hipótesis que los axones talámicos  que alcanzan la corteza visual compiten por el acceso a un factor neurotrófico  que es regulado por actividad. La observación que la síntesis de BDNF en la corteza visual  es regulada por estimulación visual hace del BDNF el principal candidato para esta regulación dependiente de actividad.  NGF y BDNF promueven el crecimiento de axones y dendritas e incrementan la formación de sinapsis. El efecto del BDNF sobre la ramificación dendrítica es dependiente de actividad neuronal, lo cual es consistente con el rol del BDNF en la plasticidad neuronal dependiente de actividad.

   El BDNF también regula la plasticidad sináptica. La potenciación de larga duración (LTP) es un modelo de plasticidad sináptica usado ampliamente y el BDNF es un regulador crítico del estado de LTP dependiente de síntesis de proteínas. La estimulación de alta frecuencia que induce la LTP incrementa la producción de BDNF.  Más aún, el BDNF incrementa la liberación de neurotransmisores, promueve la transmisión sináptica y la LTP in vitro e in vivo. Por otra parte, el pro-péptido BDNF que es liberado a partir del pro-BDNF posee efectos biológicos por sí mismo. Las pro-neurotrofinas inducen apoptosis en ausencia de receptores Trk a través de la interacción entre sortilina y p75NTR. El pro-BDNF se une al P75NTR para inducir acortamiento de axones y dendritas y promover depresión de larga duración. Hay evidencia que la liberación de estas señales derivadas de pro-neurotrofina es utilizada efectivamente por neuronas que compiten por un blanco para promover su crecimiento mientras inhiben el crecimiento de competidores vecinos.

   Desde el descubrimiento del BDNF y su receptor TrkB se han hecho muchos esfuerzos para usar a esta neurotrofina  como agente terapéutico para desórdenes neuropsiquiátricos o desarrollar pequeñas moléculas farmacéuticas que podrían incrementar la producción de BDNF o activar al Trk en el cerebro. En particular, han sido bien caracterizados los efectos de drogas antidepresivas sobre la síntesis de BDNF y la señal Trk. Múltiples estudios en roedores  reportan que el tratamiento crónico con antidepresivos incrementa la expresión del mARN de Bdnf y dispara la regulación hacia arriba de genes asociados con la plasticidad neuronal inducida por BDNF. Esto puede ser potenciado si el tratamiento con drogas es combinado con ejercicio voluntario. Más aún, el tratamiento antidepresivo crónico puede prevenir la regulación hacia abajo de la expresión del mARN de Bdnf causada por el estrés. Sin embargo, el tratamiento antidepresivo agudo no regula la expresión de  BDNF. Los estudios en humanos apoyan los hallazgos en roedores, la expresión de BDNF se encontró aumentada en muestras post-morten de hipocampo de pacientes con medicación anti-depresora en el momento de la muerte. Adicionalmente, el tratamiento con shock electroconvulsivo incrementa los niveles cerebrales y plasmáticos de BDNF en ratas y pacientes deprimidos, respectivamente. Por el contrario, los niveles de BDNF y Trk disminuyen en la corteza frontal y el hipocampo de victimas de suicidio cuando se comparan con los controles. Por otra parte, los estudios genéticos demuestran que la señal BDNF es requerida para los efectos conductuales de drogas antidepresivas. La administración de BDNF directamente en cerebro medio o hipocampo es suficiente para inducir neurogénesis y efectos conductuales similares  a los de las drogas antidepresivas.

   El incremento en la expresión de BDNF toma varios días de tratamiento con antidepresivos, pero la administración aguda de diferentes antidepresivos incrementa rápidamente la fosforilación de TrkB. El retardo del incremento en la expresión de BDNF puede ser mediada por la activación del TrkB, pues es conocido que el BDNF regula su propia expresión a través del TrkB. Los antidepresivos incrementan la fosforilación de TrkB en el sitio de unión de la fosfolipasa Cγ y esta fosforilación es independiente de BDNF, lo que indica transactivación del TrkB. La sobreexpresión del receptor TrkB, la cual resulta en un incremento de la señal TrkB, es suficiente para producir un efecto conductual similar al de los anti-depresivos. La señal TrkB intacta es necesaria para los efectos conductuales de drogas antidepresivas. El tratamiento crónico con drogas antidepresivas, además de activar la señal del receptor TrkB, incrementa la expresión de mARN de Trkb. Por otra parte, el estrés crónico, un importante factor precipitante de la depresión, induce cambios atróficos en la complejidad dendrítica y por tanto afecta la función de redes neuronales. En modelos animales, el tratamiento con antidepresivos durante el estrés crónico puede contrarrestar los efectos del estrés sobre las espinas dendríticas a través de un mecanismo que incluye la regulación de la fosforilación del receptor glucocorticoide (GR) por el BDNF. Específicamente, el BDNF, a través de la activación de TrkB, regula las consecuencias funcionales de la activación del GR en el estrés. Estos datos demuestran que las drogas antidepresivas activan la señal TrkB e incrementan los niveles de BDNF en el cerebro y que la señal BDNF es crítica para los efectos conductuales de los anti-depresivos.

   El hallazgo que la expresión de BDNF es incrementada por los antidepresivos fue el detonante para la hipótesis que la plasticidad neuronal está involucrada en la acción  de drogas antidepresivas. Desde entonces, varias líneas de datos indican que las drogas antidepresivas activan y actúan a través de la plasticidad neuronal. En animales adultos, la neurogénesis está restringida a la zona subventricular de los ventrículos laterales y al giro dentado del hipocampo. La neurogénesis del hipocampo  es sensible a una variedad  de estímulos ambientales, incluyendo ejercicio y tratamiento con antidepresivos. Esencialmente, en roedores, todas las drogas antidepresivas incrementan la neurogénesis del hipocampo después de dos semanas  de tratamiento y la neurogénesis parece ser requerida por muchos, aunque no todos, los efectos conductuales  de las drogas antidepresivas. Los efectos  de los antidepresivos sobre la neurogénesis son dependientes de la señal BDNF intacta  a través del TrkB. Además de la neurogénesis en el hipocampo, los antidepresivos incrementan la remodelación de axones y dendritas en hipocampo y corteza prefrontal. Los antidepresivos también incrementan la sinaptogénesis, aparentemente a través del incremento del recambio  de espinas. Más aún, los antidepresivos promueven la LTP en hipocampo, corteza y amígdala y la propagación de señales a través  de circuitos hipocampales. Aunque los efectos  de los antidepresivos sobre la remodelación dendrítica en el giro dentado están asociados con neurogénesis, en otras partes del hipocampo y la corteza prefrontal, dichos efectos son independientes de la neurogénesis.

   La ketamina ha recibido últimamente mucha atención como droga antidepresiva de acción rápida. Una dosis simple de ketamina mejora la depresión en una hora, pero el efecto se prolonga por una semana o más, aunque la vida media de la ketamina y sus metabolitos es solamente de unas pocas horas. Esta discrepancia temporal entre los efectos y la cinética de la ketamina sugiere que la plasticidad neuronal puede estar detrás de los efectos de larga duración. La ketamina también promueve la sinaptogénesis en corteza prefrontal y la neurogénesis en hipocampo, pero la neurogénesis  no parece ser necesaria para los efectos antidepresivos  de esta droga. El metabolito de ketamina, (2R,6R)-hidroxinorketamina (HNK) puede reproducir los efectos conductuales de la ketamina en modelos experimentales, aunque no se une a receptores NMDA que son los principales blancos que median los efectos de la ketamina. El (2R,6R)-HNK incrementa las corrientes mediadas por AMPA y la expresión de BDNF. BDNF y TrkB están relacionados con el mecanismo de las acciones antidepresivas de la ketamina. Las acciones del  (2R,6R)-HNK independientes del receptor NMDA sugieren que un mecanismo diferente al antagonismo NMDA, como los efectos mediados por BDNF y TrkB, puede ser crucial en los efectos antidepresivos de la ketamina. Esta hipótesis es apoyada por el hallazgo que una inyección de ketamina rápidamente incrementa la activación del receptor TrkB y la translación de BDNF en hipotálamo de ratón, efectos que también se observan después del tratamiento crónico con fluoxetina. Más aún, los efectos conductuales antidepresivos  de la ketamina se pierden en ratones  que carecen de BDNF o Trk.

   El fingolimod es un modulador del receptor esfingósina-1 fosfato que clínicamente es usado para la esclerosis múltiple y otros desórdenes neurológicos, incluyendo enfermedad de Huntington y síndrome de  Rett, donde está implicada la señal BDNF. El fingolimod incrementa los niveles de BDNF en cerebro y recupera los disminuidos niveles de BDNF en el cerebro de ratones con síndrome de Rett. Adicionalmente, el fingolimod mejora la memoria y previene la regulación hacia arriba de p75NTR en modelos animales de enfermedad  de Huntington. El fingolimod tiene efectos antidepresivos, lo cual es consistente con el rol crítico  de la señal BDNF en la acción de drogas antidepresivas.

   Los receptores TrkB pueden ser activados independientemente del BDNF vía transactivación a través de otros receptores. El receptor TrkB parece mediar, en particular, la supervivencia neuronal promoviendo efectos de compuestos capaces de transactivar receptores TrkB. Por ejemplo, los receptores de adenosina-A2 y de PACAP, que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G, pueden transactivar receptores TrkB. In vivo, los efectos  de agonistas  del receptor  de adenosina-A2 sobre la supervivencia de motoneuronas son mediados vía transactivación del receptor TrkB. La activación  y señalización del receptor TrkB también puede ser inducida por glucocorticoides, por ejemplo dexametasona, para mediar sus efectos sobre la supervivencia neuronal.

   Las drogas de abuso producen memorias de larga duración y la plasticidad neuronal ha sido implicada en la formación y el mantenimiento de estas memorias. La primera evidencia de los cambios plásticos de larga duración en respuesta a una droga adictiva se observó en las neuronas dopaminérgicas que se originan en el área tegmental ventral (VTA) y forman sinapsis en el núcleo accumbens (NAc). La cocaína induce LTP en esta sinapsis 24 horas después de su administración. Las inyecciones repetidas de cocaína también inducen la producción de nuevas sinapsis en las proyecciones excitadoras al NAc, las cuales permanecen silentes expresando solamente receptores NMDA. El rol de las neurotrofinas en la adicción ha sido extensamente estudiado. El BDNF  es expresado en las neuronas dopaminérgicas y en neuronas excitadoras que se proyectan al NAc y, por su parte,  el TrkB  es expresado  en neuronas del NAc que expresan receptores dopamina D1 y D2. La expresión de BDNF y TrkB  es aumentada por la exposición a cocaína y la inhibición de la señal BDNF-TrkB reduce el efecto recompensa de la cocaína. Por el contrario, la administración crónica de morfina reduce la expresión de BDNF en el VTA y la supresión de la señal BDNF en el NAc promueve la recompensa inducida por morfina. Por lo tanto, el BDNF así como otras neurotrofinas tienen un rol crítico, aunque complejo, en la plasticidad neuronal en respuesta a drogas adictivas.

   La plasticidad es la adaptación del sistema nervioso a experiencias  ambientales y como la exposición a una droga  es una experiencia, es de esperar que las drogas que actúan sobre el sistema nervioso involucren plasticidad neuronal. Sin embargo, la evidencia reciente  sugiere que el proceso central de plasticidad neuronal, neurogénesis  y plasticidad sináptica  pueden ser blancos directos  del tratamiento con drogas.  Los períodos postnatales críticos o sensibles son fases de alta plasticidad neuronal durante los cuales una red neuronal es particularmente sensible  a impulsos ambientales y experiencias que tienen un gran impacto sobre la estructura y función de la red. Los períodos críticos  gobiernan el desarrollo de, por ejemplo, aprendizaje motor, lenguaje e interacciones sociales. Por lo tanto,  las experiencias anormales durante la vida temprana pueden provocar malas adaptaciones de muchas redes corticales, incluyendo las que gobiernan las interacciones sociales, y esto se vuelve permanente  después del cierre del correspondiente período crítico, impidiendo la adaptación normal de las  redes neuronales. Los periodos críticos tienen límites relativamente bien definidos y es conocido que la señal mediada por GABA así como el BDNF son reguladores centrales del inicio y cierre de estos límites.

   La plasticidad inducida en los períodos críticos en el cerebro adulto es conocida como iPlasticidad. Se considera que una vez cerrado, un período crítico permanece cerrado. Sin embargo, la evidencia reciente ha demostrado que es posible reactivar un estado de plasticidad en la corteza cerebral del adulto. Esta iPlasticidad crea una ventana  de oportunidad para redirigir redes neuronales conectadas anormalmente o dañadas, lo cual tiene una potencial aplicación en el tratamiento de trauma neuronal y desórdenes psiquiátricos. Más aún, dado que los períodos críticos naturales coinciden con los períodos de crecimiento cerebral en los cuales muchos procedimientos experimentales son complicados, la iPlasticidad que puede ser inducida en el cerebro adulto facilita la investigación de los mecanismos moleculares y celulares del incremento en la plasticidad neuronal. El primer tratamiento químico usado para inducir plasticidad en el cerebro adulto fue la enzima condroitinasa ABC (ChABC) que en infusión intracerebral degrada redes perineuronales y estructuras de matriz extracelular. La degradación de redes perineuronales  también reactiva la plasticidad en la médula espinal y el circuito del temor. Varios tratamientos farmacológicos y manipulaciones ambientales así como medios genéticos, han sido usados para inducir la iPlasticidad  en modelos animales y humanos. Por otra parte, hallazgos recientes  demuestran que el anti-depresivo fluoxetina activa la iPlasticidad en la corteza visual de ratas adultas de una manera similar a la encontrada en el pico del periodo crítico natural. Los niveles de BDNF son incrementados por la fluoxetina en la corteza visual y la señal BDNF a través de TrkB es requerida para la iplasticidad. Más aún, la fluoxetina reduce la inhibición intracortical y el diazepam que potencia la inhibición mediada por GABA, previene su efecto sobre la plasticidad visual.

   Esencialmente, todas las drogas anti-depresivas incrementan la señal TrkB en el cerebro, pero no está claro si la iPlasticidad es producida por otros anti-depresivos distintos a la fluoxetina. La iPlasticidad producida por fluoxetina  no se limita a la corteza visual. La exposición crónica a fluoxetina induce marcadores de plasticidad  similar a la de período crítico y promueve la LTP en la amígdala, lo cual es indicativo de iPlasticidad. Estos efectos también reactivan la capacidad para suprimir memorias aterradoras cuando el tratamiento con fluoxetina es combinado con entrenamiento de extinción. Similar al caso de iPlasticidad en la corteza visual, el efecto de la fluoxetina sobre la extinción de temor también depende de la señal BDNF y es aparente solo cuando el tratamiento con fluoxetina se combina con rehabilitación, en este caso entrenamiento de extinción.  En el giro dentado de hipocampo adulto, la fluoxetina revierte las propiedades moleculares y funcionales de neuronas a un estado inmaduro, un fenómeno conocido como desmaduración. Aunque la desmaduración coincide con la iPlasticidad en otras regiones corticales, no está claro si estos dos fenómenos exhiben el mismo fondo molecular y celular. Un estudio reciente reporta que la fluoxetina promueve la recuperación del trauma cerebral. Es posible que la iPlasticidad tenga un rol significativo en esta acción. Estos datos demuestran que la  fluoxetina puede reactivar plasticidad similar a la de período crítico  en muchas regiones corticales, pero no está claro si efectos similares son producidos en humanos.

   Las experiencias tienen efectos de larga duración  sobre la expresión de genes  a través de la regulación epigenética de la estructura de la cromatina  y metilación de ADN. La acetilación de histonas es uno de los mecanismos claves que promueven el estado de cromatina abierta  y la regulación de la expresión de genes. La acetilación de histonas puede ser incrementada por inhibidores de la desacetilasa de histona (HDAC). Dado que la plasticidad dependiente de actividad requiere cambios en la expresión de genes y la síntesis de proteínas, los inhibidores de HDAC pueden activar la iPlasticidad.  Por otra parte, es conocido que la inervación colinérgica regula la plasticidad de período crítico. En este contexto, el inhibidor de colinesterasa fisostigmina induce iPlasticidad en la corteza visual de ratones adultos. La iPlasticidad también puede activada en la corteza visual por manipulaciones puramente ambientales como la restricción calórica. Sin embargo, la iPlasticidad inducida por restricción calórica  no es dependiente  de BDNF.

   En conclusión, las neurotrofinas son reguladas por varias clases de drogas usadas en la práctica clínica. En particular, los antidepresivos activan rápidamente la señal TrkB e incrementan gradualmente la expresión de BDNF y los efectos conductuales de los antidepresivos son mediados por –y dependen de- la señal BDNF a través del TrkB, al menos en roedores. La iPlasticidad ha sido observada en redes corticales y subcorticales  de roedores y es inducida por varios tratamientos farmacológicos y no farmacológicos. La iPlasticidad puede no tener lugar en el cerebro humano.

Fuente: Castrén E y Antila H (2017). Neuronal plasticity and neurotrophic factors in drug responses. Molecular Psychiatry 22: 1085-1095. 

Vitamina D, sueño y dolor

   Los beneficios de la vitamina D en el organismo son ampliamente conocidos: promueve la calcificación de la matriz ósea e incrementa la absorción de calcio y fosfato en el intestino. La deficiencia de vitamina D puede causar raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. También contribuye a la fragilidad ósea y por lo tanto a fracturas en la vejez. La síntesis endógena de vitamina D ocurre en la epidermis a partir del precursor 7-dehidrocolesterol (7-DHC) a través de la radiación ultravioleta B (longitud de onda entre 290 y 315 nm). La vitamina D2 (ergosterol) y la vitamina D3 (colecalciferol) se pueden obtener a partir de fuentes vegetales y animales, como champiñones y salmón, respectivamente. Cuando el ergosterol y el colecalciferol alcanzan el hígado  y el riñón a través de la circulación, ocurren dos hidroxilaciones consecutivas mediadas por citocromo (CYP) P450. En el riñón, la 25-hidroxivitamina D (25OHD) es convertida en su forma metabólicamente activa: 1α,25-dihidroxivitamina D, también conocida como calcitriol (1,25(OH)₂D). El calcitriol también puede ser producido en diferentes células y tejidos (por ejemplo, piel, colon, placenta y próstata). El calcitriol se une al receptor de vitamina D (VDR), un factor de transcripción que se traslada al núcleo de la célula, en donde forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). A continuación, el complejo calcitriol-VDR-RXR se acopla a una secuencia específica de ADN conocida como el elemento de respuesta a vitamina D (VDRE), el cual está asociado con promotores de varios genes  y moléculas co-activadoras.

   Muchas condiciones interfieren con la síntesis endógena de vitamina D. A menor cantidad de luz solar, menos producción endógena de vitamina D. La edad también es relevante, pero no determinante, en la reducción de la producción de 7-DHC debido al incremento del grosor de la piel en adultos mayores. Adicionalmente, la pigmentación de la piel puede modular la síntesis de  vitamina D, pues la cantidad de melanina restringe la radiación de fotones que son  necesarios para su producción endógena. Por lo tanto, los individuos de piel oscura/negra necesitan mayor exposición al sol para obtener los niveles óptimos de vitamina D. El estatus de vitamina D se basa  en los niveles plasmáticos de 25OHD, el metabolito de vitamina D que se encuentra en mayores concentraciones en el cuerpo humano.  Actualmente, hay un debate acerca del valor de referencia óptimo de vitamina D, el cual se basa primariamente en parámetros de salud ósea. Diferentes comités científicos indican que los valores plasmáticos de 25OHD mayores que 20 ng/ml son apropiados para la buena salud en la población general. Sin embargo, en la Endocrine Practice Guideline, los individuos con niveles plasmáticos de 20 ng/ml son considerados como deficientes de vitamina D, mientras los niveles de 25OHD por arriba de 30 ng/ml, son considerados suficientes para proporcionar beneficios de salud. Los niveles plasmáticos de 25OHD han sido asociados  con varias morbilidades como infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurológicas y desordenes neuromusculares, las cuales pueden incrementar la sensibilidad al dolor. En este contexto, la vitamina D estimula procesos anti-inflamatorios y por consiguiente alivia la sensación dolorosa de muchas enfermedades. Es importante mencionar que las acciones anti-inflamatorias en condiciones de dolor no son específicas de la vitamina D. Por otra parte, investigaciones recientes sugieren la participación  de la vitamina D  en los mecanismos de regulación  del ciclo sueño-vigilia, sobre la base de evidencias que indican que la reducción  de esta vitamina está asociada con desordenes del sueño. Esta capacidad de la vitamina D para actuar sobre el ciclo sueño-vigilia y los procesos nociceptivos puede obedecer al hecho que comparten algunos neurotransmisores en rutas similares.

   El sueño es un estado fisiológico complejo y aunque  a menudo es considerado como un período de inactividad, comprende un período de intensa actividad metabólica. Su función no es completamente entendida, aunque se conoce que este fenómeno biológico participa en varios procesos (por ejemplo, aprendizaje, consolidación de la memoria, inflamación y desordenes metabólicos) y por lo tanto es esencial para una buena salud mental y física. El sueño  se clasifica en el estado de movimientos oculares rápidos (REM), también conocido como sueño paradójico, y el estado NREM o estado de sueño de ondas lentas. El sueño NREM se caracteriza por sincronización cortical, hipotonía muscular y regulación endocrina. El sueño REM presenta desincronización cortical, atonía muscular, movimientos oculares rápidos y ensoñación.

   El ciclo sueño-vigilia es modulado por diferentes regiones del sistema nervioso central. Su principal regulación ocurre en el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO) del hipotálamo a través de la interacción con factores circadianos y homeostáticos. Un grupo de neuronas del núcleo supraquiasmático del hipotálamo  es activado por influencias circadianas como ausencia y/o presencia de luz, mientras factores homeostáticos hipnogénicos, como la acumulación de adenosina en el cerebro anterior, son inducidos por vigilia prolongada o disminuidos por el sueño. Otro factor importante en la regulación del sueño es la presencia de melatonina, una hormona endógena producida por la glándula pineal  y responsable de la regulación de los ritmos circadianos. La ausencia de luz estimula la producción de melatonina, facilitando el sueño. Durante el día, el estímulo luminoso procesado por la retina es enviado al núcleo supraquiasmático,  lo cual resulta en inhibición de la síntesis de melatonina y promoción de la vigilia. Durante la vigilia, debido a su mayor complejidad conductual, son activados numerosos sistemas neurales en la formación reticular del tallo cerebral, una red de células y fibras que se proyecta a través de la corteza cerebral, produciendo actividad cortical y controlando el estado de vigilia. Acetilcolina, noradrenalina, histamina e hipocretinas son neurotransmisores  que participan en el proceso de activación cortical, mientras dopamina y serotonina participan en la activación cortical y conductual. El ácido γ-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor, está asociado con el sueño. Desde el VLPO, las proyecciones GABAérgicas inhiben la liberación de hipocretinas, acetilcolina, noradrenalina, serotonina y dopamina, resultando en sincronización cerebral. Sin embargo, durante el sueño REM hay inhibición continua de estos neurotransmisores, excepto acetilcolina, lo cual proporciona actividad cortical  durante el sueño REM.

   La privación de sueño inducida por exposición a la luz artificial causa varias alteraciones en la regulación de los ritmos biológicos, la cognición y el desarrollo cerebral, lo cual a largo plazo impacta  negativamente sobre la calidad de vida. Los desórdenes del sueño más comunes en la población general son la apnea obstructiva del sueño (OSA) y el insomnio, seguidos por otros de menor prevalencia como los desórdenes del movimiento  relacionados con el sueño, las parasomnias y la hipersomnolencia central.  La OSA es una condición de respiración desordenada en el sueño  que afecta a  un tercio de la población general  y se caracteriza por obstrucción parcial o completa de las vías aéreas superiores que resulta en un mayor índice apnea-hipopnea (AHI >15), ronquidos, cefaleas matinales y sequedad oral. Los factores de riesgo incluyen obesidad, sexo masculino y vejez. El sistema cardiovascular también es alterado  en la OSA debido a hipoxia intermitente, fragmentación del sueño y reducción de la presión intratorácica. Esta condición puede provocar daño vascular que contribuye al  incremento  de la presión arterial sistémica. El insomnio afecta alrededor  de 15-45% de la población general y se caracteriza por una dificultad en iniciar y/o mantener el sueño o despertar muy temprano con una frecuencia de más de tres veces por semana durante un período de tres meses. Los individuos con insomnio frecuentemente tienen un sueño no reparador y pueden presentar despertares  tempranos. Entre los factores predisponentes y de riesgo están sexo femenino, ansiedad y depresión.

   El reciente interés en el rol de la vitamina D como modulador del sueño se basa en estudios en humanos y modelos animales que reportan la expresión neuronal de CYP27B1 y VDR en diferentes áreas cerebrales, especialmente en regiones  que también regulan el ciclo sueño-vigilia (por ejemplo, el hipotálamo). La asociación entre desordenes del sueño y valores de 25OHD se ha incrementado en la última década. Los posibles mecanismos involucrados en esta asociación  no son claros. En este contexto, uno de los primeros estudios  demuestra una significativa asociación entre excesiva somnolencia en el día y valores plasmáticos de 25OHD <20 ng/ml en individuos de raza negra. Otro estudio reporta que los niveles bajos de la concentración de  25OHD están asociados con una corta duración del sueño (<8 horas) en adolescentes de sexo femenino. Estudios más recientes reportan que la menor duración del sueño medida por polisomnografía está asociada con niveles plasmáticos de 25OH <20 ng/ml, mientras una menor proporción de sueño REM está débilmente correlacionada con valores de 25OHD entre 20 y 29 ng/ml. Otros estudios han demostrado en  pacientes con OSA que a mayor índice de masa corporal (IMC)  y AHI, menores son los niveles de 25OHD. Por otra parte, los pacientes OSA  obesos tienen disminución de los niveles plasmáticos de 25OHD y disminución de  sueño y AHI, en comparación con  hombres OSA no obesos. En pacientes pediátricos, la condición clínica es similar. Los niños obesos  presentan menores niveles plasmáticos  de 25OHD en comparación con niños no obesos y los niños obesos con OSA tienen niveles de 25OHD menores que los niños obesos sin OSA. En individuos diagnosticados con narcolepsia con cataplejía, los niveles plasmáticos de 25OHD son más bajos que en los individuos sin la enfermedad.  La narcolepsia es un desorden del sueño que se caracteriza por excesiva somnolencia asociada o no con cataplejía (disminución del tono muscular sin pérdida de conciencia).  El mecanismo de narcolepsia  es atribuido a la disminución en la concentración de hipocretinas, neuropéptidos responsable  de la vigilia en el SNC. Un estudio  clínico reporta que la suplementación con colecalciferol (4000 UI/día por 12 semanas) beneficia el sueño en pacientes con urticaria crónica. Los autores encontraron una tendencia a la mejoría de la calidad del sueño en el grupo con suplementación  de altas dosis de vitamina D en comparación con el grupo de suplementación con dosis baja (600 UI/día).

   La International Association for the Study of Pain (IASP) define al dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño tisular actual o potencial. El dolor puede ser clasificado en nociceptivo, originado en nociceptores (neurona sensorial) mecánicos, térmicos o químicos del área física en la cual ocurre el daño; neuropático, causado por daño o enfermedad del sistema nervioso; o psicológico, de origen emocional. El dolor agudo deriva de  inflamación o daño tisular y está relacionado con la reparación del tejido y el proceso de cicatrización. El dolor crónico persiste todo el período de lesión tisular, causando daño a la calidad de vida individual. Los más importantes centros nerviosos responsables de la transmisión nociceptiva  son el tálamo, el cerebro medio, el sistema límbico y la formación reticular. El proceso de nocicepción comprende tres estados: transducción del estímulo nociceptivo por neuronas de primer orden de la médula espinal, donde neurotransmisores como glutamato y sustancia P son liberados y activan neuronas de segundo orden, las cuales, a su vez, transmiten información al tálamo, donde ocurre la sensibilidad al dolor. Las neuronas de tercer orden conectan el tálamo con la corteza cerebral, activando y produciendo la percepción del dolor. Varios neurotransmisores juegan un rol en el proceso de sensibilización al dolor. Noradrenalina, dopamina y serotonina modulan la ruta descendente del dolor por inhibición o excitación de sus receptores. El óxido nítrico (NO) actúa sobre la sensibilidad nociceptiva y la prostaglandina E2 (PGE₂) contribuye a la inflamación. Debido a la lesión, la inflamación del tejido dañado puede causar hiperalgesia. La activación  de macrófagos en los tejidos periféricos dañados resulta en la liberación  de citoquinas pro-inflamatorias [factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleuquina 1β (IL-1β)], factor de crecimiento neuronal (NGF), NO y PGE₂. Los neutrófilos también son reclutados en este proceso por sustancias que producen inflamación como citoquinas y quimioquinas. La acumulación de estas células en los procesos inflamatorios provoca la expresión de opioides con efectos antinociceptivos.

   Los estudios de las últimas décadas sugieren la acción de la forma hormonalmente activa  de vitamina D en varios tipos de células del sistema inmune. Por ejemplo, el calcitriol actúa en células “helper” tipo 2 (Th2) incrementando la síntesis de IL-4 y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Es conocido que el TGF-β disminuye la expresión de citoquinas pro-inflamatorias como interferón γ (INF-γ), IL-1 y TNF-α. El TGF-β y la IL-4 se encuentran en células microgliales. La vitamina D también bloquea la acción de la PGE₂ a través de la inhibición de su precursor ciclooxigenasa 2 (COX-2). Por otra parte, el calcitriol impide la síntesis  de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS), una enzima que produce grandes cantidades de NO cuando es estimulada. Estas rutas están involucradas en la sensibilización al dolor y el calcitriol parece regular importantes moléculas involucradas en este proceso, lo que sugiere que el 1,25(OH)₂D tiene una potencial acción inmunomoduladora.

   Las investigaciones han demostrado que las mujeres con niveles plasmáticos de 25OHD <20 ng/ml tienen mayor probabilidad de desarrollar dolor. Varios estudios indican que la suplementación de vitamina D es efectiva en reducir el dolor en desordenes de músculo esquelético, específicos o no específicos. Un estudio  reciente reporta que la suplementación de vitamina D por un tiempo promedio de tres meses reduce el dolor en pacientes con mialgias, artritis y dolor músculo-esquelético crónico. En la fibromialgia, un síndrome con dolor crónico difuso, hay reportes de una relación inversa entre 25OHD plasmático y dolor. Un estudio con mujeres con fibromialgia reporta niveles más bajos en mujeres jóvenes en comparación con mujeres de adultas mayores. En enfermedades reumáticas, como artritis reumatoidea u osteoartritis, varios estudios indican una correlación inversa  entre vitamina D y dolor. Estos desordenes  son también caracterizados como enfermedades autoinmunes. Por esta razón, hay una hipótesis que sugiere que en estos pacientes, el dolor  puede ser modulado por la acción de 1,25(OH)₂D en el sistema inmune. La vitamina D también presenta una potencial respuesta inmunomoduladora en enfermedades autoinmunes. En este contexto, un estudio reciente reporta que una elevación de 10 nmol/L en el estatus de vitamina D está asociada con una menor incidencia  de enfermedades como esclerosis múltiple, diabetes tipo 1, enfermedad de Crohn y tirotoxicosis. Es conocido que el calcitriol modula algunas acciones del sistema inmune. Por ejemplo, suprime la respuesta pro-inflamatoria (Th1) y estimula la respuesta anti-inflamatoria (Th2), lo cual provoca tolerancia inmunológica y por lo tanto atenúa la condición clínica de la enfermedad autoinmune. En individuos bajo tratamiento para el cáncer,  los niveles plasmáticos de 25OHD están relacionados con el uso de opioides. Los pacientes con niveles de 25OHD <20 ng/ml requieren dosis mayores  de opioides para aliviar el dolor, mientras los niveles altos de 25OHD  son predictores de longevidad.

   En conclusión, el estatus de vitamina D tiene un importante rol en la relación bidireccional  entre sueño y dolor. El dolor crónico y los desórdenes del sueño exhiben una relación bidireccional, en la cual la deficiencia de vitamina D puede jugar un rol importante. La pobre eficiencia del sueño y los desórdenes del sueño tienen un importante rol en la hiperalgesia  y están asociados con diferentes valores de vitamina D. La suplementación de vitamina D en condiciones de sueño asociadas a deficiencia o insuficiencia de vitamina D puede ayudar al bienestar o la calidad de vida de los pacientes. El 1,25(OH)₂D estimula la respuesta anti-inflamatoria mediada por células helper tipo 2 (Th2), disminuyendo la sensibilidad al dolor y, por consiguiente, mejorando la calidad del sueño. La higiene del sueño, además del tratamiento de los desórdenes del sueño, puede también provocar una disminución  en la sensibilidad al dolor al incrementar los niveles plasmáticos de 25(OH)D y favorecer el patrón de sueño.

Fuente: Oliveira DL et al (2017). The interfaces between vitamin D, sleep and pain. Journal of Endocrinology 234: R23-R36.

Proteínas accesorias del receptor melanocortina

   El receptor para adrenocorticotropina (ACTH), conocido como receptor melanocortina  2 (MC2R), fue clonado en 1992. Líneas celulares derivadas de tumor adrenocortical pierden la capacidad de responder a la ACTH pero expresan el MC2R. Este hallazgo sugiere la existencia de uno o más factores accesorios requeridos para la expresión del receptor. Esta hipótesis fue confirmada en 2005 con la identificación  de una causa genética de insensibilidad a la ACTH en humanos. El gen que codifica una proteína con un pequeño dominio transmembrana había sufrido una mutación. La co-transfección  de este gen con el MC2R da lugar a un MC2R completamente funcional que es transportado a la membrana plasmática y responde a la estimulación con ACTH generando una cascada de señalización mediada por  AMPc. Esta proteína accesoria del MC2R (MRAP)  es referida como MRAP1.

   La MRAP1  es expresada principalmente  en células y tejidos adrenales, gónadas y tejido adiposo. En humanos, existen dos variantes de MRAP1, MRAP1α y β, las cuales tienen C-terminal diferentes. La MRAP1 existe como un dímero estable relativamente resistente a la disociación por detergentes y agentes reductores. Se trata de un homodímero antiparalelo con un extremo N-terminal extracelular y el otro intracelular. La MRAP1 tiene varios roles en la expresión del MC2R. El dímero MRAP1 forma un complejo con el MC2R en el retículo endoplásmico, un evento requerido para el tráfico del receptor hacia la superficie celular. La MRAP1 también influye en la glucosilación del MC2R. En la superficie celular, la MRAP1  es requerida para que la ACTH genere una señal mediada por proteína G (predominante vía Gα_s) porque el extremo N-terminal de la MRAP1 contribuye al reconocimiento  y unión de la ACTH.

   El trabajo original sobre la MRAP1 también señala la existencia  de un gen que codifica  a una proteína relacionada llamada MRAP2 por su similitud con la MRAP1. La MRAP2 también existe como un homodímero antiparalelo pero con un patrón de expresión tisular distinto con localización predominante en áreas del sistema nervioso central. La MRAP2 interactúa con los cinco tipos de receptores melanocortina. Similar a la MRAP1, la MRAP2 apoya el tráfico  de MC2R, aunque la respuesta a la ACTH  es muy débil y se requieren  concentraciones suprafisiológicas de ACTH para activar al receptor.  Ambas MRAP inhiben parcialmente la señal  de MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. En el caso del MC5R, hay evidencia que sugiere  que la MRAP2 inhibe la homodimerización del MC5R. Por otra parte, MRAP2 y MC4R son expresados en el núcleo paraventricular del hipotálamo, donde el MC4R tiene un rol clave en la regulación de la saciedad, lo cual sugiere que la MRAP2 podría tener un rol en la función del MC4R.  En este contexto, un estudio reciente demuestra que la MRAP2 aumenta el efecto  de la α-MSH, agonista del MC4R,  lo cual puede ser interpretado como “sensibilización” del MC4R al agonista.

   Un examen más fisiológico de esta hipótesis  lo proporciona  el desarrollo de lesiones en el gen MRAP2 en ratones (Mrap2^-/-), los cuales exhiben fenotipo de obesidad severa. Dado que la lesión de Mrap2 ocurrió exclusivamente en neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo, esta observación sugiere un rol de la MRAP2 en la función del MC4R. Sin embargo, otro estudio demuestra que los fenotipos de ratones Mc4r^-/- y Mrap2^-/- son distintos. En particular, el agonista MC4R sintético, MTH,  es completamente efectivo en los animales Mrap2^-/- en contraste con la completa inactividad observada en los ratones Mc4r^-/- lo que implica que las rutas de saciedad inducidas por la α-MSH son completamente funcionales en los animales Mrap2-knockout. Los ratones Mc4r^-/- son hiperfágicos con resistencia a la insulina y reducción del gasto energético, mientras los animales Mrap2^-/- no presentan disturbios de ingesta de alimentos, gasto energético o regulación de la glucosa. Por otra parte, la densidad mineral ósea  no cambia en ratones Mrap2 hipomórficos en contraste con el incremento que se observa en los animales Mc4r^-/-. Entonces, la evidencia sugiere que aunque la MRAP2 tiene un rol significativo en el mantenimiento del peso corporal y que este rol  es manejado a través del núcleo paraventricular del hipotálamo, cualquier influencia sobre la función del MC4R se complica por un rol con otras rutas  que regulan el apetito.

   Los estudios filogenéticos demuestran que MRAP2 es un gen ancestral, identificable en la lamprea de mar (Petromyzon marinus). De acuerdo con estos estudios, MRAP surgió  en el tiempo de desarrollo de los teleósteos (Takifuga rubripes) o posiblemente en los elasmobranquios incluyendo al tiburón elefante (Callorhinchus milli). El rol clave del rol de las  MRAP  en  apoyo de la función del MC2R emergió  con la evolución del pez cebra (Danio rerio). Ahora bien, aunque las MRAP tienen un rol vital con el MC2R en los mamíferos, no hay una evidencia fuerte  que demuestre que las funciones de la MRAP2 están restringidas a los receptores melanocortina.  En apoyo a la idea de un rol amplio de las MRAP, varios estudios reportan interacción de MRAP2 con el receptor adrenérgico β₂ pero no con el receptor de angiotensina AT1. Por otra parte, un estudio reciente reporta una interacción entre los receptores de prokineticina 1 y 2 (PKR1 y PKR2) y la MRAP2 y un efecto inhibidor  de la MRAP2 cuando es expresada in vitro con estos receptores. Estos hallazgos son particularmente interesantes a la luz de los estudios con ratones Mrap2-knockout. El PKR1 es expresado en el núcleo arcuato del hipotálamo y es mediador de un efecto de saciedad independiente del efecto anoréxico de MC4R. Si la MRAP2 tiene un rol fisiológico en la supresión de la señal PKR1, se podría esperar que los animales Mrap2-knockout mostraran un fenotipo delgado, pero cuando esta acción se combina con la potente reducción en la saciedad que resulta  de la alteración de la acción de MC4R, se observa un fenotipo distinto. Sin embargo, surgen algunas preguntas relacionadas con esta hipótesis. Por ejemplo, ¿por qué el fenotipo de los ratones Mrap2-knockout proviene del núcleo paraventricular, mientras la acción del PKR1 ocurre en el núcleo arcuato?

   La evidencia emergente  sugiere que la MRAP2  puede ser más promiscua de lo que originalmente se pensaba. Los humanos con gen MRAP1 defectuoso exhiben insuficiencia adrenal sin otros problemas clínicos consistentes. Sin embargo, el MRAP1 es expresado en tejidos con poca o ninguna expresión de MC2R y la posibilidad de no presentar ninguna consecuencia  podría explicar la caracterización de los ratones Mrap^-/-.

   En conclusión, la MRAP1 interactúan físicamente con el MC2R y es requerida para el tráfico del receptor  y la unión del ligando. La MRAP2 es expresada principalmente en el sistema nervioso central  y parece tener un rol en la función del MC4R. Consistente con esta observación, los ratones Mrap2^-/- desarrollan fenotipo obeso. Sin embargo, las características de este fenotipo difieren de las de los animales Mc4r^-/- y sugiere que es posible un rol adicional, resultado de una interacción con otros receptores. En este contexto, estudios recientes reportan una interacción funcional de MRAP2 con receptores de prokineticina. La evidencia  de interacciones con otros receptores  y la diferencia en el patrón de expresión de los genes MRAP1 y MRAP2 sugieren que estas proteínas accesorias tienen un rol que va más allá de su interacción con los receptores melanocortina.

Fuente: Clark AJL y Chan LF (2017). Promiscuity among the MRAPs. Journal of Molecular Endocrinology 58: F1-F4. 

Elementos traza y homeostasis ósea

   El metabolismo óseo es definido por la interacción entre los osteoclastos que determinan la resorción ósea y  los osteoblastos que aseguran la formación de hueso. El predominio de la actividad osteoclástica evocada por enfermedades sistémicas, así como por el estado nutricional, acelera la pérdida ósea e incrementa el riesgo de fracturas. En este contexto, la importancia de los elementos traza en la regulación ósea está bien establecida. Mientras boro, cinc, cobre, flúor, hierro, magnesio, manganeso y selenio, tienen efectos osteo-protectores, cadmio, cobalto y plomo son tóxicos. Sin embargo, el efecto de altas concentraciones  de ciertos elementos  osteo-protectores (por ejemplo, flúor) es cuestionable. Un déficit de elementos protectores, frecuentemente debido a baja ingesta en los alimentos, así como la alta exposición a elementos tóxicos (por ejemplo, en áreas altamente industriales) puede provocar  serias enfermedades incluyendo osteoporosis.

   El boro estabiliza membranas celulares y modula mecanismos de transporte de membrana. Adicionalmente, tiene efectos anti-inflamatorios, antineoplásicos e hipolipidémicos. El boro activa la producción de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón y por consiguiente incrementa la mineralización ósea. La ingesta adecuada de boro es beneficiosa para la microarquitectura trabecular ósea y la fuerza cortical ósea. El boro está presente en agua, tierra y plantas (incluyendo vegetales, frutas y nueces). Es bien tolerado cuando se administra por vía oral y medible en todos los tejidos. La ingesta diaria de boro en adultos  usualmente es alrededor de 1-2 mg. La dosis diaria recomendada para apoyar la buena salud ósea  es de 3 mg.

   El cinc es conocido por su rol en la regulación del crecimiento, el desarrollo neuronal y la inmunidad. El cinc influye positivamente en la fuerza, la flexibilidad y la arquitectura del esqueleto en animales. El efecto anabólico óseo de este elemento ha sido documentado por un incremento en la expresión de osteocalcina y en la actividad de la fosfatasa alcalina (FA). Un  estudio reciente reporta efectos beneficiosos del cinc  sobre parámetros biomecánicos óseo en ratas. Las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis tienen niveles circulantes significativamente bajos de cinc. Asimismo, los adultos mayores tienen niveles circulantes significativamente bajos de cinc y baja densidad mineral ósea. El efecto protector del cinc sobre el hueso es complejo. El elemento es un estimulador del crecimiento  a través de la activación  de enzimas  que apoyan la síntesis de ADN, ARN y proteínas. El cinc incrementa la actividad osteoblástica y promueve la síntesis de colágeno. Por otra parte, el cinc inhibe la resorción ósea y por lo tanto dirige la remodelación ósea en favor de la formación de hueso. Adicionalmente, la deficiencia de cinc en ratas incrementa los niveles de hormona paratiroidea (PTH) como consecuencia de la inhibición de la absorción intestinal de calcio. Más aún, el cinc estabiliza la membrana  de mastocitos. Sobre la base de estudios in vitro y las observaciones en pacientes con osteoporosis senil se ha propuesto una hipótesis sobre el rol del hipoparatiroidismo evocado por la deficiencia de cinc, desgranulación de mastocitos, liberación de heparina e incremento de la actividad de la prostaglandina E₂. La heparina y la prostaglandina E₂ son cofactores de la PTH, lo cual intensifica el efecto directo de la deficiencia de cinc sobre la resorción ósea. El cinc tiene un efecto beneficioso sobre la integridad ósea a lo largo de la vida. Animales recién nacidos expuestos a deficiencia de cinc tienen reducida la producción de IGF-I, un factor importante  para iniciar una explosión de crecimiento. Sin embargo, la disminución de la síntesis de IGF-I también deteriora los huesos de los adultos mayores y contribuye al desarrollo de osteopenia y  alteración de la microarquitectura ósea. Por lo tanto, la suplementación de cinc parece tener un rol importante en el tratamiento y prevención de la osteoporosis senil. El cinc también protege al esqueleto de los alcohólicos. La administración de cinc en ratas expuestas al alcohol incrementa la formación de hueso y el volumen de hueso trabecular. El cinc también reduce los efectos negativos de elementos tóxicos como el plomo o el cadmio sobre los osteoblastos. El cuerpo humano contiene  2-3 g de cinc y su pérdida diaria promedio (aproximadamente 0,1%) normalmente es cubierta por la ingesta dietética. Sin embargo, no siempre es así y aproximadamente 25% de la población mundial está en riesgo de deficiencia de cinc, especialmente adolescentes y mujeres postmenopáusicas. Mientras la ingesta diaria mínima recomendada de cinc es 12 mg, para incrementar la densidad ósea se recomienda una ingesta diaria de 15 mg. Sin embargo, es de hacer notar que la administración prolongada de dosis muy altas de cinc puede provocar toxicidad crónica de cinc, particularmente si el paciente también tiene deficiencia de cobre.

   El cobre es un cofactor catalítico que, en forma oxidada y reducida, afecta el estado redox en el cuerpo. La homeostasis balanceada de cobre  es de importancia para el crecimiento del esqueleto durante la niñez y la salud ósea en la adultez. Su deficiencia puede resultar en alteración del metabolismo de glucosa y colesterol, la producción de energía y la contractilidad miocárdica. Por otra parte,  niveles aumentados de cobre han sido detectados  en relación con algunas enfermedades (por ejemplo, la enfermedad de Wilson) y con la formación  de placas en la enfermedad de Alzheimer. El cobre juega un importante rol  en la regulación del crecimiento óseo  y el desarrollo del esqueleto.  Asimismo, induce la formación de canales de lisina en colágeno y elastina a través de la activación de la lisil oxidasa. Como cofactor de enzimas antioxidantes, remueve radicales libres que causan la activación de  osteoclastos. Adicionalmente, el cobre inhibe directamente la resorción ósea osteoclástica, incrementa la fuerza ósea  y ayuda a mantener el estado óptimo  de la calidad del hueso. En la vejez, la disminución fisiológica en la absorción gastrointestinal puede inducir deficiencia de cobre. La ingesta diaria recomendada  de cobre  en adultos para una adecuada calidad ósea es 0.9 mg.

   El rol del flúor en el mantenimiento  de la salud ósea es controversial. El efecto positivo es documentado por algunos estudios in vitro. La exposición  de células osteoblásticas MG-63 al flúor por una semana incrementa la migración de estas células, promueve la diferenciación de células  y estimula la concentración  de fosfatasa alcalina (FAL) en el medio. El flúor estimula la osteoblastogénesis  por la ruta Wnt canónica. En ratas, la administración de flúor incrementa la expresión  de ARNm de FA y Runx2, lo cual es bloqueado por DKK-2, un inhibidor del receptor  de Wntβ-catenina. En vivo, el efecto directo del flúor sobre la formación de hueso se intensifica por la sobreproducción de somatostatina. Sin embargo, el tratamiento con flúor, aunque incrementa la masa ósea, no influye en la fuerza ósea. Por otra parte, la exposición a  niveles excesivos de flúor causa  fibrosis esquelética (y dental) acompañada con manifestaciones de complicaciones gastrointestinales y neurológicas. Algunos autores explican los efectos perjudiciales del flúor sobre el esqueleto por una sobreproducción de PTH y la activación de la resorción ósea. Las fuentes  de flúor en el ambiente son el fluorite, la fluoroapatita y la criolita, así como compuesto de origen antropogénico como la quema de carbón o las industrias que fabrican ladrillos. El flúor de los alimentos es soluble, 90% es absorbido en el tracto gastrointestinal y secuestrado principalmente en los huesos y los dientes.  La variabilidad de la ingesta de flúor en poblaciones heterogéneas es alta, variando de valores bajos a valores tóxicos. La exposición al flúor puede ser cuantificada en orina y suero.

   El hierro es un nutriente clave necesario para la integridad  del esqueleto. El hierro, como cofactor enzimático, estimula la síntesis de matriz ósea vía activación de la lisil hidroxilasa. El hierro también activa la 25-hidroxicolecalciferol hidroxilasa y apoya la mineralización de la matriz ósea a través de la vitamina D. Las ratas con severa deficiencia de hierro tienen el esqueleto pobremente mineralizado, cambios patológicos en la microarquitectura del hueso trabecular  y disminución de la fuerza ósea. Adicionalmente, la deficiencia severa de hierro está asociada con disminución en los marcadores bioquímicos de formación de hueso. El efecto protector del hierro también ha sido demostrado en estudios clínicos  de pacientes con anemia por deficiencia de hierro. En mujeres pre-menopáusicas con deficiencia de hierro, la resorción ósea domina sobre la formación de hueso.  Por otra parte,  el ion férrico, en exceso, activa la diferenciación osteoclástica, probablemente a través de la activación de macrófagos derivados de la medula ósea. El estrés oxidativo puede jugar un rol en este proceso. Por lo tanto, el efecto protector o destructivo del hierro sobre el hueso depende de la concentración en el tejido óseo. Este fenómeno también se ha observado con otros elementos traza. Hasta el presente no se ha establecido una ingesta óptima de hierro con respecto a la densidad mineral ósea.

   Aproximadamente 60% del magnesio del organismo es almacenado en el esqueleto. El magnesio es parte integral de los cristales de apatita, en donde es liberado en el curso de la resorción ósea. Es un cofactor de enzimas importantes para el metabolismo de calcio, lípidos, proteínas y energía. La deficiencia de magnesio está asociada con enfermedades gastrointestinales  o renales, anemia y diabetes. Los niveles bajos de magnesio alteran la excitabilidad cardiaca y la función neuromuscular. La deficiencia de magnesio a menudo se encuentra en alcohólicos, pacientes con enfermedad de Alzheimer y adultos mayores con hipertensión y accidentes cerebrovasculares. En el esqueleto, el magnesio apoya la producción de hidroxiapatita y la mineralización de células estromales de la medula ósea. Asimismo, apoya la síntesis de 1,25(OH)₂D₃ en el riñón. La deficiencia de magnesio vía hipocalcemia eleva la síntesis de PTH y por consiguiente la actividad de los osteoclastos. La liberación de citoquinas pro-inflamatorias como  factor de necrosis tumoral α (TNFα) e interleuquina1 pueden jugar un rol en este proceso. Entonces, la deficiencia de magnesio acelera la pérdida ósea y disminuye la formación de hueso, provocando la disminución del volumen trabecular y la alteración de la microarquitectura ósea. El magnesio parece ser un elemento importante para el desarrollo del pico de masa ósea  y la integridad del esqueleto adulto. Los estudios clínicos indican que la ingesta suficiente de magnesio  incrementa la densidad ósea en adultos jóvenes. El efecto protector de la alta ingesta de magnesio sobre la calidad ósea ha sido documentado en mujeres jóvenes.  No obstante, existen algunos datos alarmantes sobre efectos negativos de los niveles elevados  de magnesio sobre el esqueleto. La hipermagnesemia altera la relación calcio/magnesio, lo cual puede provocar defectos en la mineralización ósea y la diferenciación de los osteoblastos. Por otra parte, la deficiencia subclínica  de magnesio ha sido reportada en muchas poblaciones debido a la relativamente baja ingesta de micronutrientes concentrados en vegetales verdes, nueces o granos. La absorción de magnesio también varía con otros elementos de la dieta, como fosfato, el cual forma complejos insolubles con el magnesio. La ingesta diaria recomendada de magnesio  necesaria para la salud ósea  en jóvenes menores de 30 años de edad es de 400 mg, en adultos mayores es de 320 mg y 420 mg para mujeres y hombres, respectivamente. En la práctica, la suplementación de magnesio  es requerida en todo sujeto con bajos niveles de magnesio.

   El manganeso es un elemento traza esencial que juega un rol en el metabolismo de lípidos y carbohidratos. En concentraciones fisiológicas, el manganeso tiene un significativo efecto protector óseo. En el esqueleto, el manganeso modula positivamente la relación RANKL/OPG en el proceso de formación de hueso, determinando el grosor del área de hueso trabecular. El manganeso acelera el crecimiento (al menos parcialmente) vía activación de la síntesis de somatomedina. El efecto protector directo de los estrógenos sobre el metabolismo óseo se intensifica con la deposición de manganeso. Estudios con espectrofotometría encontraron una asociación positiva  entre niveles plasmáticos de manganeso  y densidad mineral ósea y una correlación negativa entre manganeso plasmático y  número de fracturas en mujeres postmenopáusicas. Estos resultados sugieren que el manganeso tiene  un efecto protector sobre la salud ósea en mujeres hipoestrogénicas. Sin embargo, el manganeso también puede ser tóxico en humanos. Con una vida media de 8-9 años, el manganeso se acumula sustancialmente en los huesos. La sobreexposición prolongada al manganeso con el correspondiente incremento en los niveles sanguíneos, puede provocar disfunción dopaminérgica que se manifiesta como enfermedad de Parkinson. La ingesta diaria recomendada  de manganeso es 1,8-2,3 mg.

   El selenio es un nutriente esencial necesario para la salud de animales y humanos debido a una fuerte acción antioxidante que protege a las células (incluyendo a las del esqueleto) del daño oxidativo. Es conocido que la deficiencia de selenio activa la resorción ósea. Los efectos perjudiciales sobre la microarquitectura  ósea han sido documentados en ratones y sobre la densidad mineral ósea  y el crecimiento en ratas. En humanos sanos, el estatus de selenio se correlaciona negativamente  con el recambio metabólico en el hueso y positivamente con la densidad ósea. El efecto del selenio sobre el esqueleto se explica por su mecanismo antioxidante. En  bajas condiciones antioxidantes, los osteoclastos producen grandes cantidades de ROS, lo cual activa la resorción ósea. El tratamiento con selenio restaura la capacidad antioxidante en las células óseas e inhibe el eje NFκB-RANKL y la diferenciación de osteoclastos. En altas dosis, el selenio induce apoptosis  de osteoclastos maduros. Adicionalmente, el selenio aumenta la defensa antioxidante de los osteoblastos. A través de estos mecanismos, el selenio modula el recambio metabólico óseo en favor de la formación de hueso. La dosis diaria recomendada  de selenio es 55µg.

   El cadmio es un elemento extremadamente tóxico que se encuentra en grandes concentraciones en áreas industriales. El progreso de la industrialización  ha incrementado el riesgo de la contaminación con cadmio, el cual no puede ser destruido en la naturaleza. En altas concentraciones, el cadmio induce estrés oxidativo, el cual causa metilación de ADN, alteración de la diferenciación y proliferación celular, inhibición de la reparación del daño de ADN y desestabilización del genoma. En otras palabras, el cadmio  es un fuerte elemento carcinogénico. Más aún, cuando se administra por un largo período de tiempo, el cadmio provoca fibrosis pulmonar y desordenes renales. El cadmio también daña seriamente la masa y calidad ósea. Un estudio con un grupo de aproximadamente 3000 mujeres postmenopáusicas  reporta una asociación negativa entre la ingesta de cadmio  y la densidad mineral ósea y una relación positiva con el riesgo de fracturas. Esto está de acuerdo con el resultado de otro estudio, en el cual mujeres con osteoporosis severa tienen concentraciones plasmáticas de cadmio significativamente mayores que las mujeres controles. El cadmio tiene un impacto negativo sobre el crecimiento. La exposición al cadmio durante el embarazo influye negativamente en el tamaño del feto. El mecanismo del efecto perjudicial del cadmio sobre el esqueleto no es completamente claro. Estudios in vitro demuestran que la exposición prolongada de osteoblastos al cadmio induce disrupción del citoesqueleto y acelera la apoptosis celular. Otro estudio reporta valores bajos de densidad mineral ósea y altos valores urinarios de β₂-microglobulina, un indicador de disfunción tubular,  en mujeres expuestas por mucho tiempo al cadmio en áreas contaminadas. La disfunción tubular (probablemente como consecuencia de la activación del factor de crecimiento fibroblástico 23) parece ser la causa fundamental del desbalance calcio-fosfato en los sujetos expuestos al cadmio. Sin embargo, un estudio reciente demuestra que la influencia negativa del cadmio sobre el esqueleto es independiente del efecto tubular. En vivo,  el cadmio aun en concentraciones moderadas inhibe la formación de hueso y estimula la resorción ósea. En concentraciones tóxicas, el cadmio degrada la matriz de colágeno e inhibe su mineralización. El efecto perjudicial del cadmio sobre el metabolismo de elementos traza beneficiosos para el esqueleto como cinc, cobre, hierro, magnesio, manganeso y selenio también debe ser tomado en cuenta.

   El cromo tiene un efecto potencialmente perjudicial sobre la salud ósea vía estrés oxidativo. Este elemento reduce la supervivencia de los osteoblastos y disminuye la relación OPG/RANKL (principalmente debido a la estimulación de la formación de osteoclastos). El desbalance en la remodelación ósea que favorece la resorción puede contribuir al deterioro de la salud ósea.

   El plomo se acumula en los huesos por mucho tiempo y daña la osteoblastogénesis. El efecto perjudicial de la exposición prolongada al plomo sobre la fuerza ósea  ha sido demostrado en humanos y animales. Mujeres con alto contenido de plomo en su esqueleto tienen corteza delgada en los huesos y baja densidad mineral ósea. Más aún, la densidad mineral ósea se correlaciona negativamente con los niveles urinarios de plomo.

   En conclusión, la integridad del esqueleto es afectada positivamente por ciertos elementos traza (boro, cinc, cobre, flúor, hierro, magnesio, manganeso y selenio) y negativamente por otros (cadmio, cobalto y plomo). La deficiencia o exceso de estos elementos influye en la masa ósea y la calidad ósea en adultos, niños y adolescentes. Por otra parte, algunos elementos protectores pueden ser tóxicos bajo ciertas condiciones, dependiendo de la dosis (concentración plasmática), duración de tratamiento e interacciones entre elementos individuales. Por ejemplo, la alta ingesta de flúor daña la integridad ósea. El efecto positivo o negativo de los elementos traza  depende  de la influencia  de factores ambientales externos (nutrición) e internos (absorción  y metabolismo de estos elementos, disposición genética, edad y género).

Fuente: Zofkova I et al (2017). Trace elements have beneficial, as well as detrimental effects on bone homeostasis. Physiological Research 66:391-402.